吳雨謙 王凱 陳超 周璐 黃平*

多囊卵巢綜合征（PCOS）在育齡期女性中發(fā)生率較高，兼具有生殖機(jī)能異常與代謝障礙表現(xiàn)［1-2］。在此病診斷上，現(xiàn)今國際通常以“鹿特丹”標(biāo)準(zhǔn)為參考：①雄激素水平過高；②無排卵或慢性排卵；③B超診斷顯示多囊樣改變。這些診斷的基礎(chǔ)均是大多數(shù)代謝性疾病的兩個(gè)常見誘發(fā)因素［3］：胰島素抵抗（IR）和慢性炎癥。雖然未在官方診斷標(biāo)準(zhǔn)范圍內(nèi)，然而不斷有新的研究證實(shí)，IR和與之有關(guān)的高胰島素血癥為PCOS女性代謝困難的兩大缺陷［4-7］，腸道菌群紊亂則會(huì)導(dǎo)致IR，判定PCOS同腸道菌群存在緊密聯(lián)系。

1 PCOS與IR

IR是指相關(guān)周圍靶細(xì)胞組織（含肝臟、脂肪組織以及肌肉等）對(duì)胰島素敏感性減弱，進(jìn)而使得葡萄糖無法正常攝取與利用。PCOS患者中，IR與糖耐量異常者占比44%～70%［8］，在代謝失衡方面，IR有著核心作用，為PCOS病機(jī)的驅(qū)動(dòng)因素?；加性摼C合征患者中胰島素敏感性下降的原因尚不明確，大多數(shù)證據(jù)支持與胰島信號(hào)通路中的受體后缺陷或受體功能受損導(dǎo)致胰島素分泌增加及皮膚成纖維細(xì)胞和骨骼肌細(xì)胞對(duì)葡萄糖利用率下降有關(guān)［9］。而胰島素長(zhǎng)期升高會(huì)向子宮、卵巢發(fā)出信號(hào)，產(chǎn)生過量雄激素和形成類LH峰，前者使卵子質(zhì)量下降，后者使卵泡生長(zhǎng)停滯，引起排卵障礙及子宮內(nèi)膜發(fā)育障礙，引發(fā)PCOS［10］。此外，雌激素過度表達(dá)可使腹部脂肪生成加劇，使IR與炎癥狀態(tài)加劇，形成惡性循環(huán)［11］。

2 IR與腸道菌群

新的研究證實(shí)，IR同腸道菌群存在緊密聯(lián)系，Gordon研究組［12］于2004年向無菌小鼠體內(nèi)植入普通小鼠的腸道菌群，經(jīng)過相同飼養(yǎng)，無菌小鼠體脂率上升并出現(xiàn)IR，第一次證明兩者間的關(guān)系。腸道菌群是一個(gè)復(fù)雜的微生物生態(tài)系統(tǒng)，包含100萬億種微生物，具有多樣性和特異性，受宿主和環(huán)境因素包括基因、飲食等影響。依據(jù)腸道菌群與宿主間的關(guān)系將其分為有益菌（包括乳酸桿菌、雙歧桿菌等），主要作用是增強(qiáng)免疫，促進(jìn)消化吸收等；有害菌（如葡萄糖菌、沙氏菌等），會(huì)導(dǎo)致腸道功能紊亂，引起感染等；中間菌含擬桿菌與大腸桿菌等。腸道菌群可直接參與營養(yǎng)吸收，脂肪代謝，免疫調(diào)節(jié)，抗腫瘤等諸多生理過程［13］，是后天獲得并影響人體自身平衡的重要“器官”。通過對(duì)比分析IR-PCOS、NIR-PCOS患者的腸道菌群發(fā)現(xiàn)，后者擬桿菌含量明顯偏低，普雷沃菌含量偏高，表明IR負(fù)向相關(guān)于有益菌水平［14］。LINDHEIM等［15］發(fā)現(xiàn)，胃腸滲漏所致慢性炎癥、內(nèi)毒素血癥與雄激素高表達(dá)、脂肪堆積及IR密切相關(guān)，腸道菌群失調(diào)會(huì)增加腸黏膜通透性，釋放內(nèi)毒素引發(fā)腸內(nèi)炎癥及腸道絨毛破壞，進(jìn)而影響腸壁細(xì)胞間的連接，導(dǎo)致LPS進(jìn)入體循環(huán)進(jìn)程加快，引起體內(nèi)抗原-抗體反應(yīng)從而激活免疫系統(tǒng)并引發(fā)慢性炎癥，妨礙胰島素受體后通道功能，導(dǎo)致IR。

