李 娟 翁文佳 閆俊玲 王俊華 高艷青

1首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京佑安醫(yī)院，北京，100069；2清華大學(xué)玉泉醫(yī)院神經(jīng)外科中心，北京，100040

神經(jīng)梅毒(neurosyphilis, NS)是由蒼白密螺旋體(TP)侵犯腦膜和/或腦實(shí)質(zhì)引起的一種慢性中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染性疾病。臨床可表現(xiàn)為偏癱、偏身感覺(jué)障礙、認(rèn)知功能下降，精神異常、癲癇發(fā)作、視力下降、聽覺(jué)減退、發(fā)熱、頭痛等腦膜刺激癥狀。部分患者因癥狀不典型甚至無(wú)明顯臨床癥狀，極易漏診和誤診。本研究系統(tǒng)性回顧了近年來(lái)在我院診治的HIV陰性的癥狀性神經(jīng)梅毒患者臨床資料，結(jié)果報(bào)道如下。

1 資料和方法

1.1 一般資料 選取2014 年3月至2019 年1月在北京佑安醫(yī)院皮膚科診治的神經(jīng)梅毒患者71 例，男52例，女19例，年齡23～71歲，平均(47.2±11.4)歲。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 目前神經(jīng)梅毒診斷沒(méi)有統(tǒng)一的金標(biāo)準(zhǔn)，本研究參照2014年中國(guó)性傳播疾病指南[1]及2015年美國(guó)性傳播疾病指南[2]，制定了納入標(biāo)準(zhǔn)：①血清梅毒螺旋體明膠顆粒凝集試驗(yàn)(treponema pallidum particle agglutination test，TPPA)陽(yáng)性和RPR(快速血漿反應(yīng)素環(huán)狀卡片試驗(yàn))陽(yáng)性；②人類免疫缺陷病毒(HIV)抗體檢測(cè)陰性；③有明顯精神、神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)；④腦脊液(cerebrospinal fluid,CSF)白細(xì)胞計(jì)數(shù)>8×106/L，和/或蛋白濃度>500 mg/L。

排除標(biāo)準(zhǔn)：無(wú)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀或神經(jīng)系統(tǒng)癥狀明確為其他病因所致。

1.3 方法 采用回顧分析方法，收集患者臨床及實(shí)驗(yàn)室資料。根據(jù)患者癥狀、查體及影像學(xué)檢查結(jié)果確定神經(jīng)梅毒臨床分型。收集整理患者的梅毒血清學(xué)檢查，腦脊液常規(guī)、生化及RPR。

1.3.1 血清學(xué)檢測(cè) 梅毒患者血清和腦脊液的梅毒螺旋體試驗(yàn)采用RPR(上海榮盛生物技術(shù)有限公司)和TPPA試驗(yàn)(日本富士公司)。所有患者HIV抗體初篩采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)(enzyme linked immunosorbent assay，ELISA，北京華大吉比愛GBI)。

1.3.2 腦脊液蛋白及白細(xì)胞檢測(cè) 采集約2 mL的腦脊液樣本置于普通無(wú)菌管，分別用Dimension EXL with LM全自動(dòng)生化分析儀生化分析儀(德國(guó)西門子公司)和全自動(dòng)血液體液分析儀XE5000(日本希森美康公司)進(jìn)行腦脊液蛋白和腦脊液白細(xì)胞的檢測(cè)。

2 結(jié)果

2.1 不同臨床類型NS患者臨床資料 入組的71例患者中腦膜血管型39例，以偏癱、失語(yǔ)、頭痛、偏盲為主；腦膜炎型患者6例，表現(xiàn)頭痛、嘔吐、發(fā)熱、復(fù)視、畏光等；麻痹性癡呆患者23例，表現(xiàn)為癡呆、記憶力下降、精神行為異常等；脊髓癆患者3例，表現(xiàn)為步態(tài)不穩(wěn)、雙下肢麻木、踩棉花感等。本組資料以腦血管型(54.9%)和麻痹性癡呆(32.4%)為主，而腦膜炎型神經(jīng)梅毒(8.5%)和脊髓癆(4.2%)相對(duì)較少(表1)。

表1 不同臨床類型NS患者的臨床資料特點(diǎn)

2.2 不同臨床類型NS患者實(shí)驗(yàn)室指標(biāo) 四組血清RPR眾數(shù)分別為腦膜血管型1∶256，腦膜炎型1∶8，麻痹性癡呆1∶128，脊髓癆1∶1。

四組血清RPR滴度差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=2.296，P=0.513)。四組CSF白細(xì)胞計(jì)數(shù)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.707，P=0.195)。

四組CSF蛋白含量差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=10.528，P<0.05)，組間多重比較結(jié)果示麻痹性癡呆組的CSF蛋白含量高于腦膜血管型(P=0.006)。

四組CSF-RPR陽(yáng)性率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=9.990，P=0.011<0.05)，組間多重比較結(jié)果示麻痹性癡呆組CSF-RPR陽(yáng)性率高于腦膜血管型組(P=0.003)。見表2。

表2 不同臨床類型NS患者的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)檢測(cè)結(jié)果

2.3 不同血清RPR滴度組的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo) 三組CSF白細(xì)胞計(jì)數(shù)異常率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=5.770，P=0.046)，組間比較無(wú)明顯差異。

