劉雅玲,朱含梅,劉銀華,李佳嘉,徐五琴,于 濤,汪向明

(皖南醫(yī)學(xué)院 研究生學(xué)院，安徽 蕪湖 241002；2.皖南醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院 弋磯山醫(yī)院 a.病理科;b.重癥醫(yī)學(xué)科,安徽 蕪湖 241001)

1982年Hassoun等首次提出中樞神經(jīng)細(xì)胞瘤(central neurocytoma,CN)的病理學(xué)診斷概念[1]，CN是中樞神經(jīng)系統(tǒng)少見(jiàn)的腫瘤，約占顱內(nèi)腫瘤的0.1%～0.5%[2]，研究發(fā)現(xiàn)CN起源于殘余原始神經(jīng)上皮組織，是生長(zhǎng)于第三腦室與側(cè)腦室的小細(xì)胞神經(jīng)元腫瘤，其最主要的發(fā)生部位在透明隔近室間孔處(Monro孔)，有文獻(xiàn)報(bào)道發(fā)生于第四腦室的病例[3]。其主要體征是梗阻性腦積水及顱內(nèi)壓增高引起的頭痛，事實(shí)上某些CN患者早期可以出現(xiàn)一些高級(jí)神經(jīng)功能障礙的表現(xiàn)，如記憶力下降、認(rèn)知功能減退[4]。在2016年WHO中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類中，CN被歸類為神經(jīng)元和混合性神經(jīng)元膠質(zhì)腫瘤，WHO分級(jí)為Ⅱ級(jí)；一般認(rèn)為其預(yù)后較好[5]。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2016年1月～2019年2月弋磯山醫(yī)院住院CN患者3例?；颊吣挲g18～42歲，平均年齡(27±9)歲；所有病例均行CT、MRI檢查，并經(jīng)病理學(xué)檢查確診。

1.2 治療 2例患者行額部開(kāi)顱經(jīng)縱裂肼胝體入路側(cè)腦室腫瘤顯微切除術(shù)，1例患者行腦室內(nèi)腫瘤切除術(shù)。

1.3 病理檢查方法

1.3.1 HE制片觀察 所有標(biāo)本均經(jīng)10%中性緩沖福爾馬林溶液固定，石蠟包埋，4 μm切片，常規(guī)蘇木精-伊紅染色法(HE)染色。

1.3.2 免疫組織化學(xué)檢查 檢測(cè)腫瘤組織中相關(guān)抗體的表達(dá)情況：廣譜細(xì)胞角蛋白(CKpan)、上皮膜抗原(EMA)、突觸素(Syn)、嗜鉻素A(CgA)、膠質(zhì)纖維酸性蛋白(GFAP)、人神經(jīng)絲蛋白(NF)、髓鞘相關(guān)糖蛋白(CD57)、神經(jīng)特異性烯醇(NSE)、Ki-67、酸性鈣結(jié)合蛋白(S-100)、神經(jīng)元特異核蛋白(NeuN)等，免疫組化染色按說(shuō)明書(shū)操作。

1.3.3 試劑 鼠抗人單克隆抗體(CKpan、EMA、Syn、CgA、GFAP、NF、CD57、NSE及NeuN)均購(gòu)自福州邁新生物技術(shù)開(kāi)發(fā)有限公司。

2 結(jié)果

2.1 臨床資料 患者1，女性，18歲；首發(fā)癥狀：突發(fā)一過(guò)性意識(shí)喪失5 d余，持續(xù)2 s(短暫性失憶)，30 min后恢復(fù)，送醫(yī)過(guò)程中嘔吐兩次；神經(jīng)專科檢查顯示神志清楚，雙側(cè)瞳孔等大等圓，無(wú)病理性反射；頭顱MRI平掃+增強(qiáng)提示：左側(cè)側(cè)腦室旁孟氏孔-三腦室結(jié)節(jié)灶，左側(cè)側(cè)腦室擴(kuò)大積水?；颊?，男性，23歲；首發(fā)癥狀：體檢發(fā)現(xiàn)右側(cè)側(cè)腦室占位1個(gè)月余；神經(jīng)?？茩z查顯示神志清楚，雙側(cè)瞳孔等大等圓，無(wú)病理性反射；于外院行頭顱MRI平掃+增強(qiáng)提示：右側(cè)側(cè)腦室體部占位。患者3，男性，42歲；首發(fā)癥狀：雙眼視力下降半年余，間斷頭痛、嘔吐2周；神經(jīng)?？茩z查顯示神志清楚，雙側(cè)瞳孔等大等圓，無(wú)病理性反射；于外院行頭顱MRI平掃+增強(qiáng)提示：鞍上區(qū)至兩側(cè)腦室間占位，并腦積水(圖1)。

