孫百花，王濤，喬晉

1.西安交通大學第一附屬醫(yī)院神經內科，陜西 西安 710061；2.陜西省森林工業(yè)職工醫(yī)院神經內科，陜西 西安 710300；3.西安交通大學第一附屬醫(yī)院康復醫(yī)學科，陜西 西安 710061

帕金森病(Parkinson's disease，PD)是中樞神經系統常見的變性病之一，臨床表現除了運動遲緩、靜止性震顫、肌強直、姿勢平衡障礙等運動癥狀外，還伴發(fā)很多非運動癥狀(non-motor symptom，NMS)，如情緒障礙、自主神經功能障礙、嗅覺減退、睡眠障礙、消化道癥狀、認知障礙等[1-2]。非運動癥狀可以出現在病程任何階段，有些甚至在運動癥狀發(fā)生之前5年或更長時間已經出現，NMS嚴重影響患者的生活質量，特別是在中晚期。近年來認為腦-腸道-微生物軸在帕金森病發(fā)病和疾病進展中具有重要作用，腸道神經系統可能是帕金森病發(fā)病的初始累及部位，臨床前期或臨床期的消化道癥狀與帕金森病發(fā)病或進展存在一定的聯系[3-4]。有關帕金森病便秘雖有研究，但由于便秘引起的原因復雜，生活方式和飲食習慣與便秘發(fā)生也有關系，不同種族和地區(qū)生活方式和飲食習慣差異較大，有必要探討不同地域帕金森病便秘的特征和相關因素。同時了解帕金森病消化道的癥狀的特點對于認識帕金森病的發(fā)病機制和臨床表現的異質性也具有重要意義。本文以陜西地區(qū)帕金森病患者為研究對象，對帕金森病便秘的相關情況進行了篩查，著重分析了伴發(fā)便秘患者的臨床特征、影響因素和對生活質量的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 連續(xù)選取2018年3～9月在西安交通大學第一附屬醫(yī)院神經內科門診就診及住院的帕金森病患者122例，其中門診99例，住院23例。所有患者均符合2015年國際運動會障礙協會制定臨床確診的或很可能的帕金森病診斷標準[1]。排除標準：藥物性、腦炎后、血管性等繼發(fā)性帕金森綜合征和進行性核上性麻痹、多系統萎縮、紋狀體黑質變性等帕金森疊加綜合征；合并急慢性腸道疾病者；因精神障礙、重度認知功能障礙等原因不能完成量表評定的患者。

1.2 方法

1.2.1 資料收集 采用自行設計的調查表詳細記錄性別、年齡、受教育水平、既往病史和帕金森病病程、發(fā)病年齡、起病側別、臨床表現、藥物使用情況和運動并發(fā)癥等。

1.2.2 運動癥狀和分期分型評估[3]采用統一的帕金森病評定量表(Unified Parkinson's Disease Rating Scale，UPDRS)Ⅲ部分對運動癥狀進行評分，依據改良的Hoehn-Yahr分級標準進行疾病嚴重程度分期。統一PD評定量表(UPDRS)評分量表第Ⅱ部分第16項及第Ⅲ部分第20、21項的平均分定義為震顫得分；UPDRS第Ⅱ部分第5、7、12～15項及第Ⅲ部分18～19、22～31項的平均分為非震顫得分。根據震顫得分/非震顫得分是否＞1，將患者分為兩種亞型：震顫為主型(震顫得分/非震顫得分＞1分)和非震顫為主型(強直少動型，震顫得分/非震顫得分≤1分)。

1.2.3 非運動癥狀評估[3]采用非運動評價量表(Non-motor Symptom Scale，NMSS)評估非運動癥狀的程度及頻率，帕金森病患者生活質量問卷-39(39-item Parkinson's Disease Questionnaire，PDQ-39)評定生活質量，按照羅馬Ⅲ功能性便秘的診斷標準評價便秘，Wexner評分評價便秘嚴重程度。

1.3 統計學方法 應用SPSS18.0軟件進行數據統計學分析。用Schapiro-Wilk檢驗對每個參數的數據進行正態(tài)性檢驗。符合正態(tài)分布的計量資料以均數±標準差(x-±s)表示，組間比較采用t檢驗，非正態(tài)分布的計量資料的統計描述用中位數(四分位數)表示，組間比較采用非參數檢驗；組間計數資料比較采用χ2檢驗；符合雙變量正態(tài)分布的計量資料用Pearson相關分析，其他資料采用Spearman相關分析。單因素分析差異有統計學意義的數據進一步進行逐步非條件Logistic回歸分析或線性回歸分析，均以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 PD患者一般資料和臨床特征 122例患者中男性67例，年齡(65.16±9.55)歲，發(fā)病年齡(59.84±10.25)歲；改良Hoehn-Yahr分級1期15例，1.5期22例，2期37例，2.5期18例，3期20例，4期10例；震顫型74例，非震顫型48例；NMSS評分為53.00(23.75，81.00)分，Wexner評分為8.0(5.0，12.0)分，PDQ-39評分為33.00(18.75，57.25)分；合并劑末現象34例，開關現象5例，異動癥22例；使用左旋多巴98例，多巴胺受體激動劑68例，單胺氧化酶B抑制劑(MAO-B)28例，兒茶酚-氧位-甲基轉移酶抑制劑(COMT)9例，抗膽堿能藥物18例，金剛烷胺12例；伴發(fā)高血壓病46例，糖尿病12例，冠心病11例，有帕金森病家族史4例。

