柯心雨 楊定平

系統(tǒng)性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus,SLE)是我國常見的、好發(fā)于育齡期女性的系統(tǒng)性自身免疫性疾病。腎臟是SLE最常累及的器官，近一半的SLE患者起病初即有狼瘡腎炎(lupus nephritis,LN)表現(xiàn)，腎活檢顯示腎臟受累超過90%，出現(xiàn)LN提示患者預(yù)后不良[1,2]。D-二聚體是纖維蛋白經(jīng)纖溶酶降解后的產(chǎn)物，在各種血栓事件中顯著升高，是反映體內(nèi)血栓形成和(或)纖溶功能亢進(jìn)的常用指標(biāo)。研究發(fā)現(xiàn)，SLE患者體內(nèi)存在凝血異常及纖溶障礙，SLE患者血清D-二聚體升高，且D-二聚體升高與疾病活動(dòng)以及出現(xiàn)腎損害相關(guān)[3,4]。然而D-二聚體升高對LN患者的意義及其對疾病的影響并不清楚。本研究旨在探討血清D-二聚體水平與LN疾病活動(dòng)和腎損害之間的關(guān)系。

對象與方法

1.研究對象：納入2017年1月～2019年12月在武漢大學(xué)人民醫(yī)院腎內(nèi)科首診并經(jīng)腎穿刺活檢確診為LN的患者103例。入選患者符合1997年美國風(fēng)濕病學(xué)會(huì)(ACR)修訂的SLE診斷標(biāo)準(zhǔn)，診斷LN需滿足至少1項(xiàng):①24h尿蛋白定量≥0.5g，或隨機(jī)尿檢查尿蛋白+++；②紅細(xì)胞、血紅蛋白、顆粒管型或混合管型；③活動(dòng)性尿沉渣(尿白細(xì)胞>5個(gè)/HPF，尿紅細(xì)胞>5個(gè)/HPF，需除外尿路感染)或細(xì)胞管型(僅限于紅細(xì)胞或白細(xì)胞管型)[5]。腎活組織檢查可進(jìn)一步明確診斷。本研究納入的LN患者均接受超聲引導(dǎo)下經(jīng)皮腎穿刺活檢術(shù)，腎活檢標(biāo)本由專業(yè)病理醫(yī)師閱片，病理分型依據(jù)2003年國際腎臟病學(xué)會(huì)/腎臟病理學(xué)會(huì)(ISN/RPS)LN分型標(biāo)準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn):①既往有糖尿病、高血壓、慢性腎臟病史或合并有其他自身免疫性疾病；②合并血栓性疾病、血液系統(tǒng)疾病、嚴(yán)重肝病、嚴(yán)重感染、惡性腫瘤；③近期服用影響凝血功能的藥物或處于對凝血指標(biāo)有明顯影響的狀態(tài)如長期臥床、妊娠等；④臨床、病理資料不完整。本研究已通過武漢大學(xué)人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理學(xué)委員會(huì)審批。

2.研究方法：收集患者一般資料及血生化、自身抗體譜、體液免疫功能、24h尿蛋白定量等實(shí)驗(yàn)室檢查資料，根據(jù)MDRD公式計(jì)算預(yù)估腎小球?yàn)V過率(estimated glomerular filtration rate,eGFR)。按照SLE疾病活動(dòng)性指數(shù)(SLE disease activity index,SLEDAI)評分標(biāo)準(zhǔn)對入選患者進(jìn)行狼瘡活動(dòng)評分，將患者分為活動(dòng)組(SLEDAI評分≥10分)和穩(wěn)定組(SLEDAI評分<10分)。根據(jù)eGFR將患者分為腎功能正常組[eGFR≥90ml/(min·1.73m2)]、輕度損害組[60ml/(min·1.73m2)≤eGFR<90ml/(min·1.73m2)]、重度損害組[eGFR<60ml/(min·1.73m2)]。根據(jù)24h尿蛋白定量結(jié)果將患者分為輕度蛋白尿組(UTP<0.5g/d)、中度蛋白尿組(0.5g/d≤UTP<4.0g/d)、重度蛋白尿組(UTP≥4.0g/d)。按照筆者醫(yī)院檢驗(yàn)科D-二聚體檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)，將患者分為D-二聚體正常組(D-二聚體≤0.55mg/L)和D-二聚體升高組(D-二聚體>0.55mg/L)。

