李 帆 成金英 劉賢賢 丁國鋒

濱州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院感染性疾病科，山東濱州 256600

乙肝肝硬化屬于終末期肝病，慢性乙型肝炎患者若未采取及時抗病毒治療，會導(dǎo)致肝細(xì)胞炎癥壞死及肝組織纖維化而發(fā)展為肝硬化。目前我國約有2800萬慢性乙型肝炎患者[1]，每年有0.4%～14.2%患者進展至肝硬化。肝硬化是各種慢性肝病進展至以肝臟慢性炎癥、彌漫性纖維化、假小葉、再生結(jié)節(jié)和肝內(nèi)外血管增殖為特征的病理階段，患者常因并發(fā)食管胃底靜脈曲張出血、肝性腦病、感染、肝腎綜合征、門靜脈血栓等多器宮功能慢性衰竭而死亡。肺曲霉菌感染是一種嚴(yán)重的機會性感染，病死率高，危重患者的病死率可達70%[2-3]。肝硬化患者容易感染肺曲霉菌，且感染后病死率是普通人的20倍[4]。近期濱州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院感染科收治1例乙肝肝硬化合并糖尿病、消化道出血患者，發(fā)生甲型流感后繼發(fā)肺部細(xì)菌和曲霉菌感染，積極綜合治療后痊愈，現(xiàn)報道如下。

