劉暢

惡性淋巴瘤主要分兩種，分別為非霍奇金淋巴瘤類(lèi)與霍奇金淋巴瘤，早期霍奇金淋巴瘤的臨床治愈率約為90%［1］，霍奇金淋巴瘤進(jìn)展期的復(fù)發(fā)率較高，約為20%～30%［2］。臨床通過(guò)參照危險(xiǎn)因子和預(yù)后因子對(duì)治療進(jìn)行分類(lèi)，可以為患者謀求更多的利益。對(duì)處于低度惡性的非霍奇金淋巴瘤臨床無(wú)法將其徹底治愈，中高度惡性的非霍奇金淋巴瘤治療效果也較差。此次研究對(duì)氟達(dá)拉濱聯(lián)合利妥昔單抗治療惡性淋巴瘤的療效進(jìn)行了探討，希望可以為臨床治療惡性淋巴瘤患者提供科學(xué)的依據(jù)，研究報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2016 年6 月～2019 年5 月入住本院的112 例惡性淋巴瘤患者，分為對(duì)照組和研究組，每組56 例。對(duì)照組男38 例，女18 例；年齡29～58 歲，平均年齡(43.5±4.9)歲；其中17 例霍奇金淋巴瘤，39 例非霍奇金淋巴瘤。研究組男37 例，女19 例；年齡31～59 歲，平均年齡(45.0±4.7)歲；其中18 霍奇金淋巴瘤，38 例非霍奇金淋巴瘤。兩組一般資料比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，具有可比性。納入標(biāo)準(zhǔn)：入選患者均確診為惡性淋巴瘤，其癥表現(xiàn)為淋巴結(jié)腫大，發(fā)熱、盜汗、消瘦及全身疲乏等；年齡＞18 歲；無(wú)嚴(yán)重精神障礙；血液檢測(cè)血小板及白細(xì)胞數(shù)量出現(xiàn)減少，骨髓發(fā)生浸潤(rùn)，縱隔淋巴結(jié)表現(xiàn)出腫大現(xiàn)象。排除標(biāo)準(zhǔn)：排除對(duì)本次應(yīng)用藥物有過(guò)敏現(xiàn)象者；排除有癲癇等異常神志者；排除存在心、肝、腎等嚴(yán)重功能障礙的患者；排除乙肝病毒感染者；排除哺乳期婦女或是孕婦。獲本院倫理委員會(huì)通過(guò)。

1.2 方法 兩組患者入院后，均進(jìn)行全面檢查，如免疫酶標(biāo)、病理學(xué)活檢、骨髓穿刺、肝腎功能、生化及血常規(guī)等指標(biāo)。

1.2.1 對(duì)照組 應(yīng)用氟達(dá)拉濱(江蘇奧賽康藥業(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20064228，規(guī)格：50 mg/支)治療，劑量參照患者體表面積計(jì)算(25 mg/m2)，應(yīng)用100 ml 的氯化鈉(濃度為0.9%)予以釋稀，靜脈滴注，1 次/d(輸注時(shí)間＞30 min)，連用5 d。

1.2.2 研究組 在對(duì)照組基礎(chǔ)上加用利妥昔單抗［瑞士 Roche Pharma (Schweiz) Ltd.，注冊(cè)證號(hào)J20170005，規(guī)格：50 ml∶500 mg］治療，劑量參照患者體表面積計(jì)算(375 mg/m2)，應(yīng)用適量的葡萄糖(濃度為5%)予以釋稀，使?jié)舛缺３衷? mg/ml，藥物配制后常溫可放置12 h，如果處于2～8℃的冷藏條件，能夠保存24 h 左右。初次滴注的患者，滴注不宜過(guò)快，可維持50 mg/h 的滴速，滴注1 h 后若不存在輸液反應(yīng)，便可適當(dāng)提升滴注速度，但最快滴注速度≤400 mg/h。再次滴注，滴速可在100 mg/h，無(wú)輸液反應(yīng)的出現(xiàn)，便可提升滴速，直到400 mg/h，1 次/周，治療4 周。

1.3 觀察指標(biāo)及判定標(biāo)準(zhǔn)