結(jié) 果

1.一般資料：103例LN患者中，男性18例(17.5%)，女性85例(82.5%)，平均年齡為37.4±13.6歲，病程0～240個(gè)月(中位數(shù)1.5個(gè)月)，血清D-二聚體0.11～16.33mg/L(中位數(shù)1.58mg/L)。根據(jù)SLEDAI評分分為LN穩(wěn)定組29例(28.2%)和LN活動(dòng)組74例(71.8%)。根據(jù)eGFR分為腎功能正常組61例(59.2%)、輕度損害組17例(16.5%)、重度損害組25例(24.3%)。根據(jù)蛋白尿程度分為輕度蛋白尿組8例(7.8%)、中度蛋白尿組52例(50.5%)、重度蛋白尿組43例(41.7%)。按病理類型分為Ⅰ型7例(6.8%)、Ⅱ型8例(7.8%)、Ⅲ型16例(15.5%)、Ⅲ+Ⅴ型6例(5.8%)、Ⅳ型28例(27.2%)、Ⅳ+Ⅴ型17例(16.5%)、Ⅴ型21例(20.4%)。根據(jù)血清D-二聚體水平將患者分為D-二聚體正常組25例(24.3%)和D-二聚體升高組78例(75.7%)。

2.組間資料比較:(1)各組間血清D-二聚體水平比較：LN活動(dòng)組血清D-二聚體水平高于LN穩(wěn)定組(P<0.01)。Ⅳ型LN患者的血清D-二聚體水平高于Ⅴ型(P<0.05)；其他各病理類型間血清D-二聚體比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。腎功能重度損害組D-二聚體高于腎功能正常組、輕度損害組(P均<0.05)。不同程度蛋白尿患者組間D-二聚體比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，詳見表1。(2)D-二聚體正常組與D-二聚體升高組間臨床資料的比較：與D-二聚體正常組比較，D-二聚體升高組血肌酐、SLEDAI評分均較高(P均<0.05)，病程、血漿白蛋白、eGFR、血紅蛋白、血小板、補(bǔ)體C3、C4水平均較低(P均<0.05)，詳見表2。

表1 狼瘡腎炎患者各組間血清D-二聚體 水平比較[M(Q1,Q3)]

3.血清D-二聚體與SLEDAI評分及部分實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)的相關(guān)性分析：Spearman相關(guān)分析結(jié)果提示，血清D-二聚體水平與血肌酐、SLEDAI評分呈正相關(guān)(P均<0.05)，與白蛋白、eGFR、血紅蛋白、血小板、補(bǔ)體C3、C4、C1q水平呈負(fù)相關(guān)(P均<0.05)，與血尿酸、甘油三酯、總膽固醇、尿素氮、24h尿蛋白定量均無相關(guān)性(P均>0.05)，詳見表3、圖1。

4.血清D-二聚體與臨床指標(biāo)的多重線性回歸分析：將病程、SLEDAI評分、血白蛋白、膽固醇、肌酐、尿素氮、eGFR、血紅蛋白、血小板、C3、C4水平等采用逐步回歸法納入多重線性回歸分析模型，補(bǔ)體C3、血紅蛋白是血清D-二聚體水平的獨(dú)立影響因素(R2=0.12,F=6.791，P=0.002)，詳見表4。

討 論

SLE是多系統(tǒng)損傷的自身免疫性疾病，腎臟是最常受累的實(shí)質(zhì)性器官。SLE及LN患者血液呈高凝狀態(tài)，SLE患者血栓事件發(fā)生率較一般人群高25～50倍[6]。導(dǎo)致患者易栓傾向的因素主要包括抗磷脂抗體(anti-phospholipid antibody,APL)、炎癥活動(dòng)和凝血系統(tǒng)激活、纖溶功能異常、中性粒細(xì)胞胞外誘捕網(wǎng)(neutrophil extracellular traps,NETs)和血凝塊收縮異常等[7, 8]。即使無明顯臨床證據(jù)提示血栓形成，SLE患者體內(nèi)也存在纖維蛋白快速形成與降解的異常狀態(tài)。D-二聚體是纖維蛋白經(jīng)纖溶酶降解后的產(chǎn)物，是反映機(jī)體凝血系統(tǒng)激活及纖溶亢進(jìn)的敏感指標(biāo)。D-二聚體升高與腎臟疾病密切相關(guān)，如1型糖尿病腎病(diabetic nephropathy,DN)患者血D-二聚體升高且?guī)缀跖c所有腎損傷標(biāo)志物有很好相關(guān)性[9]。D-二聚體在多種自身免疫性疾病升高且可應(yīng)用于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等疾病的輔助診斷[10]。研究表明SLE患者體內(nèi)存在高水平D-二聚體，對疾病反復(fù)活動(dòng)的SLE患者進(jìn)行隨訪發(fā)現(xiàn)，D-二聚體水平在血栓形成前幾個(gè)月就會(huì)升高，監(jiān)測D-二聚體水平可以預(yù)測血栓形成風(fēng)險(xiǎn)[11]。有研究認(rèn)為凝血系統(tǒng)與補(bǔ)體系統(tǒng)通過炎性介質(zhì)間接相互作用，D-二聚體可以較好反映凝血系統(tǒng)激活狀態(tài)，聯(lián)合應(yīng)用D-二聚體和補(bǔ)體C4可以有效評估狼瘡活動(dòng)[12]?；顒?dòng)期LN患者尿液中的D-二聚體等凝血、纖溶分子水平高于非活動(dòng)期LN患者和健康人群，其水平升高與全身以及腎臟疾病活動(dòng)均相關(guān)[13]。本研究結(jié)果顯示，活動(dòng)組較穩(wěn)定組LN患者血D-二聚體水平更高，D-二聚體升高組與D-二聚體正常組患者比較，病程較短，SLEDAI評分更高，反映SLE活動(dòng)的指標(biāo)如血紅蛋白、血小板、補(bǔ)體C3、C4水平更低，且D-二聚體與SLEDAI評分呈正相關(guān)，與血紅蛋白、血小板、補(bǔ)體C3、C4、C1q水平呈負(fù)相關(guān)，與以往研究一致[14]。本研究發(fā)現(xiàn)Ⅳ型LN患者血D-二聚體水平高于Ⅴ型，可能與Ⅵ型LN腎小球微血栓發(fā)生率較高有關(guān)[15]。

