王春梅 王城* 王雪梅 鄔心愛

2019年1月，國家癌癥中心發(fā)布的最新數(shù)據(jù)顯示，肺癌是我國發(fā)病率最高的惡性腫瘤［1］，肺癌平均5年生存率約19.8%［2］。孤立肺結(jié)節(jié)（SPN）常是肺部腫瘤的早期表現(xiàn)，患者起病初期常無明顯臨床癥狀及體征。隨著影像技術(shù)的進展，SPN檢出率明顯增加，但SPN的定性診斷是胸部影像診斷學(xué)的難題之一［3］，本研究對SPN患者行99mTc-3PRGD2SPECT/CT顯像，評價其對肺部SPN診斷價值。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2015年1月至2019年12月本院SPN患者79例，男51例，女28例；年齡43～81歲，平均年齡（62.39±8.99）歲。納入標準［4］：（1）肺內(nèi)單一、孤立結(jié)節(jié)，結(jié)節(jié)直徑≤30 mm；（2）結(jié)節(jié)長短徑之比≤1.5；（3）結(jié)節(jié)周邊無炎癥、肺不張、局部淋巴結(jié)腫大等表現(xiàn)。

1.2 方法 （1）顯像儀器：西門子公司雙探頭SPECT/CT（symbia T16）顯像儀，配低能高分辨準直器（LEHR）。醫(yī)用鉬-锝發(fā)生器（北京原子高科核技術(shù)有限公司）。（2）99mTc-3PRGD2的制備：使用新鮮99mTcO4-淋洗液1～2 ml（1100～1850 Mbq）加入3PRGD2藥盒瓶中，充分震蕩均勻后放置于100℃水中煮沸20 min，放化純度≥95%，注射劑量為11.1 MBq/kg。（3）SPECT/CT顯像方法：①99mTc-3PRGD2全身顯像：患者注藥后60 min開始行全身顯像，速度10 cm/min。②胸部SPECT/CT融合斷層顯像：從雙肺尖區(qū)域掃描至雙側(cè)腎上腺區(qū)域。（4）圖像分析：①SPECT/CT圖像：根據(jù)半定量分析由2名核醫(yī)學(xué)高年資醫(yī)師進行分析。②半定量分析法：勾

畫SPN的ROI區(qū)域，測量SPN的最大放射性計數(shù)（T），同時對側(cè)正常肺組織內(nèi)勾畫相同平面積ROI區(qū)域，并測量最大放射性計數(shù)（NT）。③肺部CT：分析SPN大小、形態(tài)、密度、位置等。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 17.0軟件統(tǒng)計。計量資料以（±s），采用t檢驗；計數(shù)資料以%表示，用χ2檢驗，多因素分析采用Logstic回歸分析，對99mTc-3PRGD2SPECT/CT診斷效能進行受試者工作特性曲線分析。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.199mTc-3PRGD2SPECT/CT顯像SPN的T/NT比值分析 見表1。

表1 良惡性SPN 99mTc-3PRGD2 SPECT/CT顯像T/NT結(jié)果（±s）

病理 n T/NT惡性 23 3.73±0.83良性 56 2.95±0.99 t值 3.33 P值 0.001

2.299mTc-3PRGD2SPECT/CT平面顯像T/NT比值ROC曲線分析99mTc-3PRGD2SPECT/CT顯像T/NT比值ROC曲線下面積（AUC）為0.734（P=0.001），95%置信區(qū)間（IC）為0.623～0.846。該ROC AUC>0.5，提示99mTc-3PRGD2SPECT/CT顯像診斷SPN良惡性具有一定臨床意義。分析ROC曲線上各切點的數(shù)值獲得準確診斷指數(shù)［YI（Youden index）=靈敏度-（1-特異度）］最大時與之相對應(yīng)的切點為99mTc-3PRGD2SPECT/CT顯像T/NT比值判斷SPN良惡性的最佳臨界值。統(tǒng)計分析ROC曲線數(shù)據(jù)，YI=0.957+0.500-1=0.457，結(jié)果顯示99mTc-3PRGD2SPECT/CT顯像T/NT的最佳臨界值為2.825。見圖1。

2.399mTc-3PRGD2SPECT/CT顯像結(jié)果與術(shù)后病理對照 以病理診斷結(jié)果為“金標準”，T/NT≥2.82為惡性，T/NT<2.82為良性，計算診斷的特異度、靈敏度、準確率、漏診率、誤診率、陰性預(yù)測值（PV-）陽性預(yù)測值（PV+）、分別為49.1%，95.5%，62.0%，4.5%，50.9%，96.6%，42%。見表2。

表2 99mTc-3PRGD2 SPECT/CT顯像結(jié)果與術(shù)后病理對照

2.499mTc-3PRGD2SPECT/CT平面與融合斷層顯像對SPN診斷效能的ROC曲線分析 79例SPN患者行99mTc-3PRGD2SPECT/CT平面與融合斷層顯像，將診斷結(jié)果分為：良性、可疑良性、不確定、可疑惡性、惡性。以病理結(jié)果為“金標準”，做ROC曲線進行分析，融合斷層ROC曲線下面積為 0.919（P<0.05），平面顯像ROC曲線下面積為0.866（P<0.05），提示SPECT/CT融合斷層顯像對判斷SPN良惡性準確性更高。見圖2。