1 病例資料

患者，男，47歲，個體經(jīng)營者，因“發(fā)現(xiàn)乙肝肝硬化2月余，腹脹、發(fā)熱10 d”于2019年1月31日第1次入住濱州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院感染科?；颊呷朐呵?個月查體發(fā)現(xiàn)乙肝肝硬化，無明顯不適，未治療。10 d 前出現(xiàn)發(fā)熱，體溫最高39.8℃，伴咳嗽、咳痰、胸悶，伴惡心、嘔吐，伴有腹脹，有雙下肢水腫，大便無異常，當(dāng)?shù)蒯t(yī)院檢查提示：血常規(guī)——白細(xì)胞10.55×109/L，紅細(xì)胞2.45×1012/L，血小板123.4×109/L，淋巴細(xì)胞百分比0.17，中性粒細(xì)胞百分比0.80，紅細(xì)胞沉降率66 mm/h，血紅蛋白63.2 g/L；肝功——天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶23 U/L，丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶28 U/L，總蛋白52.2 g/L，清蛋白21.3 g/L，直接膽紅素8.2 μmol/L，間接膽紅素6.6 μmol/L；生化——葡萄糖31.93 mmol/L，糖化血紅蛋白10.0%，空腹胰島素10.03 μIU/mL，尿葡萄糖+++；乙肝五項——乙肝表面抗原陽性，核心抗體陽性，余項為陰性。給予靜脈輸液治療（具體用藥不詳），效果欠佳。入院查體：精神差，貧血貌，咽部無充血，扁桃體無腫大，雙肺呼吸音粗。腹部膨隆，腹水征（+），肝區(qū)叩痛，腸鳴音活躍，雙下肢重度凹陷性水腫。入院后血生化檢查顯示：鈉125.70 mmol/L，鉀3.97 mmol/L，氯96.10 mmol/L，鈣1.80 mmol/L，鎂0.74 mmol/L；C反應(yīng)蛋白37.5 mg/L，降鈣素原0.93 ng/mL；大便隱血試驗（+）；乙肝五項（定量）：乙肝表面抗原343.08 IU/mL，乙肝e 抗原2.2 CI，乙肝e 抗體1.3 S/CO，乙肝核心抗體2.0 S/CO。2019年2月3日胸部CT：考慮雙肺感染性病變，機化性肺炎待排；雙側(cè)胸腔積液（圖1）。初步診斷：①乙肝肝硬化，腹腔積液；②消化道出血；③肺部感染；④糖尿病；⑤電解質(zhì)紊亂?；颊呷朐汉蟪掷m(xù)發(fā)熱，體溫波動在37.8～38.9℃，行血培養(yǎng)、痰培養(yǎng)及常規(guī)檢查后，入院第2 天將抗生素升級為美羅培南1 g q8 h 入液靜滴，同時給予降血糖、抑制胃酸、利尿止血、抗乙肝病毒、輸注濃紅糾正貧血、輸注血漿改善凝血及其他對癥支持治療。腹腔穿刺積液檢查提示為漏出液，病理未查見惡性瘤細(xì)胞。上腹部MR 平掃+強化示：肝硬化；門靜脈高壓；脾大；食管靜脈曲張、側(cè)枝循環(huán)形成；大量腹水；肝左外葉異常強化灶，考慮血管瘤；肝右葉異常信號，考慮小囊腫；膽囊炎性改變；胃體部大彎側(cè)遠(yuǎn)端胃壁較厚；腹背部皮下滲出；雙側(cè)少量胸腔積液。復(fù)查血白細(xì)胞、紅細(xì)胞沉降率、降鈣素原、C反應(yīng)蛋白均較前下降，血紅蛋白未再下降，考慮消化道出血已控制。但患者仍有發(fā)熱、腹脹，凝血功能及血小板呈進行性下降，2019年2月10日復(fù)查胸部CT：雙肺上葉感染性病變較前減輕；雙肺下葉病變較前進展；雙側(cè)胸腔積液較前增多（圖2）。2019年2月11日咽拭子甲型流感病毒核酸檢測陽性，血1,3-β-D 葡聚糖檢測（G 試驗）陽性，給予口服奧司他韋抗病毒及靜脈應(yīng)用伏立康唑抗真菌感染治療，患者體溫高峰較前下降，咳嗽、咳痰癥狀較前改善，復(fù)查凝血功能及血小板較前升高。2019年2月18日復(fù)查胸部CT 示與8 d 前CT 對比：雙肺內(nèi)實變區(qū)范圍減小，空洞變化不顯著；雙側(cè)胸腔積液較前減少（圖3）。同時痰（合格痰）培養(yǎng)查見液化沙雷氏菌，對喹諾酮類敏感，即加用莫西沙星抗感染治療。患者應(yīng)用伏立康唑8 d后，體溫高峰明顯下降并逐漸正常，改為口服伏立康唑，同時復(fù)查血小板72×109/L，血紅蛋白73 g/L，凝血酶原活動度59%，復(fù)查大便潛血呈陰性。為進一步明確肺部病變，2019年2月26日支氣管鏡檢查提示左側(cè)主支氣管遠(yuǎn)端、左肺下葉支氣管黏膜充血水腫明顯，下葉內(nèi)基底段可見黃白色壞死物近乎完全堵塞管腔，刷檢送細(xì)菌學(xué)并活檢送病理。纖支鏡刷檢物可見分枝分隔菌絲；肺泡灌洗液細(xì)菌培養(yǎng)及半乳糖甘露醇聚糖抗原檢測（GM 試驗）均陰性。病理示：真菌病，傾向毛霉菌、曲菌混合性感染。患者共應(yīng)用美羅培南12 d、伏立康唑16 d、莫西沙星9 d，共住院27 d。出院診斷：①肺曲霉菌病，肺部細(xì)菌感染；②乙肝肝硬化（失代償期）腹腔積液；③消化道出血，門脈高壓癥，食管胃底靜脈曲張；④甲型流行性感冒；⑤糖尿??；⑥電解質(zhì)紊亂-低鈉、低鉀、低氯血癥；⑦低蛋白血癥。

