朱程 劉家洪 鄭克 呂偉 李美花 惠李

目前精神分裂癥的確切病因仍不清楚，腦結(jié)構(gòu)與腦功能異常被認為與精神分裂癥的發(fā)生有關(guān)聯(lián)，精神分裂癥可能與遺傳易感性，生長發(fā)育期的生物-社會-心理因素等有關(guān)［1］。近年來，大量研究表明氧化應(yīng)激在精神分裂癥的病理生理過程中起重要作用［2］。較多研究發(fā)現(xiàn)認知功能障礙是精神分裂癥的核心癥狀之一，精神分裂癥患者認知功能的受損在注意力、記憶和執(zhí)行功能等方面表現(xiàn)尤為突出［3］。本文探討銀杏葉提取物對精神分裂癥患者認知損害的治療效果。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2018年1月至2019年1月溫州醫(yī)科大學(xué)附屬康寧醫(yī)院精神分裂癥患者140例。（1）納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合美國精神疾病診斷和統(tǒng)計手冊第5版（DSM-V）精神分裂癥［4］；②首發(fā)病人或入組前2個月未服抗精神病藥物；③年齡18～60歲。（2）排除標(biāo)準(zhǔn)：①患有其他精神疾?。虎诨加心X外傷等軀體或神經(jīng)系統(tǒng)疾??；③有酗酒或藥物濫用史；④入組前1個月內(nèi)有輸血史；⑤入組前3個月內(nèi)使用過電休克治療（ECT）治療者。按照隨機數(shù)字表分為觀察組和對照組，各70例，兩組年齡、性別、病程等一般資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（見表1）。本項目獲得溫州醫(yī)科大學(xué)附屬康寧醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，患者及家屬均簽署知情同意書。

表1 觀察組與對照組一般情況比較（±s）

表1 觀察組與對照組一般情況比較（±s）

性別（n）組別 n 年齡（歲） 病程（年） 阿立哌唑劑量（mg）男 女觀察組 70 42 28 38.46±9.24 2.45±0.87 25.37±2.46對照組 70 41 29 37.36±8.78 2.38±0.69 24.85±2.66 χ2/t值 0.030 0.722 0.528 1.201 P值 0.863 0.472 0.598 0.232

1.2 方法 對照組使用阿立哌唑片（安律凡，浙江大冢制藥有限公司），起始劑量為10 mg/d，根據(jù)治療需要，在2周內(nèi)加到穩(wěn)定劑量10～30 mg/d，療程6周。如有睡眠障礙，酌情使用苯二氮卓。觀察組在對照組基礎(chǔ)上加用銀杏葉提取物片（天保寧，浙江康恩貝制藥股份有限公司），2片/次，3次/d，療程6周。

1.3 氧化應(yīng)激指標(biāo)血清水平測定 治療前和治療6周后分別抽取患者空腹靜脈血10 ml（抗凝、非抗凝各5 ml），采用比色法檢測GSH-Px的含量，采用硫代巴比妥酸染色法檢測MDA的含量，采用水溶性四唑鹽-1法檢測SOD的含量。

1.4 量表評估 應(yīng)用重復(fù)性成套神經(jīng)心理狀態(tài)測驗（RBANS）評定精神分裂癥患者認知功能水平［5］，該量表共有12個條目，其中詞匯學(xué)習(xí)是按照測試者復(fù)述詞匯的數(shù)目計0～40分；故事復(fù)述是依據(jù)測試者復(fù)述故事關(guān)鍵詞匯的數(shù)目計0～24分；圖形臨摹是依據(jù)臨幕圖形的狀況計0～20分；線條定位是依據(jù)測試者識別的線條數(shù)目計0～20分；圖畫命名是依據(jù)測試者回答正確的個數(shù)計0～10分；詞語流暢性是依據(jù)1分鐘內(nèi)正確回答的數(shù)目計0～40分；數(shù)字廣度是依據(jù)測試者正確重復(fù)數(shù)字數(shù)計0～16分；編碼測驗是依據(jù)測試者在90 s內(nèi)正確填的數(shù)字數(shù)計0～89分；詞匯回憶是依據(jù)測試者回憶的詞匯數(shù)計0～10分；詞匯再認是依據(jù)測試者再認詞匯數(shù)計0～20分；故事回憶是依據(jù)測試者回憶的關(guān)鍵詞匯數(shù)計0～12分；圖形回憶是依據(jù)測試者正確回憶的圖形狀況計0～20分。該量表分為即刻記憶、言語功能、視覺廣度、注意、延時記憶5個因子，量表測試得分越高表明認知功能越好。治療前及治療6周末分別由2名高年資心理測量室專業(yè)人員完成。

2 結(jié)果

2.1 兩組氧化應(yīng)激指標(biāo)和認知功能改變量的比較 見表2、3。

表2 兩組認知功能改變量比較（±s）

表2 兩組認知功能改變量比較（±s）

延時記憶差值觀察組128.16±26.59 27.33±6.27 10.07±2.65 29.73±8.90 33.30±11.14 26.47±9.57對照組83.33±22.22 18.78±4.46 6.46±2.35 15.13±7.37 26.34±9.28 16.96±8.69 t值 10.827 9.308 8.524 10.567 4.02 6.157 P值 <0.001 <0.001 <0.001 <0.001 <0.001 <0.001組別 RBANS總分差值即刻記憶差值視覺廣度差值言語功能差值注意功能差值

