全國(guó)細(xì)菌耐藥監(jiān)測(cè)網(wǎng)

血流感染(bloodstream infection，BSI)是由各種病原微生物和/或毒素侵入血流所引起的血液感染，可引起病死率較高的嚴(yán)重的全身感染性疾病[1]，尤其是多重耐藥菌如耐碳青霉烯類(lèi)革蘭陰性桿菌等感染，病死率高，患者負(fù)擔(dān)重[2]，動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)血流感染病原菌的分布及耐藥趨勢(shì)具有十分重要的臨床意義。研究2014—2019年全國(guó)細(xì)菌耐藥性監(jiān)測(cè)網(wǎng)(China Antimicrobial Resistance Surveillance System, CARSS)血標(biāo)本來(lái)源病原菌的分布和耐藥性變化，可為臨床治療血流感染提供合理用藥參考。

1 資料與方法

1.1 資料來(lái)源 2014年1月—2019年9月CARSS臨床血標(biāo)本分離病原菌資料，所有菌株均為患者血標(biāo)本分離的非重復(fù)菌株。經(jīng)系統(tǒng)自動(dòng)審核和人工審核后，CARSS不同年度最終納入數(shù)據(jù)分析的醫(yī)院數(shù)分別為1 110、1 143、1 273、1 307、1 353、1 375所。

1.3 質(zhì)量控制 按照CLSI要求進(jìn)行質(zhì)量控制，在試驗(yàn)條件穩(wěn)定下每周施行一次常規(guī)質(zhì)量控制程序。質(zhì)控菌株包括大腸埃希菌 ATCC 25922、金黃色葡萄球菌 ATCC 29213、金黃色葡萄球菌 ATCC 25923、肺炎克雷伯菌 ATCC 700603、陰溝腸桿菌 ATCC 700323、銅綠假單胞菌 ATCC 27853、肺炎鏈球菌 ATCC 49619。

1.4 數(shù)據(jù)分析 應(yīng)用WHONET軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，采用株數(shù)、百分率對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行描述。

2 結(jié)果

2.1 病原菌構(gòu)成 2014—2019年血標(biāo)本分離細(xì)菌1 599 273株，革蘭陰性菌828 846株(51.8%)，革蘭陽(yáng)性菌770 427株(48.2%)。病原菌分離率居首位的為大腸埃希菌(402 818株，25.2%)，其次分別為表皮葡萄球菌(193 968株，12.1%)、肺炎克雷伯菌(162 613株，10.2%)、人葡萄球菌(136 396株，8.5%)和金黃色葡萄球菌(106 915株，6.7%)。非發(fā)酵菌中銅綠假單胞菌(43 565株，2.7%)和鮑曼不動(dòng)桿菌(37 244株，2.3%)所占比例最高，但呈逐年下降趨勢(shì)。革蘭陽(yáng)性球菌以表皮葡萄球菌和人葡萄球菌為主。血標(biāo)本細(xì)菌分離居前10位的細(xì)菌見(jiàn)圖1和表1。

圖1 2014—2019年CARSS血標(biāo)本分離居前10位的細(xì)菌及構(gòu)成比

表1 2014—2019年CARSS血培養(yǎng)分離居前10位的菌種分布

2.2 病原菌耐藥情況

2.2.1 革蘭陰性菌耐藥情況 血流感染中分離的大腸埃希菌對(duì)碳青霉烯類(lèi)、阿米卡星、哌拉西林/他唑巴坦及2019年開(kāi)始檢測(cè)的替加環(huán)素持較高的體外抗菌活性，敏感率約90%；對(duì)亞胺培南的耐藥率有所增高，對(duì)美羅培南的耐藥率為0.8%～1.3%。肺炎克雷伯菌對(duì)碳青霉烯類(lèi)、阿米卡星持較高的體外抗菌活性，敏感率約90%，但對(duì)亞胺培南、美羅培南的耐藥率有所增高，耐藥率為6.6%～11.7%。肺炎克雷伯菌整體耐藥性高于大腸埃希菌。2014—2019年銅綠假單胞菌對(duì)亞胺培南、美羅培南的耐藥率分別為13.0%～19.2%、10.8%～16.9%，對(duì)β-內(nèi)酰胺類(lèi)復(fù)合制劑、氨基糖苷類(lèi)藥物和喹諾酮類(lèi)藥物耐藥率均為10%左右，且對(duì)氨基糖苷類(lèi)藥物和喹諾酮類(lèi)藥物耐藥率呈逐年下降趨勢(shì)，其中對(duì)阿米卡星耐藥率由7.1%降至2.6%。鮑曼不動(dòng)桿菌對(duì)亞胺培南、美羅培南的耐藥率分別為45.9%～60.9%、46.8%～61.7%，對(duì)米諾環(huán)素的耐藥率分別為14.6%～22.0%。見(jiàn)表2～5。