三組CSF蛋白含量異常率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=3.095，P=0.213)。

三組CSF-RPR陽(yáng)性率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=13.173，P=0.001)，其中血清RPR滴度≤1∶4組CSF-RPR陽(yáng)性率明顯低于血清RPR滴度≥1∶64組(χ2=12.55，P=0.001)。見表3。

表3 不同血清RPR滴度組NS患者的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)檢測(cè)結(jié)果 例(%)

3 討論

神經(jīng)梅毒是由于梅毒螺旋體感染神經(jīng)系統(tǒng)引起的可損害腦膜、血管、大腦、脊髓等部位的慢性中樞系統(tǒng)感染性疾病。因梅毒螺旋體感染后侵犯的部位不同及潛伏期時(shí)間長(zhǎng)短不一，導(dǎo)致神經(jīng)梅毒臨床表現(xiàn)復(fù)雜多變，臨床上容易漏診誤診，多被誤診為腦梗死、病毒性腦炎、躁狂癥或者阿爾茲海默病等[3]。在前抗生素時(shí)代，Merritt等[4]研究指出神經(jīng)梅毒最常見的臨床類型為脊髓癆。但隨著抗生素的廣泛應(yīng)用，神經(jīng)梅毒的臨床模式已發(fā)生改變。既往報(bào)道神經(jīng)梅毒以間質(zhì)型為多，尤其是腦膜血管梅毒[5-7]。Drago等[8]統(tǒng)計(jì)了286例神經(jīng)梅毒患者，其中49%為麻痹性癡呆。本研究71例神經(jīng)梅毒患者中，腦膜血管型神經(jīng)梅毒39例(54.9%)與麻痹性癡呆23例(32.4%)明顯高于腦膜炎型神經(jīng)梅毒6例(8.5%)和脊髓癆3例(4.2%)。本研究首診誤診率71.8%，Liu等[9]對(duì)149例神經(jīng)梅毒患者回顧性分析指出，14.09%患者以缺血性腦卒中作為首發(fā)癥狀，18例為腦膜血管型神經(jīng)梅毒，誤診率高達(dá)80.95%。因此對(duì)初次出現(xiàn)的青年卒中、首次發(fā)生的精神癥狀、突發(fā)的認(rèn)知功能改變等都應(yīng)該詢問(wèn)性生活史并進(jìn)行梅毒血清學(xué)檢查。

比較不同臨床類型NS實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)，結(jié)果示四組血RPR滴度、腦脊液蛋白含量無(wú)明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，提示了在臨床診療過(guò)程中血清RPR高低與神經(jīng)梅毒癥狀類型無(wú)相關(guān)性，腦脊液白細(xì)胞貫穿神經(jīng)梅毒各臨床類型發(fā)病過(guò)程。四組CSF蛋白含量有顯著差異，其中麻痹性癡呆型和腦膜血管型NS兩組CSF中平均蛋白含量均顯著升高，且前者明顯高于后者，推測(cè)麻痹性癡呆型較腦膜血管型NS的病情更重。既往研究[10]也表明神經(jīng)梅毒CSF蛋白含量與病情加重和預(yù)后相關(guān)，并增加癥狀性NS發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，因此，在NS治療和隨訪中應(yīng)密切關(guān)注CSF蛋白含量的變化。

比較不同臨床類型NS患者的CSF-RPR陽(yáng)性率發(fā)現(xiàn)，四組NS的CSF-RPR陽(yáng)性率有顯著差異，其中實(shí)質(zhì)型陽(yáng)性率高于間質(zhì)型NS，麻痹性癡呆型陽(yáng)性率最高。本組患者CSF-RPR陽(yáng)性44例(62%)，27例CSF-RPR陰性患者均存在CSF白細(xì)胞計(jì)數(shù)或者蛋白含量異常，經(jīng)驅(qū)梅治療后癥狀改善明顯，結(jié)合病史和臨床表現(xiàn)最終診斷NS。NS的診斷沒(méi)有金標(biāo)準(zhǔn)，不能僅憑一項(xiàng)或幾項(xiàng)試驗(yàn)結(jié)果診斷或排除NS[12]。本研究比較不同血清RPR滴度與腦脊液RPR陽(yáng)性率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且血清RPR滴度≤1∶4組CSF-RPR陽(yáng)性率明顯低于血清RPR滴度≥1∶64組，因此對(duì)于臨床中血清RPR滴度低，腦脊液RPR陰性患者也不能除外NS。

綜上所述，NS起病隱襲，臨床表現(xiàn)多樣，誤診率高。建議對(duì)常規(guī)治療效果不好的腦炎患者、進(jìn)行性加重的認(rèn)知障礙患者或年輕腦梗死患者，加強(qiáng)問(wèn)診及血清和腦脊液梅毒實(shí)驗(yàn)室檢查。腦脊液RPR檢測(cè)對(duì)診斷NS意義重大，但RPR陰性也不能排除NS，需要綜合考慮流行病史、臨床癥狀、影像學(xué)資料及實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果全面分析，不能單靠某一項(xiàng)結(jié)果來(lái)確診，并且在治療和隨訪中應(yīng)密切關(guān)注CSF蛋白含量的變化。