表2 D-二聚體正常組與D-二聚體升高組間臨床資料的比較

表3 103例狼瘡腎炎患者血D-二聚體水平與臨床指標(biāo)的Spearman相關(guān)分析結(jié)果

圖1 血清D-二聚體水平與狼瘡腎炎患者部分臨床指標(biāo)的Spearman相關(guān)分析 A.血紅蛋白；B.血小板；C.補(bǔ)體 C3；D.SLEDAI 評分

表4 狼瘡腎炎患者血清D-二聚體水平與臨床 指標(biāo)的多重線性回歸分析結(jié)果

LN患者D-二聚體升高表明患者內(nèi)皮損傷和凝血系統(tǒng)激活，與疾病活動(dòng)導(dǎo)致血管炎癥有關(guān)[16]，腎小球內(nèi)皮損傷造成濾過屏障受損、腎功能下降；腎小球?yàn)V過功能下降還引起內(nèi)皮功能障礙和血管性血友病因子(von willebrand factor,vWF)釋放，促進(jìn)血小板黏附和聚集，導(dǎo)致微血栓形成和D-二聚體升高[17]。本研究表明腎功能重度損害組較腎功能正常組、輕度損害組D-二聚體水平升高更明顯。與D-二聚體正常組比較，D-二聚體升高組患者血肌酐更高，血白蛋白、eGFR水平均較低。D-二聚體水平與血肌酐呈正相關(guān)，與血白蛋白、eGFR水平呈負(fù)相關(guān)。LN以腎病綜合征為表現(xiàn)的患者容易發(fā)生血栓并發(fā)癥，主要原因?yàn)榭鼓蜃觼G失、肝臟合成凝血因子增多以及血液濃縮、高脂血癥等[18]。本研究發(fā)現(xiàn)血D-二聚體與尿蛋白水平無相關(guān)性，可能是因?yàn)槟虻鞍姿脚c腎臟足細(xì)胞損傷有關(guān),隨著足細(xì)胞或基膜損傷加重，尿蛋白增加[19]。而D-二聚體升高反映內(nèi)皮損傷引起的高凝狀態(tài)，受血脂水平、血容量狀態(tài)等因素影響，兩者雖然都與狼瘡活動(dòng)有關(guān)，卻無直接關(guān)聯(lián)，這需要大樣本數(shù)據(jù)以及更詳實(shí)的病理資料證實(shí)。多重線性回歸分析結(jié)果表明D-二聚體的獨(dú)立影響因素為補(bǔ)體C3和血紅蛋白。此外，血清D-二聚體的影響因素還包括受檢者疾病狀態(tài)、類風(fēng)濕因子、膽紅素和血脂等[20]。

綜上所述，血清D-二聚體升高對于LN的意義不僅在于提示血栓形成風(fēng)險(xiǎn)，還可能意味著疾病活動(dòng)和腎功能損害加重。血清D-二聚體可以作為監(jiān)測LN疾病活動(dòng)及腎損害加重的指標(biāo)，對于LN患者出現(xiàn)的D-二聚體升高應(yīng)當(dāng)引起重視，需要在排除其他干擾因素后及時(shí)干預(yù)，以減輕血栓形成或狼瘡活動(dòng)造成的器官損害。