林孟柯 王曉鵬 王兆博 肖陽春 郭玉紅，3 劉清泉，3△

（1.北京中醫(yī)醫(yī)院順義醫(yī)院，北京 101300；2.北京中醫(yī)藥大學(xué)，北京 100029；3.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京中醫(yī)醫(yī)院，北京 100010）

呼吸機相關(guān)性肺炎（VAP）是醫(yī)院獲得性肺炎的一種，是指發(fā)生在氣管插管后48 h以上的進展性肺炎［1-3］。VAP常會導(dǎo)致抗生素使用療程、重癥監(jiān)護病房（ICU）住院天數(shù)及機械通氣時間延長，造成脫機困難、抗生素耐藥等一系列問題，從而增加死亡風(fēng)險，并帶來額外的經(jīng)濟負擔(dān)［4-5］。因此，早期診斷、早期治療，避免過度使用抗生素，對改善VAP的預(yù)后及節(jié)省醫(yī)療費用極其重要。痰熱清注射液具有化痰、鎮(zhèn)咳、平喘、抗菌、解痙等作用［6］，其體外試驗對肺炎鏈球菌、溶血性鏈球菌、金黃色葡萄球菌等具有抑制作用，并能減輕機體炎癥反應(yīng)，降低抗生素耐藥性等［7］。近年來，多位學(xué)者對痰熱清注射液治療VAP進行了RCT研究，證實了其良好的臨床療效和預(yù)后，以及輕微的不良反應(yīng)。為提供更充分的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，本文全面檢索了相關(guān)文獻，并篩選出使用痰熱清治療VAP的臨床隨機對照試驗進行Meta分析。

1 資料與方法

1.1 文獻選擇

1）納入標準。（1）研究方法：隨機對照試驗（RCT），文種限中、英文。（2）研究對象：確診為VAP的患者，診斷標準主要參照中華醫(yī)學(xué)會重癥醫(yī)學(xué)分會制定的《呼吸機相關(guān)性肺炎預(yù)防、診斷和治療指南》、中華醫(yī)學(xué)會呼吸病學(xué)分會感染學(xué)組制定的《中國成人醫(yī)院獲得性肺炎與呼吸機相關(guān)性肺炎診斷和診療指南》。（3）干預(yù)措施：對照組采用常規(guī)抗生素+對癥支持治療；試驗組在此基礎(chǔ)上加用痰熱清注射液靜滴。兩組在劑量、療程方面均不限。（4）結(jié)局指標：總有效率、抗生素使用療程、ICU住院天數(shù)、機械通氣時間、脫機成功率、死亡率等。2）排除標準：（1）重復(fù)發(fā)表或數(shù)據(jù)缺失文獻；（2）非臨床試驗或非隨機對照試驗；（3）干預(yù)措施為其他用法（非靜脈點滴）的文獻；（4）個案報道或綜述性文獻。

1.2 檢索策略

本研究中文數(shù)據(jù)庫檢索中國知網(wǎng)、萬方、維普和中國生物醫(yī)學(xué)文獻數(shù)據(jù)庫（SinoMed），英文檢索PubMed、Embase和Cochrane。檢索時間為建庫至2020年3月。中文檢索關(guān)鍵詞包括“痰熱清”“呼吸機相關(guān)性肺炎”“呼吸機相關(guān)肺炎”“隨機”“對照”等；英文檢索詞包括“Tanreqing”“Pneumonia，Ventilator-Associated”“Ventilator-Associated Pneumonia”“VAP”“randomized”“controlled”等。使用NoteExpress管理中文文獻，Endnote管理英文文獻。首先閱讀文獻題目和摘要，依據(jù)文獻納入標準進行初篩，然后閱讀全文進行二次篩選。篩選過程由2名研究者獨立完成，如遇分歧則通過討論或請第3位研究者協(xié)助解決。

1.3 文獻數(shù)據(jù)提取

由2名研究者分別獨立進行數(shù)據(jù)提取工作，包括第一作者姓名、發(fā)表年份、痰熱清使用方法、樣本量及患者一般資料基線情況等。結(jié)局指標提取總有效率、抗生素使用時間、ICU住院時間、機械通氣時間、脫機成功率、死亡率等信息。

1.4 質(zhì)量評價

參照Cochrane手冊對RCT的質(zhì)量評價標準，由2名研究者分別對每個單項研究的偏倚風(fēng)險進行評價，其中包括：隨機序列產(chǎn)生、分配方式隱藏與否、參與研究人員盲法、結(jié)果評價盲法、結(jié)局數(shù)據(jù)不完整、選擇性報告、其他偏倚?？偨Y(jié)得出高風(fēng)險、低風(fēng)險、未知風(fēng)險3個判斷，結(jié)果用偏倚風(fēng)險圖來表示。