A、B.患者1,左側(cè)腦室近孟氏孔處見(jiàn)一直徑約2.0 cm信號(hào)影，信號(hào)略欠均，邊界尚清，增強(qiáng)后呈輕度強(qiáng)化，雙側(cè)腦室擴(kuò)張；C、D.患者3,左側(cè)腦室內(nèi)見(jiàn)團(tuán)塊狀不均勻較明顯強(qiáng)化影，邊緣散在斑片狀、結(jié)節(jié)狀低強(qiáng)化區(qū)，呈“皂泡樣”表現(xiàn)，邊界不清，上緣以寬基底與側(cè)腦室頂壁相貼，病灶局部突入右側(cè)室，下方壓迫第三腦室。

2.2 組織大體檢查 患者1術(shù)中切開(kāi)腦室壁間腫瘤組織，質(zhì)地較軟，色灰白，血供一般，腫瘤基底位于室管膜，粘連緊密，體積約2.0 cm×1.5 cm×1.5 cm；患者2術(shù)中切開(kāi)腦室壁即見(jiàn)腫瘤組織，質(zhì)地較軟，色灰白，血供豐富，腫瘤基底位于室管膜，粘連緊密，體積約3.5 cm×2.0 cm×1.5 cm；患者3術(shù)中探查腦室即見(jiàn)腫瘤組織，腫瘤呈鮮紅色，質(zhì)地稍硬，血供豐富，體積約7.0 cm×5.0 cm×5.0 cm，腫瘤自胼胝體膝部向前及下方生長(zhǎng)，與透明隔無(wú)明顯界限，室間孔被腫瘤組織阻塞。

2.3 病理結(jié)果 光鏡下：3例患者瘤細(xì)胞均呈彌漫大小一致，核呈圓形或卵圓形，部分區(qū)域見(jiàn)核周空暈，細(xì)胞質(zhì)均染，呈透明或淡紅色，核仁不明顯，核分裂象罕見(jiàn)，瘤細(xì)胞周血管呈分枝狀；其中1例可見(jiàn)無(wú)核神經(jīng)島結(jié)構(gòu)，瘤細(xì)胞穿入其中；1例見(jiàn)灶區(qū)瘤細(xì)胞排列呈流水狀，瘤細(xì)胞圍繞血管排列呈圍血管的菊形團(tuán)[7-9]。免疫組化分析：3例Syn、NSE、NeuN、GFAP、CD57、S-100蛋白均陽(yáng)性，Ki-67(1%～3%,+)、CKpan、EMA、NF、CgA均陰性(圖2)。

A.可見(jiàn)瘤細(xì)胞大小一致，核圓胞質(zhì)均染，可見(jiàn)無(wú)核神經(jīng)纖維島(HE，×200);B.可見(jiàn)瘤細(xì)胞圍繞血管形成菊形團(tuán)(HE，×200);C.瘤細(xì)胞神經(jīng)突觸素Syn彌漫陽(yáng)性(×200);D.瘤細(xì)胞NSE彌漫陽(yáng)性(×200);E.部分瘤細(xì)胞細(xì)胞核表達(dá)NeuN(×200);F.瘤細(xì)胞Ki-67(1%陽(yáng)性)(×200)。

2.4 隨訪 3例均獲隨訪，以手術(shù)日期定為生存日期的開(kāi)始，隨訪日期截至到2020年1月，隨訪時(shí)間11～44個(gè)月，中位隨訪時(shí)間27個(gè)月，隨訪期間無(wú)復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移。

3 討論

3.1 臨床表現(xiàn) CN以中青年人常見(jiàn)，多發(fā)于20～40歲，1～80歲均可發(fā)病，男女發(fā)病比例相同[9]，本組發(fā)病年齡18～42歲，男1例，女2例。CN典型發(fā)病部位是在側(cè)腦室或第三腦室處，本組3例患者均發(fā)生于側(cè)腦室。CN通常病史短，患者會(huì)出現(xiàn)顱內(nèi)壓增高癥狀，部分可出現(xiàn)高級(jí)神經(jīng)功能障礙，偶見(jiàn)視力和智力障礙；位于隔區(qū)、第三腦室和下丘腦的CN可引起內(nèi)分泌紊亂，本組僅1例發(fā)生一過(guò)性意識(shí)喪失，其余2例均體檢發(fā)現(xiàn)，一定程度上說(shuō)明CN呈慢性病程，患者無(wú)明顯的臨床表現(xiàn)。影像學(xué)方面，腫瘤在CT上表現(xiàn)為均勻的等密度或稍高密度影，增強(qiáng)后可強(qiáng)化，可見(jiàn)鈣化和“皂泡樣”和“絲瓜瓤樣”囊性變[10-11]。