3 PCOS與腸道菌群

PCOS患者與諸多動(dòng)物模型內(nèi)，腸道菌群α與β的多樣性有所改變化，將PCOS患者糞便移植到小鼠體內(nèi)，可導(dǎo)致小鼠PCOS表型［16］。LIU等［17］證實(shí)，腸道菌群緊密相關(guān)于PCOS表型變化，基本表現(xiàn)為腸道菌群豐度負(fù)向相關(guān)于腦腸肽以及性激素兩者的水平；GUO等［18］發(fā)現(xiàn)，由來曲唑所致PCOS大鼠模型存在雄激素高表達(dá)表現(xiàn)，卵巢顆粒細(xì)胞層變少，卵巢見多囊樣改變，此外，有益菌（包括瘤胃球菌、乳酸桿菌等）于PCOS大鼠腸道中的含量下降，有害菌（包括普氏菌等）數(shù)量則提高。INSENSER等［19］證實(shí)，PCOS患者中以擬桿菌、厚壁菌為主的部分特定腸道菌群的改變，會(huì)獲得丙酸鹽、丁酸脂這2類物質(zhì)，這兩者參與短鏈脂肪酸（SFCA）的合成，由此對(duì)腸壁完整性、免疫與代謝產(chǎn)生影響。TREMELLEN等［20］發(fā)現(xiàn)，腸道菌群紊亂引發(fā)的腸道炎癥使腸壁對(duì)細(xì)菌脂多糖（LPS）通透性增加，內(nèi)毒素進(jìn)入體循環(huán)激活機(jī)體的免疫應(yīng)答，并放大慢性炎癥，通過交叉作用使胰島素受體后信號(hào)通路受損，引發(fā)胰島素抵抗，導(dǎo)致PCOS的發(fā)生。因此，腸道菌群介導(dǎo)的IR在PCOS發(fā)病方面發(fā)揮關(guān)鍵作用。張瑜等［21］證實(shí)，PCOS患者IR、月經(jīng)紊亂與體內(nèi)腸道通透性提高緊密相關(guān)。進(jìn)一步證實(shí)，PCOS發(fā)病與腸道菌群紊亂顯著相關(guān)，其作用靶點(diǎn)以由胰島機(jī)能異常引發(fā)的IR為主。

4 治療

高雄激素血癥和排卵障礙是PCOS發(fā)生發(fā)展的重要環(huán)節(jié)，但其具體發(fā)病機(jī)制仍未明確，致使對(duì)該病的治療較為局限，以減重、口服激素、改善胰島素抵抗類藥物改善臨床癥狀為主，而非根治。腸道菌群紊亂引發(fā)的IR為PCOS發(fā)生的關(guān)鍵基礎(chǔ)，調(diào)節(jié)腸道菌群、糾正IR，能使PCOS得到有效控制。腸道菌群與代謝、免疫密切相關(guān)，在宿主飲食、生活習(xí)慣等諸多因素影響下，表現(xiàn)出明顯特異性，由腸道菌群著手，可給予PCOS臨床治療以新路徑。

4.1 飲食結(jié)構(gòu)調(diào)整 （1）膳食纖維：膳食纖維是一種難以被人體消化的碳水化合物，在調(diào)節(jié)腸道菌群結(jié)構(gòu)與功能方面發(fā)揮關(guān)鍵作用，存在較強(qiáng)的膨脹性與吸水性，可在腸道中吸水產(chǎn)生凝膠狀物質(zhì)，增加食糜體積。研究表明［22］，在飲食結(jié)構(gòu)中增加膳食纖維的攝入可減少脂肪消化吸收，可使有益菌生長(zhǎng)加劇、使腐生菌生長(zhǎng)受抑，對(duì)腸道健康有利；此類食物包括糙米、大麥、麥片、豆類等。（2）益生菌/益生元：WEN等［23］研究證實(shí)，益生菌能夠?qū)PS的生成有效抑制，提高腸道上皮細(xì)胞的鏈接緊密性。張念海等［24］對(duì)大鼠采取大劑量益生元灌胃干預(yù)，發(fā)現(xiàn)此干預(yù)對(duì)于清理正在進(jìn)行抗生素治療大鼠模型腸道中的毒素與改善免疫力有益，益生元能夠?qū)λ拗髂c道中有益菌生殖施以選擇性促進(jìn)作用。增加益生菌群的攝入，比如酸奶、泡菜等發(fā)酵食品可有效平衡有益菌和有害細(xì)菌，形成生物屏障，維護(hù)腸道內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)態(tài)。（3）抗性淀粉（RS）：近來還提出高抗性淀粉的飲食結(jié)構(gòu)也可以改善腸道菌群，世界糧農(nóng)組織對(duì)RS的定義是：健康者小腸中不吸收的淀粉及其降解產(chǎn)物的總和，可以增加糞便濕重和體積，加速腸道轉(zhuǎn)運(yùn)，緩解便秘，還可以抑制促炎微生物的生成［25］；生活中常見的RS如谷物、生馬鈴薯、生香蕉、冷飯等。

