朱慧敏，張新顏，程欣欣，饒江，張羽，劉莉

卒中后失語癥的發(fā)生率為21%～38%[1]，完全性失語是其最嚴重的類型，治療難度大、效果差。發(fā)病后3個月內(nèi)是言語功能恢復的黃金期[2-4]，但經(jīng)過亞急性期的治療，仍有85%的完全性失語患者遺留嚴重的言語功能障礙[5]。近年來重復經(jīng)顱磁刺激（repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS）、鏡像神經(jīng)元訓練系統(tǒng)（mirror neuron training system，MNTS）等非侵入性腦刺激技術發(fā)展迅速。目前rTMS治療卒中后失語大多采用低頻rTMS抑制過度激活的右側同源區(qū)的方案[6-7]。已有研究表明，低頻rTMS能改善完全性失語患者的言語功能[2，8]。另外，本團隊過往的研究也發(fā)現(xiàn)卒中后非流暢性失語患者動作觀察聯(lián)合常規(guī)語言康復訓練能明顯改善語言功能[9-11]。目前尚無關于rTMS聯(lián)合MNTS治療完全性失語的療效研究，且病程越短自發(fā)恢復的作用越大，而慢性期[12]（＞6個月）患者基線情況更穩(wěn)定，結果更可靠[13]。因此，本研究選擇卒中后慢性期完全性失語患者，通過給予不同治療方案，探索低頻rTMS聯(lián)合MNTS治療完全性失語的臨床效果。

1 研究對象與方法

1.1 研究對象 前瞻性連續(xù)納入2018年1月- 2020年1月在南京醫(yī)科大學附屬腦科醫(yī)院康復醫(yī)學科行康復治療的卒中后完全性失語患者30例。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會審核批準（倫理批號2018-KY042-01），患者或其家屬簽署知情同意書。

納入標準：①符合中華醫(yī)學會第四屆全國腦血管病學術會議制定的卒中診斷標準，并經(jīng)頭顱CT或MRI證實；②初次發(fā)病，且病灶局限于左側大腦半球；③臨床表現(xiàn)提示為失語癥，并經(jīng)西方失語成套測驗（western aphasia battery，WAB）評定為完全性失語；④年齡20～80歲；⑤右利手[14]；⑥母語為漢語；⑦病程＞6個月，且病情穩(wěn)定，能配合康復訓練及rTMS治療。

排除標準：①有癲癇病史或TIA；②發(fā)病前存在言語功能或認知功能障礙；③合并其他神經(jīng)系統(tǒng)變性疾??；④意識障礙、精神癥狀及嚴重癡呆而不能配合者；⑤重要臟器功能衰竭或生命體征不平穩(wěn)；⑥植入心臟起搏器，顱內(nèi)有金屬植入物，右側額顳部顱骨缺陷或行修補術后；⑦妊娠或哺乳期婦女；⑧不愿簽署知情同意書。

1.2 資料采集 收集所有入組患者的一般資料，包括性別、年齡、病程、卒中類型（梗死/出血）及合并癥（高血壓、糖尿病、冠心?。?。

1.3 失語評估 患者均在治療前、治療結束時評估WAB和波士頓診斷性失語檢查（Boston diagnostic aphasia examination，BDAE）。WAB評估內(nèi)容包括自發(fā)言語（信息量+流暢度）、聽理解、復述、命名，根據(jù)公式計算失語商（aphasia quotient，AQ）=（自發(fā)言語+聽理解/20+復述/10+命名/10）×2，得分越高言語功能越好。BDAE量表用于評估失語嚴重程度，分為0～5級，0級最嚴重，5級言語功能正?；蚪咏！Ｔu定由對分組不知情的一名高年資言語治療師和一名臨床醫(yī)師分別完成。