1.5 統(tǒng)計學(xué)處理

提取數(shù)據(jù)均采用Review Manager 5.3軟件進行統(tǒng)計分析。對二分類變量選擇比值比（OR值）或相對危險度（RR值）、連續(xù)變量選擇標準差（MD）作為效應(yīng)指標，以95%可信區(qū)間進行計算，采用Q檢驗分析各研究之間的異質(zhì)性，通過I2值定量評估異質(zhì)性大小。當I2值＜50%時認為異質(zhì)性較小，選用固定效應(yīng)模型；當I2值＞50%時認為異質(zhì)性較大，需要尋找異質(zhì)性的原因，從而對可能產(chǎn)生異質(zhì)性的因素進行分析，可選用隨機效應(yīng)模型進行Meta分析。

2 結(jié)果

2.1 文獻檢索結(jié)果

分別檢索中、英文數(shù)據(jù)庫，共獲得文獻131篇，去除重復(fù)文獻94篇，閱讀題目摘要刪除7篇，閱讀全文刪除8篇，經(jīng)逐層篩選，最終納入RCT文獻22篇，共1 612例患者，其中葉永青的研究中因非感染原因死亡、中途退出脫落病例11例，剩余1 601例患者。見圖1。納入研究基本信息見表1。

圖1 文獻篩選流程圖

2.2 文獻質(zhì)量評價

隨機序列生成：9項研究使用隨機數(shù)字表法，偏倚風(fēng)險低；1項研究按入院先后順序隨機分組，偏倚風(fēng)險較高；其余12項研究僅描述“隨機”二字，無法判斷偏倚風(fēng)險。隨機分配隱藏：全部研究均未表述分配方式隱藏與否，無法判斷偏倚風(fēng)險。參與研究人員盲法：研究者與受試者具體盲法實施情況不詳，無法判斷偏倚風(fēng)險。結(jié)果評價：葉永青等［29］研究中因?qū)φ战M中期脫失無效病例，可能破盲，并影響結(jié)局測量，偏倚風(fēng)險高；其余研究均未描述結(jié)果的盲法評價，無法判斷偏倚風(fēng)險。不完整結(jié)局數(shù)據(jù)：葉永青等［29］研究中有11例因非感染因素死亡或中途退出，偏倚風(fēng)險高；其余未說明人員缺失情況，偏倚風(fēng)險均無法確定。選擇性報告：葉永青等［29］研究中因中期療效評價淘汰病例5例，且均為對照組，信息報告不完整，對研究結(jié)果影響較大，偏倚風(fēng)險較高。其他偏倚不明確。見圖2，圖3。

表1 納入研究基本信息表

圖2 納入文獻偏倚風(fēng)險評估圖

圖3 納入文獻偏倚風(fēng)險評價圖

2.3 主要結(jié)果

2.3.1 臨床療效 有17項研究對臨床療效進行了評價，以總有效率為評價指標。Meta分析結(jié)果顯示痰熱清組臨床療效優(yōu)于對照組［OR=4.12，95%CI（2.86，5.93），I2=0%，P＜0.00001］。見圖4。

2.3.2 抗生素使用時間 有6項研究報道了抗生素使用時間，分析結(jié)果顯示存在輕度異質(zhì)性（P=0.12，I2=43%）。進行敏感性分析后發(fā)現(xiàn)，黃廣榮［17］的RCT異質(zhì)性較高，推測可能與當?shù)豂CU常見菌株及抗生素選用不同有關(guān)。其余5項研究異質(zhì)性低（P=0.99，I2=0%），數(shù)據(jù)合并選用固定效應(yīng)模型，結(jié)果提示痰熱清組能顯著縮短抗生素使用時間［MD=-4.16，95%CI（-5.02，-3.30），I2=0%，P＜0.00001］。見圖5。

圖4 痰熱清組與對照組總有效率比較

圖5 痰熱清組與對照組抗生素使用時間比較

2.3.3 ICU住院時間 有7項研究將ICU住院時間進行了比較分析，結(jié)果顯示存在異質(zhì)性（P＜0.00001，I2=88%）。進一步尋找異質(zhì)性來源，發(fā)現(xiàn)去掉黃廣榮［17］、章昕［13］的RCT后，異質(zhì)性明顯降低（P=1.00，I2=0%）。其原因可能在于，各地方ICU常見菌譜存在差異，以及抗生素治療方案也不一致（其中章昕［13］的研究中抗生素僅選用鹽酸左氧氟沙星，未見到有依據(jù)痰培養(yǎng)結(jié)果及藥敏試驗更換抗生素的描述，可能會影響療程，最終增加平均ICU住院天數(shù)）。數(shù)據(jù)合并選用固定效應(yīng)模型，結(jié)果提示痰熱清組的ICU住院時間明顯少于對照組［MD=-2.53，95%CI=（-3.24，-1.82），I2=0%，P＜0.00001］。見圖6。