1.3.1 臨床療效 分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩(wěn)定(SD)及進(jìn)展(PD)，CR：腫瘤消失不見(jiàn)＞1 個(gè)月；PR：未生成新的病灶，病灶最大垂直直徑及最大直徑的乘積較原來(lái)縮小50%左右；SD：病灶最大垂直直徑及最大直徑的乘積縮?。?0%，增大≤25%，此狀況≥1 個(gè)月；PD：病灶體積增大＞25%，并生成了新的病灶，病情惡化［3］?？傆行?(CR+PR)/總例數(shù)×100%。

1.3.2 血清因子 包括LDH、PDGF-BB、sCD40L、Hepcidin 四項(xiàng)。采取患者治療前及1 個(gè)月后10 ml 的空腹靜脈血，應(yīng)用轉(zhuǎn)速為3000 r/min，離心分離3 min，取上清液置于-80℃的冰箱等待檢測(cè)。應(yīng)用全自動(dòng)生化分析儀(D280)，應(yīng)用速率法對(duì)血清LDH 水平實(shí)施檢測(cè)。PDGF-BB、sCD40L 及Hepcidin 水平應(yīng)用酶聯(lián)免疫吸附法實(shí)施檢測(cè)，之后進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)曲線的繪制，后在450 mm 波長(zhǎng)處檢測(cè)樣本的吸光度，后將PDGF-BB、sCD40L 及Hepcidin 的濃度實(shí)施計(jì)算［4］。

1.3.3 不良反應(yīng) 統(tǒng)計(jì)貧血、淋巴細(xì)胞減少、白細(xì)胞(WBC)減少及感染等不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS18.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件處理數(shù)據(jù)。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差()表示，采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率(%)表示，采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05 表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效比較 研究組治療總有效率高于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。見(jiàn)表1。

表1 兩組臨床療效比較［n(%)］

2.2 兩組患者治療前后血清因子水平比較 治療前，兩組患者LDH、PDGF-BB、sCD40L、Hepcidin 水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。治療后，研究組患者LDH、PDGF-BB、sCD40L、Hepcidin 均優(yōu)于對(duì)照組，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。見(jiàn)表2。

表2 兩組患者治療前后血清因子水平比較()

表2 兩組患者治療前后血清因子水平比較()

注：與對(duì)照組治療后比較，aP＜0.05

2.3 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 研究組不良反應(yīng)發(fā)生率低于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。見(jiàn)表3。

表3 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較(n，%)

3 討論

惡性淋巴瘤是臨床較為多見(jiàn)的疾病，主要是由于受內(nèi)外因素影響引發(fā)的造血淋巴組織發(fā)生病變疾病。臨床治療淋巴瘤的方法比較多，除了進(jìn)行化療以外，還需要根據(jù)患者的實(shí)際情況進(jìn)行相應(yīng)的藥物治療。氟達(dá)拉濱是一種嘌呤類(lèi)氟化核苷酸類(lèi)似物，也是一種抗病毒藥物，該藥物主要是對(duì)聚合酶、DNA 引物酶、核苷酸合成酶、DNA 連接酶進(jìn)行抑制來(lái)阻斷DNA 合成，最終可以降低腫瘤細(xì)胞DNA 復(fù)制、轉(zhuǎn)錄，以便延緩疾病的發(fā)展進(jìn)程［5］。氟達(dá)拉濱在惡性淋巴瘤治療中可以對(duì)腫瘤的增值、轉(zhuǎn)移進(jìn)行抑制，活性程度比較高，進(jìn)而可以有效促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡［6］。本文結(jié)果表明研究組治療總有效率高于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。

