岳欣欣，付 洋

1.遼寧何氏醫(yī)學(xué)院 臨床學(xué)院，遼寧 沈陽 110163；2.北部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院 燒傷整形科，遼寧 沈陽 110016

乳腺癌以病死率高、預(yù)后差的特點成為對我國城市女性危害最大的腫瘤之一，其防治一直是臨床研究關(guān)注的熱點。糖尿病與乳腺癌的發(fā)生有著復(fù)雜的關(guān)系，其中，高血糖和胰島素抵抗可增加乳腺癌的發(fā)生風(fēng)險，同時可影響乳腺癌患者的生存期[1-2]。1985年，Dilman[3]提出抗糖尿病藥物聯(lián)合其他治療方法治療乳腺癌可降低原發(fā)、多發(fā)腫瘤的形成。長期以來，二甲雙胍一直作為2型糖尿病患者控制血糖的一線用藥，不僅可以降血糖、改善胰島素抵抗，而且對多種腫瘤(尤其是乳腺癌)有抑制作用[4]。本研究通過Meta分析的方法比較二甲雙胍、胰島素、胰島素促泌劑和噻唑烷二酮類降糖藥物對乳腺癌合并糖尿病患者生存期的影響，并探討其可能的機制?，F(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索 檢索Medline、EMBASE、Pubmed、中國知網(wǎng)、萬方等數(shù)據(jù)庫。檢索時間均為建庫至2019年12月。中文檢索詞包括“二甲雙胍”“乳腺癌合并糖尿病”“生存”“病死率”“預(yù)后”“隨機對照研究”；英文檢索詞包括“metformin”“breast cancer with diabetes(e.g.“cancer”“carcinoma”“adenocarcinoma” and “breast”)及“prognosis”(e.g.“prognosis”“survival” and “mortality”)。納入標(biāo)準(zhǔn)：乳腺癌合并糖尿病患者；干預(yù)措施為乳腺癌常規(guī)抗腫瘤治療聯(lián)合應(yīng)用二甲雙胍、胰島素促泌劑、噻唑烷二酮類、α-糖苷酶抑制劑和胰島素等降糖藥物患者；對照措施為干預(yù)措施中的任何一個降糖藥物，或者聯(lián)合應(yīng)用上述藥物，或者應(yīng)用安慰劑，或者降糖治療的乳腺癌患者；結(jié)局指標(biāo)提供總生存期、風(fēng)險比(HR)、95%可信區(qū)間(95%CI)；研究類型為隨機對照研究。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)合并乳腺癌以外的癌癥者；(2)1型糖尿病患者；(3)結(jié)局指標(biāo)未關(guān)注二甲雙胍與乳腺癌之間關(guān)聯(lián)的研究；(4)基礎(chǔ)研究或動物實驗研究；(5)缺乏可提取相關(guān)數(shù)據(jù)的研究；(6)病例報告、綜述及重復(fù)發(fā)表的文章。

1.2 文獻(xiàn)篩選及數(shù)據(jù)提取 由兩名評價人員根據(jù)預(yù)先指定的納入和排除標(biāo)準(zhǔn)逐一篩選文獻(xiàn)，若兩名評價人員意見不統(tǒng)一，由第三位高級研究人員決定。提取數(shù)據(jù)包括第一作者、發(fā)表年份、研究設(shè)計、受試者種族、隨訪時間、HR和95%CI。

1.3 數(shù)據(jù)分析 采用Revman 5.3進(jìn)行Meta分析。若異質(zhì)性檢驗無統(tǒng)計學(xué)意義(I2<50%)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析；若異質(zhì)性檢驗有統(tǒng)計學(xué)意義(I2>50%)，采用隨機效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析；否則進(jìn)行描述性分析。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 由兩名研究者根據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)獨立閱讀、篩選文獻(xiàn)，剔除樣本量小、質(zhì)量差、重復(fù)報道、無原始數(shù)據(jù)等的文獻(xiàn)。本研究最終納入9篇文獻(xiàn)[5-13]，均為英文文獻(xiàn)。9篇研究均描述了研究患者的選擇，組間的可比性，隨訪及詳細(xì)的結(jié)局情況。9篇研究的文獻(xiàn)質(zhì)量評價量表評分均>6分。

2.2 服用非二甲雙胍藥物與二甲雙胍乳腺癌合并糖尿病患者生存期比較 9項研究比較服用非二甲雙胍藥物乳腺癌合并糖尿病患者與服用二甲雙胍乳腺癌合并糖尿病患者的生存期。各研究間存在異質(zhì)性(I2=81%)，采取隨機效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，與服用非二甲雙胍的降糖藥物患者比較，服用二甲雙胍患者生存期延長(P<0.000 01，HR=0.54，95%CI：0.40～0.73；圖1)。由于I2>50%，需要進(jìn)行亞組分析尋找異質(zhì)性來源，發(fā)現(xiàn)文獻(xiàn)[10]中P=0.23，該文獻(xiàn)為異質(zhì)性來源。剔除該文獻(xiàn)后，I2=50%，異質(zhì)性明顯降低，Meta分析結(jié)果為P<0.000 01，HR=0.50，95%CI：0.39～0.66(圖2)。發(fā)表偏倚漏斗圖見圖3，提示存在發(fā)表偏倚可能。

圖1 非二甲雙胍藥物與二甲雙胍對乳腺癌合并糖尿病患者生存期的影響森林圖

圖2 非二甲雙胍藥物與二甲雙胍對乳腺癌合并糖尿病患者生存期的影響森林圖(剔除異質(zhì)性來源)