圖1 2019年2月3日患者胸部CT圖

圖2 2019年2月10日患者胸部CT圖

圖3 2019年2月18日患者胸部CT圖

患者出院后繼續(xù)口服伏立康唑抗真菌治療，體溫正常，出院第4 天出現(xiàn)嘔吐2次，為黑色血樣物，量約400 mL，伴黑便2次，約100 mL，伴頭暈、全身乏力，伴咳嗽、咳少量白色黏痰，再次入院治療。胸部CT 提示：左肺上葉空洞較前略減小，血壓90/59 mmHg，立即給予止血及輸血補液降糖等對癥支持治療。禁飲食期間停止口服伏立康唑，患者出現(xiàn)發(fā)熱，考慮存在真菌感染，給予靜脈應(yīng)用伏立康唑聯(lián)合哌拉西林鈉/他唑巴坦鈉抗感染治療，待體溫正常，一般情況改善后轉(zhuǎn)肝膽外科，于2019年3月21日行脾切除術(shù)+賁門周圍血管離斷術(shù)+肝部分切除術(shù)。出院隨訪患者精神及食欲可，無明顯不適感，大小便正常，口服利尿劑、抗乙肝病毒及抗真菌藥物，后復(fù)查肺部炎癥明顯吸收好轉(zhuǎn)（圖4）。

圖4 2019年8月9日患者胸部CT圖

2 討論

乙肝肝硬化患者常見并發(fā)癥及死亡原因有上消化道出血、感染、肝性腦病、原發(fā)性肝癌等，該患者既往未定期體檢，首次就診時患有乙肝肝硬化的多種合并癥或繼發(fā)疾病，主要有：①上消化道出血。乙肝肝硬化并發(fā)上消化道出血主要包括食管胃底靜脈曲張破裂出血、門靜脈高壓性胃病出血和消化性潰瘍出血等。食管胃底靜脈曲張出血占50%～80%[5]，上消化道出血起病急，預(yù)后差，若以嘔血為主要臨床表現(xiàn)，說明出血量大且快速，容易引起失血性休克、肝性腦病等，首次出血1 周內(nèi)死亡率高達25%～50%，而且復(fù)發(fā)率高[6]。該患者無嘔血，入院時血紅蛋白低，大便有潛血，考慮有消化道出血，出血部位未確定，胃底靜脈出血可能性大，最后采取外科斷流手術(shù)治療，對肝硬化并上消化道出血患者實施外科手術(shù)治療，療效顯著，值得推薦[7]。②合并糖尿病。該患者入院時血糖高達23.55 mmol/L，反復(fù)多次查空腹及餐后血糖均明顯升高，診斷為2型糖尿病，因患者既往未查體，根據(jù)病史無法明確是否為肝源性糖尿病。肝源性糖尿病發(fā)病機制尚不清楚，一般認(rèn)為與肝細(xì)胞破壞導(dǎo)致肝功能減退、胰島素抵抗、胰島素受體數(shù)目減少、活性減低、胰島素拮抗物質(zhì)增多、肝酶活性降低等有關(guān)[8]。肝硬化并發(fā)肝源性糖尿病時一般在治療肝硬化、改善肝功能的基礎(chǔ)上積極控制血糖水平，因為肝硬化與糖尿病之間可相互影響[9]，積極治療原發(fā)肝病，大多數(shù)肝源性糖尿病患者經(jīng)過控制飲食及改善肝功能，其血糖和尿糖的變化會隨著肝功能的好轉(zhuǎn)而恢復(fù)正常[10-11]。③電解質(zhì)紊亂。長期鈉攝入不足及利尿、大量放腹水、腹瀉和繼發(fā)性醛固酮增多均是導(dǎo)致電解質(zhì)紊亂的常見原因。電解質(zhì)紊亂癥狀隱匿，如果得不到良好的糾正，可能誘發(fā)肝性腦病、腎功能障礙甚至威脅生命。電解質(zhì)紊亂的程度也嚴(yán)重影響肝硬化患者的預(yù)后，其中以低鈉、低鉀血癥對患者影響較大，如不及時糾正，可形成惡性循環(huán)，如嚴(yán)重的低鈉血癥易導(dǎo)致腦細(xì)胞水腫傾向，甚至發(fā)展為嚴(yán)重的永久性中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害；還會降低腎小管滲透壓梯度，使腎功能受到損害，誘發(fā)或加重肝腎綜合征；患者尿量進一步減少，水潴留加重，腹水形成風(fēng)險增加。故密切觀察電解質(zhì)水平對肝病情況的評估、治療方法的確定、療效的觀察、預(yù)后的判斷、減少并發(fā)癥的發(fā)生等均有著重要意義。④并發(fā)感染。慢性肝病患者若肝功能處于Child-Pugh C級感染率為67%[12]，肝硬化患者由于肝功能反復(fù)受損遷延不愈、免疫功能低下，易導(dǎo)致感染的發(fā)生，概率為普通人群的4～5倍，一旦合并感染，肝損傷呈進行性加重，易誘發(fā)上消化道出血、肝性腦病、肝腎綜合征等嚴(yán)重并發(fā)癥，病死率明顯增高[13]。由于機體免疫防御功能減低、門靜脈高壓及低蛋白血癥等可致肺循環(huán)結(jié)構(gòu)和功能異常，肝硬化患者易發(fā)生肺部感染，居肝硬化并發(fā)感染的第二位，為15%～20%[14]，以細(xì)菌性肺炎最為常見，其次為肺真菌病。對于曲霉菌感染，伊沙夫康唑和伏立康唑為一線方案，與氟康唑、兩性霉素B 等藥物相比，可明顯降低死亡率，減少不良反應(yīng)[15]，但有文獻報道，伏立康唑可導(dǎo)致急性肝衰竭的發(fā)生[16]，這使得臨床醫(yī)生在選擇抗真菌藥物時極其慎重，目前預(yù)防性抗真菌治療尚未達成共識[17-18]。該患者發(fā)現(xiàn)肝硬化2個月，因無明顯自覺癥狀，入院前未治療。入院時已合并多種并發(fā)癥，如上消化道出血、電解質(zhì)紊亂等，導(dǎo)致病情惡化、肝功能受損進行性加重，是感染甲型H1N1 病毒的高危人群，且H1N1 病毒感染可致CD4+T淋巴細(xì)胞數(shù)量減少，易導(dǎo)致細(xì)胞免疫力損害[19]，而真菌為條件致病菌，該患者甲型流感后繼發(fā)肺部真菌感染，與病毒侵犯肺組織及免疫力差有關(guān)，導(dǎo)致患者住院和院外的治療費用大大提高。