惡性淋巴瘤的發(fā)病原因可能與體內(nèi)炎性反應(yīng)細(xì)胞因子被自身免疫細(xì)胞激活，導(dǎo)致紅細(xì)胞釋放、合成受到抑制，顯著降低了紅細(xì)胞成活率、生成率、存活時(shí)間，最終導(dǎo)致了機(jī)體鐵穩(wěn)態(tài)失衡，引發(fā)了貧血發(fā)生［7］。惡性淋巴瘤發(fā)生后機(jī)體中B 淋巴細(xì)胞受癌細(xì)胞的影響，水平會(huì)明顯下降，最終會(huì)導(dǎo)致體液免疫功能發(fā)生異常。利妥昔單抗可以與B 細(xì)胞表面的CD20 緊密結(jié)合發(fā)揮免疫作用，進(jìn)而可以借助補(bǔ)體依賴的細(xì)胞毒作用來(lái)將靶細(xì)胞殺傷，后通過(guò)其人源性的Fc 區(qū)結(jié)合人效應(yīng)細(xì)胞的N 受體，如自然殺傷細(xì)胞及巨噬細(xì)胞等，通過(guò)對(duì)抗體產(chǎn)生依賴的細(xì)胞將細(xì)胞毒作用傳導(dǎo)至癌細(xì)胞，產(chǎn)生殺傷靶細(xì)胞的效果。本研究結(jié)果表明研究組不良反應(yīng)發(fā)生率低于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。

有關(guān)資料顯示，利妥昔單抗可以使具有耐藥性的B 細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤細(xì)胞株產(chǎn)生增敏，進(jìn)而會(huì)促使靶細(xì)胞發(fā)生凋亡，可以顯著增強(qiáng)很多化療治療藥物的效果［8，9］。本研究結(jié)果顯示，治療后，研究組患者LDH、PDGF-BB、sCD40L、Hepcidin 均優(yōu)于對(duì)照組，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。Hepcidin 和白介素-6 可以合成并分泌影響腫瘤的炎癥因子，鐵代謝及炎癥因子的合成會(huì)致使貧血的發(fā)生。Hepcidin 可有效抑制細(xì)胞內(nèi)鐵的釋放，還參與了鐵代謝以及肝臟的合成，其聚集于巨噬細(xì)胞內(nèi)，通過(guò)腸道被吸收，一定程度上降低了紅細(xì)胞生成利用率。sCD40L 屬于一種跨膜糖蛋白，其可以刺激B 淋巴細(xì)胞活化，其位于胞質(zhì)外區(qū)。sCD40L 的有效成分CD40L 具有較強(qiáng)生物活性。體內(nèi)癌細(xì)胞數(shù)量減少會(huì)表現(xiàn)為sCD40L 的水平增高，使血管系統(tǒng)的生物學(xué)功能得到極大的增加。PDGF 屬于一種血管新生調(diào)控因子，它在新生腫瘤轉(zhuǎn)移、生長(zhǎng)、發(fā)展期間發(fā)揮著重要的作用，在正常的機(jī)體中，PDGF 一般處于抑制狀態(tài)，水平較低，但是在腫瘤患者機(jī)體中，PDGF 水平顯著升高。血管的新生屬于惡性腫瘤生成及發(fā)展比較重要的環(huán)節(jié)，血管生長(zhǎng)會(huì)將營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)、氧提供給腫瘤細(xì)胞，如果腫瘤漸漸步入血管形成期，其生長(zhǎng)速度已經(jīng)不能被有效地抑制。降低PDGF-BB 水平不僅可抑制血管形成，還可促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的壞死，進(jìn)而控制癌細(xì)胞的擴(kuò)散。LDH 屬于一種糖異生酶，其主要存在骨骼肌、肝、心、腎臟等部位的糖酵解酶內(nèi)。在國(guó)際上，LDH 屬于重要的淋巴瘤預(yù)后檢驗(yàn)指標(biāo)，其對(duì)于惡性淋巴瘤具有較為準(zhǔn)確的診斷。本文通過(guò)對(duì)112 例惡性淋巴瘤患者的LDH 水平、血清PDGF-BB、sCD40L 及Hepcidin 進(jìn)行研究，證實(shí)了氟達(dá)拉濱聯(lián)合利妥昔單抗的應(yīng)用對(duì)于降低患者LDH 水平、血清PDGF-BB 及Hepcidin 效果較好，對(duì)于sCD40L 水平的升高有很好的效果。

綜上所述，應(yīng)用氟達(dá)拉濱聯(lián)合利妥昔單抗治療惡性淋巴瘤，患者的各血清因子水平獲得極大的改善，不良反應(yīng)較少，療效理想，可推廣應(yīng)用。