1.4 治療方法及分組 按隨機數(shù)字表法將患者分為對照組、MNTS組和聯(lián)合組，每組10例。對照組患者給予常規(guī)神經(jīng)內(nèi)科藥物治療、言語功能訓練。MNTS組在對照組的基礎上加用MNTS，聯(lián)合組在此基礎上增加rTMS治療，在MNTS治療前10 min行rTMS治療。

（1）MNTS系統(tǒng)訓練方案[9]：MNTS（蘇州明思特醫(yī)療科技有限公司生產(chǎn)）治療方案采用動作觀察療法，治療時患者可通過該設備看到播放的視頻動作，聽到模特的發(fā)音，訓練過程中患者集中注意力觀看屏幕上顯示的模特口型及執(zhí)行的動作，同時聽視頻中相應的發(fā)音，如能執(zhí)行復述指令，則囑患者每次聽到語音時復述1遍。每次訓練20 min，每周6 d，每日訓練1次，療程為3周。

（2）rTMS治療方案：使用YRD CCY-I型經(jīng)顱磁刺激儀（武漢依瑞德醫(yī)療設備新技術有限公司生產(chǎn)），最大磁場強度3T，8字形線圈。治療時，患者取臥位，將磁刺激線圈中心置于右側半球額下回后部（EEG 10-20定位系統(tǒng)的F4點），線圈與患者顱骨表面相切，手柄垂直指向患者枕部。首先在患側初級運動皮質區(qū)尋找到運動熱點，并將其位置標注在定位帽上，然后測量健側靜息運動閾值。rTMS治療參數(shù)：1 Hz，80%運動閾值，每個序列刺激持續(xù)時間8 s，間隔時間3 s，脈沖總數(shù)1000個。每日治療1次，每周治療6 d，連續(xù)治療3周。

1.5 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 22.0軟件進行統(tǒng)計學分析。計數(shù)資料以構成比（%）表示，三組間比較采用卡方檢驗。經(jīng)正態(tài)性檢驗后，正態(tài)分布的計量資料采用表示，三組間比較采用獨立樣本t 檢驗；偏態(tài)分布的計量資料以M（P25～P75）表示，組內(nèi)治療前后采用Wilcoxon配對符號秩檢驗，多組間比較采用Kruskal-Wallis檢驗，對整體差異有統(tǒng)計學意義的資料進行兩兩組間比較。顯著性水平α=0.05。

2 結果

2.1 三組治療前一般資料及失語評分比較 三組治療前一般資料以及WAB各子項評分、BDAE分級組間整體差異均無統(tǒng)計學意義（表1～2）。

2.2 三組治療前后失語評分比較 對照組、MNTS組治療后僅WAB子項聽理解（P=0.008、0.028）、命名（P=0.005、0.008）和AQ值（P=0.009、0.013）較治療前提高，其余治療前后對比無統(tǒng)計學意義。聯(lián)合組治療后WAB各子項評分（自發(fā)言語P=0.005，聽理解P=0.028，復述P=0.008，命名P=0.008，信息量P=0.011，流暢度P=0.014，AQ值P=0.005）以及BDAE分級（P=0.010）均較治療前提高（表2～3）。

2.3 三組治療后失語評分比較 治療后三組間WAB子項自發(fā)言語、復述、信息量、AQ值，以及BDAE分級整體差異具有統(tǒng)計學意義（表3）。兩兩組間比較結果顯示，聯(lián)合組WAB子項自發(fā)言語（P=0.007）、復述（P=0.027）、信息量（P=0.009）、AQ值（P=0.041）以及BDAE分級（P=0.012）高于對照組，聯(lián)合組自發(fā)言語評分（P=0.033）高于MNTS組，其余組間比較均無統(tǒng)計學意義。