4.2 運(yùn)動(dòng) 在美國伊利諾伊大學(xué)教授Jeffery Woods與美國兒童醫(yī)院博士Jacob Allen所進(jìn)行的實(shí)驗(yàn)中，將18位體型偏瘦成年人與14位體型偏胖且運(yùn)動(dòng)量不足成年人作為研究對(duì)象，進(jìn)行2～3次/周有氧鍛煉，0.5～1 h/次，保持正常飲食結(jié)構(gòu)6周后采集腸道微生物樣本，經(jīng)過對(duì)比發(fā)現(xiàn)，受試者糞便中的短鏈脂肪酸（SCFA）濃度增加，一旦重返缺乏運(yùn)動(dòng)的生活形式，此類物質(zhì)含量隨之降低［26］。SCFA也有“揮發(fā)性脂肪酸”之稱，在維持大腸正常機(jī)能以及結(jié)腸上皮細(xì)胞形態(tài)功能方面，發(fā)揮著關(guān)鍵性作用。

4.3 中醫(yī)藥治療 近年來，針對(duì)腸道菌群開展大量中醫(yī)藥方面的研究，同時(shí)在療效上，證實(shí)在調(diào)節(jié)腸道菌群方面，中醫(yī)藥具備明顯優(yōu)勢(shì)，大部分醫(yī)家提出，PCOS病機(jī)顯著相關(guān)于肝脾腎這3個(gè)臟器，蘇倩等［27］認(rèn)為腸道菌群可引起代謝障礙及導(dǎo)致遠(yuǎn)期并發(fā)癥的特點(diǎn)與中醫(yī)中脾臟“居中央灌四傍”的生理特性相似，認(rèn)為此病形成同脾虛存在緊密聯(lián)系。PCOS患者臨床常見形體肥胖、乏力、納呆等均屬于中醫(yī)脾虛證，而腸道菌群所具有的促進(jìn)消化吸收，而腸道菌群所具有的促進(jìn)消化吸收，提高免疫功能與脾主運(yùn)化，實(shí)四肢的生理特性相似。脾虛不能運(yùn)化水谷精微，痰濕、濕熱、瘀血內(nèi)生，治療上以健脾為主，根據(jù)不同癥狀輔以祛濕化痰，清熱燥濕，活血化瘀等治法。

研究表明，中醫(yī)補(bǔ)益脾氣，燥濕運(yùn)脾的代表方四君子湯及參苓白術(shù)散具有保護(hù)腸道黏膜，長(zhǎng)時(shí)間使用可提升大鼠腸道有益菌的水平，還可以改善胰島素抵抗［28-30］；而在人參、山藥等補(bǔ)脾常用藥中，其富含的人參多糖也具有保護(hù)腸道黏膜，可使腸壁連接更為緊密，對(duì)腸道菌群多樣性發(fā)展有促進(jìn)作用［31］；燥濕健脾代表藥白術(shù)可促進(jìn)小腸蛋白的合成，修復(fù)腸道黏膜［32］；小檗堿是中藥黃連的主要組成部分，近期受到廣泛關(guān)注，其降血糖、改善炎癥、降血脂、改善IR效能以調(diào)整代謝作用已被廣泛認(rèn)可，可以提高卵巢對(duì)胰島素的敏感性，改善卵巢功能，且可以明顯增加腸道有益菌數(shù)量，同時(shí)增加腸上皮細(xì)胞間連接蛋白的表達(dá)，修復(fù)腸黏膜，阻止病原菌進(jìn)入體循環(huán)，起到改善腸道菌群的作用［33-35］。

5 小結(jié)

總體而言，目前獲得的證據(jù)表明，腸道菌群的調(diào)節(jié)有利于改善胰島素抵抗從而治療PCOS及相關(guān)的代謝性疾病，通過飲食結(jié)構(gòu)的改善、運(yùn)動(dòng)、中醫(yī)藥治療調(diào)節(jié)腸道菌群可以為實(shí)現(xiàn)PCOS患者的長(zhǎng)期管理與預(yù)防遠(yuǎn)期并發(fā)癥提供額外機(jī)制。同時(shí)，可以通過完善腸道菌群的檢測(cè)為PCOS患者減少遠(yuǎn)期代謝性并發(fā)癥提供新的預(yù)防途徑。但腸道菌群、IR、PCOS三者間的關(guān)系未完全明確，關(guān)于調(diào)節(jié)腸道菌群治療PCOS的療效相關(guān)文獻(xiàn)收錄甚少，其臨床治療效果仍需進(jìn)行前瞻性研究進(jìn)一步證實(shí)。且腸道菌群是一個(gè)多元化的生態(tài)系統(tǒng)，結(jié)果易受宿主飲食、環(huán)境影響，具有較高的特異性，如何探究特征群體間的差異與個(gè)體化療法為后續(xù)研究的要點(diǎn)。