圖3 非二甲雙胍藥物與二甲雙胍對乳腺癌合并糖尿病患者生存期的影響漏斗圖

2.3 未服用二甲雙胍單純?nèi)橄侔┗颊吲c服用二甲雙胍乳腺癌合并糖尿病患者生存期比較 4項研究比較未服用二甲雙胍單純?nèi)橄侔┗颊吲c服用二甲雙胍乳腺癌合并糖尿病患者的生存期。各組間不存在異質(zhì)性(I2=40%)，采取固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，與未服用二甲雙胍的單純?nèi)橄侔┗颊弑容^，服用二甲雙胍的乳腺癌合并糖尿病患者生存期明顯延長(P=0.0007；HR=0.71，95%CI：0.59～0.87；圖4)。

圖4 未服用二甲雙胍單純?nèi)橄侔┗颊吲c服用二甲雙胍乳腺癌合并糖尿病患者生存期比較森林圖

2.4 胰島素對乳腺癌合并糖尿病患者總生存期影響 3項研究對比未使用胰島素乳腺癌合并糖尿病患者與使用胰島素治療乳腺癌合并糖尿病患者的生存期。各組間存在異質(zhì)性(I2=78%)，采取隨機效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，與未使用胰島素的乳腺癌合并糖尿病患者比較，使用胰島素治療的乳腺癌合并糖尿病患者總生存期無明顯延長(P=0.67，HR=0.89，95%CI：0.53～1.51；圖5)。

圖5 胰島素對乳腺癌合并糖尿病患者總生存期影響森林圖

2.5 胰島素促泌劑對乳腺癌合并糖尿病患者生存期影響 3項研究比較未使用胰島素促泌劑乳腺癌合并糖尿病患者與使用胰島素促泌劑乳腺癌合并糖尿病患者生存期。各組間不存在異質(zhì)性(I2=0)，采取固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，與未使用胰島素促泌劑乳腺癌合并糖尿病患者比較，使用胰島素促泌劑的乳腺癌合并糖尿病患者生存期明顯延長(P=0.03，HR=0.94，95%CI：0.89～0.99；圖6)。

圖6 胰島素促泌劑對乳腺癌合并糖尿病患者總生存期影響森林圖

2.6 噻唑烷二酮類降糖藥對乳腺癌合并糖尿病患者生存期影響 2項研究比較未服用噻唑烷二酮類降糖藥(TZD)乳腺癌合并糖尿病患者與服用TZD乳腺癌合并糖尿病患者生存期。各組間存在異質(zhì)性(I2=74%)，采取隨機效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，與未服用TZD乳腺癌合并糖尿病患者比較，服用TZD的乳腺癌合并糖尿病生存期無明顯延長(P=0.39，HR=0.69，95%CI：0.30～1.59；圖7)。

圖7 噻唑烷二酮類降糖藥對乳腺癌合并糖尿病患者生存期影響森林圖

3 討論

糖尿病是腫瘤發(fā)生、發(fā)展的重要危險因素。近年來，有研究表明，用于治療糖尿病的一線降糖藥物二甲雙胍可以通過降低乳腺癌合并糖尿病患者的血糖水平，改善患者胰島素抵抗，發(fā)揮抑癌作用，延長患者的生存期[14]。體內(nèi)及體外研究也證實，二甲雙胍可通過間接和直接的多種途徑，增強機體免疫，調(diào)節(jié)細(xì)胞周期，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡，抑制腫瘤細(xì)胞侵襲轉(zhuǎn)移等，達(dá)到抗乳腺癌的作用[15]。但是，二甲雙胍對所有類型乳腺癌還是僅對非糖尿病的乳腺癌患者有效仍存在爭議。除二甲雙胍外，其他降糖藥物(如胰島素促泌劑、噻唑烷二酮類降糖藥、胰島素等)是否也可以通過降低乳腺癌合并糖尿病患者的血糖緩解糖尿病病情，且是否發(fā)揮抑癌作用也不明確。有研究發(fā)現(xiàn)，TZD藥物也具有抑癌作用，可通過激活PPAR-γ通路抑制腫瘤細(xì)胞周期[16]。

本研究結(jié)果顯示，服用二甲雙胍的不同類型乳腺癌合并糖尿病患者總生存期明顯延長，提示在相同危險因素(糖尿病)的情況下，二甲雙胍對乳腺癌具有抑癌作用；與未服用二甲雙胍的單純?nèi)橄侔┗颊弑容^發(fā)現(xiàn)，服用二甲雙胍的乳腺癌合并糖尿病患者總生存期同樣延長，提示二甲雙胍抑癌作用明顯，其作用機制有待于進(jìn)一步研究；本研究還分析了其他降糖藥物是否也可以通過降低血糖，緩解糖尿病危險因素的影響，從而具有抑癌作用，結(jié)果顯示，TZD藥物無延長乳腺癌合并糖尿病患者生存期的作用，與相關(guān)研究[8]結(jié)果不一致；胰島素同樣無延長乳腺癌合并糖尿病患者總生存期的作用；胰島素促泌劑藥物可延長乳腺癌合并糖尿病患者總生存期。

綜上所述，二甲雙胍和胰島素促泌劑有益于延長乳腺癌合并糖尿病患者的總生存期。本研究仍存在不足，在進(jìn)行TZD、胰島素、胰島素促泌劑藥物的數(shù)據(jù)分析時可納入的數(shù)據(jù)較少，可能影響分析結(jié)果。期待未來有更多的相關(guān)性研究，為臨床多學(xué)科聯(lián)合治療腫瘤合并糖尿病提供新的方向。