2.2 PD患者伴和不伴有便秘者的臨床特征比較 PD患者中伴發(fā)便秘者71例(58.20%)，其中29例(40.85%)便秘發(fā)生于運動癥狀之前約5(2.0，11.5)年。便秘組患者的年齡、起病年齡、病程、Hoehn-Yahr分級、UPDRSⅢ得分、異動癥發(fā)生率、左旋多巴及多巴胺受體激動劑使用率、NMSS評分和PDQ-39評分明顯大于或高于非便秘組，差異均有統計學意義(P＜0.05)。但兩組間的性別、臨床分型、劑末和開關現象發(fā)生率比較差異均無統計學意義(P＞0.05)，見表1。

表1 便秘組和非便秘組患者的一般臨床特征比較

2.3 不同Hoehn-Yahr分級患者便秘發(fā)生率和嚴重程度比較 根據改良的Hoehn-Yahr分級，1～1.5級、2～2.5級、3級、4級患者的便秘發(fā)生率分別為45.95%、61.82%、60.00%，80.00%，差異無統計學意義(P＞0.05)，但隨著改良Hoehn-Yahr分級增加，Wexner評分逐漸增加，差異有顯著統計學意義(P＜0.01)，見表2。

表2 不同Hoehn-Yahr分級PD患者便秘發(fā)生率及嚴重程度比較

2.4 影響便秘發(fā)生及PDQ-39分值的相關因素 相關分析結果顯示，便秘發(fā)生與病程、Hoehn-Yahr分級、NMSS評分、UPDRSⅢ評分、PDQ-39評分呈正相關(r=0.48、0.24、0.26、0.25、0.29，P＜0.05)。以是否發(fā)生便秘作為因變量，以年齡、發(fā)病年齡、病程、Hoehn-Yahr分級、UPDRSⅢ評分、PDQ-39評分、NMSS評分作為自變量，Logistic回歸分析顯示NMSS評分為便秘發(fā)生的獨立危險因素(P＜0.05)，見表3。PDQ-39分值和年齡、Hoehn-Yahr分級、UPDRSⅢ評分、NMSS評分及Wexner評分呈正相關(r=0.52、0.62、0.70、0.82，0.51，P＜0.01)。以PDQ-39分值為因變量，年齡、性別、發(fā)病年齡、病程、Hoehn-yah分級、UPDRSⅢ評分、Wexner評分為自變量進行線性回歸分析顯示性別、Hoehn-yahr分級、UPDRSⅢ評分和Wexner評分是影響PDQ-39評分的獨立危險因素(P＜0.05)，見表4。

表3 便秘發(fā)生的多因素Logistic回歸分析

表4 影響PDQ-39評分的多因素線性回歸分析

3 討論

傳統觀點認為PD主要是α突觸核蛋白(α-synuclein，α-SYN)形成的路易小體異常沉積于中腦黑質致密部，造成多巴胺能神經元功能異常引起的神經系統變性疾病。目前認為PD的病變部位較為廣泛，在腸道、胰腺、心臟、唾液腺和皮膚都有異常α-SYN沉積，存在著多巴胺能通路、腎上腺素能通路、5羥色胺能通路和膽堿能通路等多種神經通路的功能紊亂，是多器官損害的功能障礙綜合征[5]。臨床上不只表現為運動癥狀，還存在嗅覺減退、認知損害，睡眠障礙、抑郁、便秘等NMS[1]。臨床已認識到NMS對患者的生活質量產生不良影響，對部分PD患者而言，NMS可能比運動障礙更具有致殘性[6]。盡管人們對PD的認識有200多年的歷程，但是對PD的發(fā)病機制和治療手段仍有限，特別是中樞神經系統之外的PD相關病理機制知之甚少，在NMS的發(fā)生機制和治療上缺乏深入研究[7]。因此研究帕金森病的NMS具有重要的意義。

本研究發(fā)現58.20%的帕金森病患者伴發(fā)便秘，且40.85%的患者便秘發(fā)生于運動癥狀之前平均約5年。有研究發(fā)現幾乎100%的PD患者中至少存在一種NMS，平均為8個[8]。韓國研究發(fā)現即使未經治療早期PD患者，消化道癥狀也非常常見，其中便秘的發(fā)生率為46.3%[9]。在運動癥狀出現之前,就可出現多種NMS，且發(fā)展為PD的風險更高，提示某些NMS可能是PD早期階段的表現[10]。既往報道PD便秘的發(fā)生率為4%～71%，大多為24%～63%，有些報道甚至高達80%[3，11]，可能與研究標準及研究人群差異有關。前瞻性研究發(fā)現每天排便大于1次的人隨訪10年后，PD發(fā)生的風險是每天排便少于1次人的2.7倍[12]。病理研究發(fā)現每天排便大于1次的人與每天排便少于1次的人相比，以后發(fā)生Lewy體沉積的概率增加了4倍[13]。由此可見，便秘可顯著增加PD發(fā)病的風險。