表2 2014—2019年CARSS血培養(yǎng)分離的大腸埃希菌對(duì)抗菌藥物的藥敏結(jié)果

續(xù)表2 (Table 2， Continued)

表3 2014—2019年CARSS血培養(yǎng)分離肺炎克雷伯菌對(duì)抗菌藥物的藥敏結(jié)果

表4 2014—2019年CARSS血培養(yǎng)分離銅綠假單胞菌對(duì)抗菌藥物的藥敏結(jié)果

表5 2014—2019年CARSS血培養(yǎng)分離鮑曼不動(dòng)桿菌對(duì)抗菌藥物的藥敏結(jié)果

表6 2014—2019年CARSS血培養(yǎng)分離金黃色葡萄球菌對(duì)抗菌藥物的藥敏結(jié)果

表7 2014—2019年CARSS血培養(yǎng)分離的凝固酶陰性葡萄球菌對(duì)抗菌藥物的藥敏結(jié)果

表8 2014—2019年CARSS血培養(yǎng)分離的屎腸球菌對(duì)抗菌藥物的藥敏結(jié)果

續(xù)表8 (Table 8， Continued)

表9 2014—2019年CARSS血培養(yǎng)分離的糞腸球菌對(duì)抗菌藥物的藥敏結(jié)果

3 討論

本研究結(jié)果顯示，我國(guó)2014—2019年血標(biāo)本分離病原菌菌種構(gòu)成無(wú)明顯變化，大腸埃希菌、表皮葡萄球菌和肺炎克雷伯菌一直是居前3位的病原菌，與2013—2016年覆蓋45個(gè)國(guó)家200多個(gè)醫(yī)療中心的SENTRY耐藥監(jiān)測(cè)項(xiàng)目[3](無(wú)我國(guó)數(shù)據(jù))略有不同，其血標(biāo)本病原菌分離居前3位的為大腸埃希菌、金黃色葡萄球菌和肺炎克雷伯菌。血標(biāo)本病原菌中革蘭陰性桿菌所占構(gòu)成比一直高于革蘭陽(yáng)性球菌，其主要病原菌大腸埃希菌和肺炎克雷伯菌，對(duì)第一、二、三代頭孢菌素具有較高的耐藥率，且可通過(guò)質(zhì)粒水平傳播耐藥性，臨床治療效果有限，致死率較高，已成為重大的公共衛(wèi)生問(wèn)題。