表3 兩組氧化應(yīng)激指標(biāo)改變量比較（±s）

表3 兩組氧化應(yīng)激指標(biāo)改變量比較（±s）

組別 GSH-Px差值（U/L） MDA差值（c/μmol/L） SOD差值（U/L）觀察組 25.03±9.46 -4.27±1.35 37.67±9.80對照組 15.79±7.35 -2.36±0.68 28.13±8.46 t值 6.451 -10.671 6.168 P值 <0.001 <0.001 <0.001

2.2 觀察組治療前后氧化應(yīng)激指標(biāo)和認知功能比較 見表4、5。

表4 觀察組治療前后認知功能比較（±s）

表4 觀察組治療前后認知功能比較（±s）

組別 RBANS總分 即刻記憶 視覺廣度 言語功能 注意功能 延時記憶治療前313.24±60.80 55.16±16.83 66.04±11.92 61.86±16.39 70.01±17.32 61.43±18.35治療后441.40±58.16 82.49±17.30 76.11±13.10 91.59±16.96 103.31±19.86 87.90±11.33 t值 -13.27 -9.651 -4.82 -12.448 -11.014 -9.728 P值 ＜0.001 ＜0.001 ＜0.001 ＜0.001 ＜0.001 ＜0.001

表5 銀杏葉提取物治療前后觀察組氧化應(yīng)激指標(biāo)的比較（±s）

表5 銀杏葉提取物治療前后觀察組氧化應(yīng)激指標(biāo)的比較（±s）

組別 GSH-Px（U/L） MDA（c/μmol·L ） SOD（U/L）治療前 97.52±2.51 7.52±1.16 43.74±3.56治療后 122.55±6.65 3.26±0.42 81.41±6.10 t值 -31.478 29.899 -43.748 P值 ＜0.001 ＜0.001 ＜0.001

2.3 銀杏葉提取物治療前后觀察組氧化應(yīng)激指標(biāo)和認知功能差值的相關(guān)分析 治療前后精神分裂癥患者GSH-Px差值和SOD差值與RBANS總分差值及刻記憶、言語功能、注意功能以及延時記憶因子差值呈正相關(guān)（P<0.05），MDA差值與RBANS總分差值及各因子差值呈正相關(guān)（P<0.05）。見表6。

表6 銀杏葉提取物治療前后觀察組氧化應(yīng)激指標(biāo)和認知功能差值的相關(guān)分析（n=70）

3 討論

近年來精神分裂癥神經(jīng)炎性假說日益受到研究者關(guān)注，該假說認為氧化應(yīng)激、細胞因子異常等參與精神分裂癥的進程，并起重要作用。多項研究結(jié)果顯示慢性精神分裂癥患者體內(nèi)超氧化物歧化酶（SOD）活性升高［6-8］。谷胱甘肽過氧化物酶（GSH-Px）是機體內(nèi)廣泛存在的一種重要的過氧化物分解酶。研究發(fā)現(xiàn)，精神分裂癥患者體內(nèi)GSH-Px水平與正常對照組相比，其活性明顯降低［9-10］。研究發(fā)現(xiàn)精神分裂癥患者血漿、血清、紅細胞、腦脊液中細胞脂質(zhì)過氧化的最終產(chǎn)物過氧化物丙二醛（MDA）水平明顯升高［11-14］。

當(dāng)體內(nèi)抗氧化防御受損或過多的自由基產(chǎn)生，均可導(dǎo)致自由基產(chǎn)物不平衡，引起氧化應(yīng)激［15-16］。氧化應(yīng)激可破壞生物大分子，如DNA、蛋白質(zhì)、糖類化合物、脂類化合物，導(dǎo)致神經(jīng)元異常。由于大腦高耗氧，含有豐富的脂質(zhì)氧化底物，鐵和銅離子催化自由基反應(yīng)以及抗氧化防御不足，使腦組織易受氧化應(yīng)激損害。因此使用抗氧化劑是一種可選擇用于治療精神分裂癥的方法。本研究顯示，觀察組GSH-Px差值、MDA差值、SOD差值、RBANS總分差值及各因子分差值明顯高于對照組，進一步分析發(fā)現(xiàn)，銀杏葉提取物治療過程中觀察組精神分裂癥患者GSH-Px、SOD含量顯著高于治療前，MDA含量低于治療前，RBANS總分及各因子分高于治療前，表明銀杏葉提取物減輕精神分裂癥患者體內(nèi)的氧化應(yīng)激反應(yīng)，同時改善患者的認知功能。銀杏葉提取物具有抗氧化作用，可以保護神經(jīng)元，其作用機制可能與清除氧自由基，抑制自由基生成有關(guān)［17］。銀杏葉提取物改善精神分裂癥的認知功能可能與減輕患者體內(nèi)的氧化應(yīng)激有關(guān)。進一步分析表明，銀杏葉提取物治療精神分裂癥患者其體內(nèi)氧化應(yīng)激指標(biāo)SOD、GSH-Px和MDA的變化與認知功能的改善顯著相關(guān)。一項動物實驗發(fā)現(xiàn)銀杏葉提取物具有抗抑郁樣作用，可能與其能夠減少脂質(zhì)過氧化反應(yīng)、超氧化自由基有關(guān)［18］。LUO等［19］一項多中心雙盲對照研究，545例慢性精神分裂癥患者隨機分為銀杏葉提取物治療組和安慰劑組，結(jié)果發(fā)現(xiàn)與安慰劑組相比，治療組簡明精神病量表評分、陰性癥狀評分明顯降低，進一步分析發(fā)現(xiàn)缺乏活力、思維障礙評分改善更為顯著。氧化應(yīng)激系統(tǒng)在老年慢性精神分裂癥患者的認知功能損害過程中發(fā)揮重要作用，氧化產(chǎn)物可能是影響認知功能受損發(fā)生的危險因素［20-21］。