根據Braak病理分期，PD病變部位最早并非起始于中腦黑質多巴胺能神經元，嗅球、舌咽神經、迷走神經運動背核及腸道肌間神經叢可能是其最先侵犯的部位[14]。近年來研究發(fā)現PD的病理改變可能是通過腸道菌群波及腸道神經系統。腸道菌群改變導致α-SYN的錯誤折疊，這些病理性α-SYN通過肌間神經叢被腸黏膜吸收進入腸道神經叢，然后沿迷走神經逆行傳入腦干及大腦，造成黑質多巴胺能神經元損傷。另外，腸道菌群通過產生與宿主神經系統相互作用的激素和神經遞質，如單胺類、GABA、短鏈脂肪酸等，對宿主神經活動產生直接影響，中樞神經系統膠質細胞活化、促炎信號分子產生和氧化應激等改變可能是導致PD神經退行性變的重要機制[4，15]。通過腸黏膜活檢方式發(fā)現在PD早期，Lewy體已沉積于腸黏膜下神經叢[16]，LIN等[17]的研究發(fā)現便秘患者發(fā)生為PD的可能性較無便秘患者高3.3～4.2倍，且便秘嚴重程度與PD的發(fā)生亦存在關系，因此認為便秘是PD的前驅標志之一。便秘是PD的固有癥狀，和其發(fā)病直接相關。

單因素分析顯示便秘組患者年齡較大，起病年齡較晚，運動癥狀更嚴重，生活質量更差。PD除了多巴胺遞質紊亂外，實際上還伴有乙酰膽堿、去甲腎上腺素和5羥色胺等多種神經遞質的減少，這是引起PD運動和非運動癥狀的關鍵所在。PD便秘的原因和機制較為復雜，可能除了疾病本身原因外，不能排除與使用左旋多巴等抗PD治療藥物有關，其次飲食習慣亦有一定影響。研究發(fā)現PD便秘患者液體攝入量、新鮮水果、生蔬菜、魚類、肉類等攝入明顯減少[18]。根據中國、韓國、印度等亞洲國家的調查，與西方人群相比，亞洲人群的PD便秘發(fā)病率更高。這種差別與不同種族人群飲食習慣、運動、營養(yǎng)狀況、腸道菌群、教育及PD藥物治療等方面有關[19]。

近年來PD腸道的起源學說很好地解釋了PD發(fā)生消化道癥狀的原因。PD除了中樞神經變性外，腸神經亦發(fā)生變性，甚至腸神經變性的發(fā)生早于中樞神經變性。隨著PD患者年齡增加，腸道菌群發(fā)生變化，腸黏膜通透性及腸道炎性改變，導致α-SYN錯誤折疊，錯誤折疊的α-SYN沉積于腸黏膜神經元及脊髓骶副交感神經元，引起腸道神經元功能障礙，進而造成結腸轉運延遲及出口梗阻，從而發(fā)生排出型便秘[20]。另外，迷走神經背核發(fā)生退行性變性，導致自主神經功能紊亂，加重胃腸功能障礙，導致排便相關的肌肉收縮和肌肉松弛協同機制失靈，造成盆底肌和肛門直腸括約肌功能障礙也是一個很重要的原因[3]。便秘患者抑郁、焦慮等其他NMS發(fā)生率明顯增高，這些NMS嚴重影響患者生活質量，致使身體活動能力下降，日?；顒恿肯陆担秤陆?，胃腸活動功能減弱，促進便秘的發(fā)生及程度加重[21]。臨床調查發(fā)現便秘患者左旋多巴及多巴胺受體激動劑使用率更高，便秘的發(fā)生也可能與藥物對外周多巴胺受體刺激有關[22]。隨著病程延長，病情加重，藥物治療時間及劑量增加，藥物的不良反應可能進一步增加。這些因素都可能是PD患者發(fā)生便秘的影響因素。本研究多因素回歸分析僅發(fā)現NMSS評分為便秘的獨立危險因素，NMSS評分越高的患者，非運動癥狀出現頻率越高，程度也越嚴重，與其他因素似乎關系不大，因此推測便秘可能為PD的固有癥狀，其他的相關因素可能并非是便秘發(fā)生的核心因素。

PD患者便秘非常多見，貫穿于疾病的整個過程中，甚至早于運動癥狀前出現，嚴重影響患者的生活質量[23]。其發(fā)生機制仍需要進一步探索，研究消化道癥狀對于理解PD腸道起源學說具有重要意義。

本研究系單中心橫斷面調查研究，存在許多不足。對于影響便秘的因素僅限疾病本身的部分特征因素，未考慮其他非運動癥狀對于便秘和生活質量的影響，也未進一步具體分析治療藥物及其生活方式、飲食習慣等因素。下一步應進行多中心多因素的橫斷面調查研究，并探索帕金森病便秘的可能機制，了解腸道動力異常和腸道菌群改變及其代謝產物等在帕金森病伴發(fā)便秘中的作用。