圖6 痰熱清組與對照組ICU住院時間比較

2.3.4 機械通氣時間 有12項研究以機械通氣時間為結(jié)局指標進行分析，數(shù)據(jù)合并選用隨機效應(yīng)模型，結(jié)果顯示異質(zhì)性較高（P＜0.00001，I2=95%），進行敏感性分析后仍不能降低異質(zhì)性。推測可能與入組患者的基線不同、病情輕重差異、療程長短不一有關(guān)，但由于各研究對于基線情況的描述不一致，缺乏相關(guān)資料進行亞組分析。因此沒有足夠證據(jù)表明，相比于對照組，痰熱清組可以縮短機械通氣時間。見圖7。

2.3.5 脫機成功率 有5項研究對VAP患者脫機成功率進行了評價，結(jié)果顯示痰熱清組可提高脫機成功率［OR=2.57，95%CI（1.45，4.56），I2=0%，P=0.001］。見圖8。

圖7 痰熱清組與對照組機械通氣時間比較

圖8 痰熱清組與對照組脫機成功率比較

2.3.6 死亡率 僅有3項研究分析評價了VAP患者死亡率，其中一篇因數(shù)據(jù)錯誤未收錄本Meta分析，結(jié)果顯示痰熱清組可降低死亡率［RR=0.27，95%CI（0.09，0.79），I2=0%，P=0.02］。見圖9。

圖9 痰熱清組與對照組死亡率比較

2.4 不良反應(yīng)

在納入的研究中，有6項明確報告了無明顯或嚴重不良反應(yīng)；另有一項研究分別報告了試驗組與對照組均存在不良反應(yīng)，如頭暈、惡心、胸悶、畏寒、皮疹等，但反應(yīng)輕微，經(jīng)對癥處理后癥狀可緩解并完成治療。

2.5 發(fā)表偏倚分析

通過臨床療效指標（I2=0%，P＜0.00001）分析試驗有無發(fā)表偏倚。結(jié)果所有RCT均集中分布在漏斗圖內(nèi)部，且對稱于軸線兩側(cè)，可見本研究整體發(fā)表偏倚較小。見圖10。

圖10 發(fā)表性偏倚漏斗圖

3 討論

VAP是ICU機械通氣患者常見的并發(fā)癥之一。患者一旦并發(fā)VAP，往往將產(chǎn)生呼吸機依賴，造成脫機困難、抗生素耐藥，延長住院時間，增加經(jīng)濟負擔(dān)，嚴重者甚至危及生命。VAP的發(fā)病機理較為復(fù)雜，以元氣虧虛為本，痰、火、熱、毒、瘀等為標［30］，虛實夾雜。劉清泉教授［31］認為，元氣暴脫是呼吸衰竭患者的病機根本，扶正固脫是治療手段，呼吸機可以起到補氣升清、回陽救逆的作用，短時間內(nèi)峻補宗氣，提供很好的呼吸支持。正如《靈樞·邪客》云“宗氣積于胸中，出于喉嚨，以貫心脈，而行呼吸焉”。而在益氣固本的同時，須注意逐邪外出。痰熱清注射液主要成分為黃芩、熊膽粉、山羊角、金銀花、連翹，其對于VAP的治療，即從逐邪的角度入手，在呼吸機補氣回陽救逆的基礎(chǔ)上，祛除邪實，使熱毒、痰火隨之而清，進而減少呼吸機依賴，盡早脫機，截斷病程，達到降低死亡率的目的。

本研究結(jié)果表明，與常規(guī)西醫(yī)治療（對照組）相比，聯(lián)合痰熱清注射液（試驗組）治療VAP可獲得更好的療效及預(yù)后，且不良反應(yīng)輕微，顯示了中醫(yī)藥在重癥感染領(lǐng)域的應(yīng)用前景及合理使用的安全性。具體而言，痰熱清組總有效率明顯優(yōu)于對照組，可以縮短抗生素使用療程、ICU住院天數(shù)，提高脫機成功率，降低死亡率。而在縮短機械通氣時間方面，盡管大部分單項研究得出了陽性結(jié)論，但Meta分析結(jié)果顯示，沒有足夠證據(jù)表明，痰熱清注射液可以有效縮短機械通氣時間。本研究的不足之處在于納入RCT的證據(jù)質(zhì)量等級偏低，多數(shù)存在信息缺失情況，如隨機序列法的產(chǎn)生，盲法的實施，亦存在選擇性報告偏倚，進而影響結(jié)果的可信度。其次，對于關(guān)鍵終點指標的報道數(shù)量遠遠不夠，僅有5項研究報告了脫機成功率，3項研究報告了死亡率。因此，建議今后多開展高質(zhì)量的RCT研究，同時提高對關(guān)鍵終點指標的關(guān)注度。

綜上所述，本研究可得出以下結(jié)論：聯(lián)合痰熱清注射液靜脈滴注治療VAP患者，可提高臨床療效并改善預(yù)后，且不良反應(yīng)輕微。但沒有足夠證據(jù)表明，痰熱清組可以縮短機械通氣時間。受納入研究質(zhì)量所限，上述結(jié)論仍需開展高質(zhì)量、多中心的RCT進一步加以驗證。