表1 三組一般資料對比

表2 三組治療前WAB評分和BDAE分級比較

表3 三組治療后WAB評分和BDAE分級比較

3 討論

卒中后失語的恢復是一個漫長而復雜的動態(tài)過程，病程越長療效越差，多數(shù)患者會遺留終生言語功能障礙[15]。近年來有研究表明，慢性失語，即使是完全性失語，經(jīng)過治療言語功能仍能得到改善，其重要機制是慢性期優(yōu)勢半球未受累語言區(qū)和鄰近區(qū)以及功能相關的遠隔區(qū)域的語言功能網(wǎng)絡重塑[16]。

MNTS治療時患者可通過視聽覺網(wǎng)絡、感覺網(wǎng)絡、運動網(wǎng)絡、認知網(wǎng)絡激活鏡像神經(jīng)元系統(tǒng)以及與之有聯(lián)系的腦區(qū)。這種自上而下直接激活中樞的調(diào)控方式能更好地整合兩側半球的功能，達到功能的重新獲得[17]。本團隊田麗、由麗等[9-11]的研究顯示，不論患者是否伴有言語失用，基于鏡像神經(jīng)元理論的動作觀察療法能促進非流暢性失語的語言功能恢復。但本研究結果顯示治療后MNTS組與對照組失語評分無統(tǒng)計學差異，可能原因為：①完全性失語患者常表現(xiàn)為大面積的腦損傷，腦網(wǎng)絡破壞嚴重，經(jīng)過6個月以上的恢復仍為完全性失語，表明腦功能重塑潛力很差，需要更多的治療手段介入；②失語癥患者發(fā)病時常伴有認知障礙，MNTS治療依從性不佳，影響療效；③納入病例少，觀察時間短可能影響療效的觀察。這提示單獨應用MNTS系統(tǒng)治療失語患者時應選擇有一定的理解能力、配合性好的患者。

近年來研究證明rTMS可以促進卒中后語言功能的恢復[16]。應用低頻rTMS抑制右側半球語言同源區(qū)，降低非優(yōu)勢半球語言區(qū)的興奮性，減少對優(yōu)勢半球不利的影響，從而促進語言恢復。本研究中聯(lián)合組治療后WAB評分、BDAE分級較治療前明顯提高，且較對照組和MNTS組提高更明顯，而MNTS組和對照組無顯著差異。這說明聯(lián)合應用rTMS和MNTS能取得更好的治療效果。另外，聯(lián)合組與MNTS組評分相比，僅僅自發(fā)言語評分差異有統(tǒng)計學意義，表明低頻rTMS能改善慢性完全性失語患者部分語言功能。

低頻rTMS能直接作用于大腦皮層，調(diào)節(jié)患者語言網(wǎng)絡的興奮性，更有效促進完全性失語患者腦功能重建。Harvey等[13]采用連續(xù)性θ節(jié)律刺激（theta burst stimulation）刺激右側三角區(qū)，慢性失語患者的命名能力得到明顯改善，研究者認為是激活了單詞提取中的語音通路。另外，Broca區(qū)是語言網(wǎng)絡和鏡像神經(jīng)元系統(tǒng)的交點之一，rTMS抑制右側同源區(qū)間接影響左側語言網(wǎng)絡，患者在進行MNTS治療前先行rTMS治療能調(diào)節(jié)部分鏡像神經(jīng)元及其相關腦功能區(qū)，兩者同時使用可能起到協(xié)同作用，本研究結果也顯示療效差異主要體現(xiàn)在聯(lián)合組。

本研究存在一定的局限性，首先，樣本量較小，今后有必要擴大樣本量及延長隨訪和治療時間。其次，本研究中rTMS治療時采用腦電圖定位系統(tǒng)，故存在一定的準確性問題。最后，本研究評估手段相對單一，缺少腦功能的影像學檢查和神經(jīng)電生理學評估。

【點睛】本研究表明，鏡像神經(jīng)元訓練系統(tǒng)聯(lián)合rTMS抑制右側Broca同源區(qū)可以促進卒中后慢性完全性失語患者語言功能的恢復，可以作為言語功能康復的有效輔助手段。