3.2 組織病理學(xué)特點(diǎn) 本組3例瘤細(xì)胞彌漫分布，大小一致，細(xì)胞核圓形或橢圓形，染色質(zhì)均勻，部分見(jiàn)核周空暈，1例見(jiàn)無(wú)核神經(jīng)島，1例見(jiàn)血管周假菊形團(tuán)，與文獻(xiàn)相符；若病例中存在壞死、血管內(nèi)皮增生、核異型或高核分裂活性(>3個(gè)/10 HPF)，以及增殖指數(shù)增高(>3%)，稱為非典型中樞神經(jīng)細(xì)胞瘤，提示腫瘤易復(fù)發(fā)或預(yù)后較差[8,11]。

3.3 免疫表型 Syn是CN的主要分子標(biāo)記之一，其他標(biāo)記物包括NSE、NeuN，HNK1(Leu7)亦有表達(dá)，GFAP不表達(dá)。本組病例中3例Syn、NSE、NeuN均呈陽(yáng)性表達(dá)。

3.4 CN的分子遺傳學(xué) 傳統(tǒng)的細(xì)胞學(xué)遺傳學(xué)分析顯示CN有較為少見(jiàn)的染色體異常。有文獻(xiàn)[12-13]報(bào)道l例中樞神經(jīng)細(xì)胞瘤中具有17號(hào)染色體的缺失，部分文獻(xiàn)報(bào)道應(yīng)用熒光原位雜交技術(shù)發(fā)現(xiàn)9例中存在3例有7號(hào)染色體的獲得。有文獻(xiàn)研究10例原發(fā)性CN，60%的CN顯示出染色體的失衡，在染色體2 p、10 q和18 q上都發(fā)現(xiàn)了較高比例的遺傳物質(zhì)的獲得，40%的中樞神經(jīng)細(xì)胞瘤顯示出染色體2 p 22至P遠(yuǎn)端遺傳物質(zhì)的獲得，可能在該區(qū)域存在與CN發(fā)病有關(guān)的癌基因。

3.5 CN的鑒別診斷

3.5.1 少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤 少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤與CN細(xì)胞組織學(xué)特點(diǎn)相似，瘤細(xì)胞彌漫排列，形態(tài)較單一，核圓，核周有“空暈”，部分少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤局灶表達(dá)Syn,但多不表達(dá)NSE及NeuN。NeuN、Olig2、Syn和NSE可用來(lái)鑒別中樞神經(jīng)細(xì)胞瘤和少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤[14-15]；現(xiàn)有研究發(fā)現(xiàn)分子特征IDH1/2基因突變和1p/19q染色體臂共缺失是其診斷的要點(diǎn)。

3.5.2 透明細(xì)胞型室管膜瘤 透明細(xì)胞型室管膜瘤是一種罕見(jiàn)的腦腫瘤[16-17]，瘤細(xì)胞界限清楚，胞漿透亮；CN與透明細(xì)胞型室管膜瘤均可鈣化或形成假菊形團(tuán)，免疫組化顯示GFAP與EMA陽(yáng)性,Syn及NeuN陰性；神經(jīng)絲蛋白和神經(jīng)元在大多數(shù)透明細(xì)胞型室管膜瘤中表達(dá)，而CN則相反，且常出現(xiàn)無(wú)核神經(jīng)島。

3.5.3 胚胎發(fā)育不良性神經(jīng)上皮瘤(dysembryoplastic neuroepithelialtumor，DNT) DNT是一種較少見(jiàn)的神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞混合性腫瘤，相當(dāng)于WHO Ⅰ級(jí)。常見(jiàn)于兒童、青少年，可引起癲癇發(fā)作，腫瘤主要特征是定位于皮質(zhì)內(nèi)和呈結(jié)節(jié)狀[18]，由特異性膠質(zhì)神經(jīng)元成分混合而成，包括少突膠質(zhì)細(xì)胞樣細(xì)胞、星形細(xì)胞和漂浮正常的神經(jīng)元細(xì)胞，各成分比例不一，主要以少突膠質(zhì)細(xì)胞樣細(xì)胞為主；DNT病變通常與局灶性皮質(zhì)發(fā)育異常有關(guān)[19]。免疫組化標(biāo)記顯示瘤細(xì)胞表達(dá)NF、Syn、S-100、GFAP。

3.6 治療及預(yù)后 CN目前以手術(shù)切除為主，手術(shù)切除腫瘤需根據(jù)腫瘤位置評(píng)估，可經(jīng)側(cè)腦室額中回入路或側(cè)腦室三角區(qū)入路切除腫瘤，本組3例均經(jīng)縱裂肼胝體入路側(cè)腦室腫瘤顯微切除，術(shù)中需根據(jù)腫瘤與側(cè)腦室壁的關(guān)系決定行腫瘤全切除或近全切除，特別需要注意腫瘤與第三腦室之間關(guān)系；如腫瘤與第三腦室關(guān)閉，可以放棄手術(shù)全切腫瘤，可近全切，術(shù)后再加做放射治療增加療效，也有文獻(xiàn)提出立體定向放射外科手術(shù)作為輔助治療手段，通常是針對(duì)異常惡性的形式和病例殘余大的腫瘤病灶[20]。