碳青霉烯類(lèi)抗生素是治療產(chǎn)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶(ESBLs)多重耐藥革蘭陰性桿菌的一線用藥，本研究中大腸埃希菌對(duì)碳青霉烯類(lèi)抗生素耐藥率為0.8%～1.6%，肺炎克雷伯菌對(duì)亞胺培南、美羅培南耐藥率在6.6%～11.7%，均呈逐年上升趨勢(shì)。全球耐碳青霉烯類(lèi)腸桿菌目細(xì)菌(CRE)的主要耐藥機(jī)制之一為產(chǎn)碳青霉烯酶(carbapenemase-producing Enterobacteriales, CPE)，且易水平傳播[4-5]，提示臨床一旦發(fā)生CRE感染，應(yīng)上報(bào)醫(yī)院感染并采取醫(yī)院感染防控措施[6]。Yoon等[7]報(bào)道，韓國(guó)細(xì)菌耐藥監(jiān)測(cè)系統(tǒng)數(shù)據(jù)中血標(biāo)本分離的CPE大腸埃希菌占0.2%，肺炎克雷伯菌占3.1%。我國(guó)CPE以KPC-2型酶為主要流行基因型，其次為NDM基因型，不同基因型其臨床治療策略及預(yù)后有所不同[8-9]，推薦必要時(shí)檢測(cè)CPE的基因型或酶型。頭孢他啶/阿維巴坦、替加環(huán)素、粘菌素以及聯(lián)合用藥是治療CRE等多重耐藥菌的最后一道防線[10-13]。雖然本研究中沒(méi)有替加環(huán)素完整的藥敏結(jié)果，但已有多篇研究[8, 14-16]報(bào)道分離出替加環(huán)素不敏感的肺炎克雷伯菌和大腸埃希菌，其耐藥機(jī)制與RND 外排泵表達(dá)上調(diào)相關(guān)。已分離出耐粘菌素的腸桿菌目細(xì)菌，并檢測(cè)到可水平轉(zhuǎn)移的粘菌素耐藥基因mcr-1[17]，以及同時(shí)攜帶碳青霉烯酶NDM 基因和mcr-1 基因的臨床菌株[18]，并且有越來(lái)越多的粘菌素耐藥基因被檢測(cè)出，如mcr-2、mcr-3、mcr-4、mcr-5、mcr-6、mcr-7、mcr-8、mcr-9[19-21]，這將加劇當(dāng)前臨床抗菌藥物使用窘迫的局面，同時(shí)也給抗菌藥物使用管理提出了更高的要求。

血標(biāo)本來(lái)源的非發(fā)酵菌以銅綠假單胞菌和鮑曼不動(dòng)桿菌為主，連續(xù)6年CARSS監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)顯示，銅綠假單胞菌對(duì)各類(lèi)抗菌藥物的敏感性?xún)?yōu)于鮑曼不動(dòng)桿菌，且6年來(lái)銅綠假單胞菌和鮑曼不動(dòng)桿菌對(duì)臨床常用抗菌藥物的敏感性總體呈上升趨勢(shì)，但由銅綠假單胞菌引起的血流感染其病死率及進(jìn)展速度高于其他革蘭陰性桿菌和金黃色葡萄球菌所致的血流感染[22-23]，可能與銅綠假單胞菌毒力、藥敏變化快及易形成生物膜有關(guān)。鮑曼不動(dòng)桿菌的敏感性雖然總體呈上升趨勢(shì)，但呈現(xiàn)多重耐藥，僅多粘菌素B(2018—2019年數(shù)據(jù))的敏感率大于95%，米諾環(huán)素的敏感率不超過(guò)70%，其余大多常見(jiàn)抗菌藥物的敏感率低于60%，與2005—2014年CHINET不動(dòng)桿菌屬細(xì)菌耐藥性監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)基本一致[24]。盡管多粘菌素B的敏感率大于95%，但其毒副作用大，為臨床抗感染治療帶來(lái)困難。為遏制我國(guó)鮑曼不動(dòng)桿菌耐藥性和感染的快速增長(zhǎng)，2012年我國(guó)完成了《中國(guó)鮑曼不動(dòng)桿菌感染診治與防控專(zhuān)家共識(shí)》[25]，推薦以替加環(huán)素為基礎(chǔ)的聯(lián)合用藥治療鮑曼不動(dòng)桿菌引起的嚴(yán)重感染。

綜上所述，我國(guó)2014—2019年血標(biāo)本來(lái)源病原菌菌種構(gòu)成無(wú)明顯變化，大腸埃希菌、表皮葡萄球菌、肺炎克雷伯菌仍是血流感染最主要的病原菌。雖然本次納入的均為血標(biāo)本來(lái)源的病原菌，但并不一定都為病原菌，部分可能為污染菌，尤其是分離率居第二位的表皮葡萄球菌，提示應(yīng)重視葡萄球菌感染，并不斷提高血培養(yǎng)送檢率和合格率。另外，常用抗菌藥物的體外敏感率上下浮動(dòng)幅度較小。但仍需對(duì)多重耐藥菌，尤其是可以水平轉(zhuǎn)移耐藥性的菌株進(jìn)行醫(yī)院感染防控，減緩耐藥性的發(fā)生，為臨床合理用藥保駕護(hù)航。