圖2 99mTc-3PRGD2 SPECT/CT平面及融合斷層顯像ROC曲線

3 討論

2019年國家癌癥中心發(fā)布的全國最新癌癥報告中指出肺癌位居我國癌癥發(fā)病首位［1］，早期肺癌無明顯臨床癥狀，大部分以肺結(jié)節(jié)形式呈現(xiàn)［5］，早期結(jié)節(jié)微小，不足以對肺組織的結(jié)構(gòu)及功能造成較大影響，絕大多數(shù)患者無任何臨床表現(xiàn)，SPN可能是早期肺癌的表現(xiàn)。

臨床對SPN檢查傳統(tǒng)影像學(xué)方法主要有X線、CT、MRI等［6］，CT是臨床肺部疾病的最常規(guī)檢查手段，其優(yōu)點是快速、簡便、收費較低，無創(chuàng)性顯示肺部結(jié)節(jié)的形態(tài)學(xué)變化。但SPN由于影像學(xué)表現(xiàn)缺乏典型征象，患者早期臨床表現(xiàn)不明顯，使SPN早期定性診斷較困難［7］。

SPECT/CT是單光子功能影像和CT解剖影像融合一體的影像設(shè)備。單光子顯像劑常規(guī)為99mTcO4-及其標記的化合物，其半衰期6.02 h，制備簡單，是臨床核醫(yī)學(xué)診斷應(yīng)用最廣泛的示蹤劑之一。

RGD（Arg-Gly-Asp，RGD）是一種含有精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸的三肽序列，是整合素αvβ3與其配體蛋白相互作用的識別位點，將RGD肽與99mTcO4-進行標記，其作為整合素αvβ3靶向示蹤劑用于親腫瘤顯像，在腫瘤小鼠模型中的T/NT值明顯高于18F-FDG［8］。

動物研究表明［9］，18F-FB-RGD在荷肺癌小鼠的生物分布顯示了較高的本靶比生物學(xué)特征。腫瘤T/NT比值在18F-FB-RGD注藥后60 min顯像最高，提示荷肺癌小鼠的腫瘤組織能夠大量攝取18F-FB-RGD且T/NT值>2。本研究對79例SPN患者進行99mTc-3PRGD2SPECT/CT平面顯像，經(jīng)穿刺病理證實惡性病變23例，良性病變56例。23例惡性病灶T/NT為（3.73±0.83）；56例良性病灶T/NT為（2.95±0.99）。兩者比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。提示惡性SPN的T/NT值更大。

以SPN穿刺病理結(jié)果作為狀態(tài)變量，以99mTc-3PRGD2SPECT/CT平面顯像T/NT為檢驗變量，繪制ROC曲線，曲線下面積>0.5，提示SPECT/CT平面顯像對診斷SPN良惡性具有統(tǒng)計學(xué)意義。進一步分析ROC曲線上各切點的數(shù)值獲得正確診斷指數(shù)YI=0.957+0.500-1=0.457，本研究結(jié)果顯示99mTc-3PRGD2SPECT/CT顯像T/NT的最佳臨界值為2.825。如以T/NT≥2.82作為99mTc-3PRGD2平面顯像陽性判斷標準，靈敏度達95.5%，漏診率4.5%，而且陰性預(yù)測值96.6%，表明99mTc-3PRGD2在惡性病變組織攝取特異性及選擇性高，T/NT高、圖像清晰等優(yōu)點，其可實時、動態(tài)、準確地反映腫瘤新生血管的變化，是特異且靈敏的腫瘤顯像劑。但特異度為49.1%，誤診率50.9%，陽性預(yù)測值42%，本研究有29例良性SPN誤診為惡性病變，這些患者中SPN大部分為炎性病變，99mTc-3PRGD2攝取較高與病灶處于炎癥起始階段且新生血管旺盛、整合素蛋白αvβ3的表達較高有關(guān)。同時，另一項評價99mTc-3PRGD2診斷效能的多中心研究［10］表明，在70例肺部良惡性病變患者進行全身平面掃描和胸部99mTc-3PRGD2SPECT/CT顯像，注射顯像劑約1 h左右惡性腫瘤T/TN最高，診斷靈敏度為88%，特異度為58%～67%。半定量分析與目測閱片相結(jié)合，增加診斷的準確率，本研究與文獻報道相一致，這可能與該研究T/TN定的閾值較低有關(guān)，T/NT≥2.82作為99mTc-3PRGD2顯像陽性判斷標準，而不是其它文獻報道的T/NT≥4.4為惡性診斷標準［11］。

本研究99mTc-3PRGD2SPECT/CT平面顯像對SPN診斷的準確性僅62%，分析原因認為炎性病變也是伴有新生血管生成的過程，這種新生血管增生，造成αvβ3表達急劇升高，造成良性病變攝取顯像劑相對較高的原因。因此，單獨以SPECT/CT平面顯像T/TN比值作為診斷肺占位良惡性病變具有一定的局限性，假陽性和假陰性率較高，臨床上誤診和漏診率也較高。

99mTc-3PRGD2SPECT/CT融合斷層顯像加入CT解剖定位，既能清晰的顯示肺內(nèi)結(jié)節(jié)病變的大小、形態(tài)和位置，還能明確SPN與周圍組織的關(guān)系。99mTc-3PRGD2SPECT/CT斷層融合顯像與平面顯像比較，融合斷層不僅有99mTc-3PRGD2功能信息，也融合CT的解剖信息，二者融合后的診斷能力ROC 曲線下面積為Az=0.919（P<0.05），屬于0.9

因此，99mTc-3PRGD2SPECT/CT是解剖影像與功能影像的有機結(jié)合，可以有效提高SPN診斷的準確性，為SPN的研究提供重要的影像學(xué)方法。