乙肝肝硬化的診斷及其并發(fā)癥的預(yù)防和治療，是臨床醫(yī)生特別是社區(qū)醫(yī)生必須重視的慢性疾病。肝臟是一個耐受性極強的器官，乙肝肝硬化患者早期無明顯自覺癥狀，不能及時就診，一旦明確診斷患者常拒絕長期口服抗病毒藥物。本例患者在社區(qū)醫(yī)院就診考慮乙肝肝硬化，但未盡早干預(yù)。發(fā)熱時僅在社區(qū)輸液或口服藥物治療，未能行血常規(guī)、肝腎功能等相關(guān)檢查，在肝硬化的基礎(chǔ)上感染進一步加重肝臟損傷，肝臟損傷又容易繼發(fā)各種感染，形成惡性循環(huán)，最終導(dǎo)致患者出現(xiàn)多種并發(fā)癥，內(nèi)科保守治療后行手術(shù)治療。中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會和感染病學(xué)分會在2019年修訂了《慢性乙型肝炎防治指南》[20]，對實施規(guī)范的抗病毒治療進行指導(dǎo)，既提高了治療效果，也避免了不必要的浪費，更切合中國的實際情況。因此，臨床醫(yī)師需提高對本病的認(rèn)識，詳細(xì)詢問病史，及早明確診斷并加以系統(tǒng)規(guī)范的治療。乙肝肝硬化患者只有做到早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療，才能有效預(yù)防或減少并發(fā)癥，減輕患者經(jīng)濟負(fù)擔(dān)[21-23]，延長生存時間，提高生活質(zhì)量。