樊亞蕾 李恩耀 趙鵬舉 郝匯睿 徐成銘 張 哲 董獻(xiàn)文

鄭州大學(xué)第五附屬醫(yī)院 河南省康復(fù)醫(yī)學(xué)重點實驗室，河南 鄭州 450052

孤獨癥譜系障礙（autism spectrum disorder，ASD）是一種神經(jīng)發(fā)育障礙性疾病，2013-05發(fā)布的《精神障礙診斷與統(tǒng)計手冊(第5 版)》（diagnostic and statistical manual of mentaldisorders，5th Edition，DSM-V）重新定義其兩大核心癥狀：社交障礙及重復(fù)刻板行為［1］。隨著診斷手段的提高，ASD的患病率逐年上升，據(jù)美國數(shù)據(jù)顯示，8 歲以下兒童患病率從1/54到1/44 只用了兩年時間，男孩患病率是女孩的4.2 倍［2-3］，目前我國6～12 歲兒童的ASD 患病率為0.7%［4］。ASD可能是一種多因素疾病，遺傳、環(huán)境和發(fā)育（宮內(nèi)和幼兒時期）等因素都可能影響ASD 的發(fā)生發(fā)展，并可能具有神經(jīng)方面的缺陷，如神經(jīng)連接性的改變、興奮/抑制比失衡、突觸功能變化等［5-6］。某些行為和認(rèn)知缺陷大多可以在18～24 個月大的兒童中被識別出來，有助于預(yù)測ASD的后期診斷，而可靠的診斷最常發(fā)生在3歲時［7］。

重復(fù)刻板行為（restricted repetitive behaviors，RRBs）包括刻板的動作或言語、對相同性的堅持、極其狹隘的興趣和（或）非典型的感官反應(yīng)［1］，可將RRBs歸為兩類：重復(fù)性的感覺運動行為和堅持同一性行為［7］，根據(jù)《重復(fù)行為量表-修訂版（Repetitive Behavior Scale-Revised，RBS-R》可分為低階行為（刻板、自傷和受限行為）和高階行為（強迫、儀式和堅持相同行為）［8］。重復(fù)刻板行為影響認(rèn)知、溝通、社交等發(fā)展，整體發(fā)展水平均落后于正常兒童，常與共病相關(guān)，如多動、焦慮、智力障礙等［9-11］，但相關(guān)機(jī)制尚未明確。近年來，較多文獻(xiàn)顯示紋狀體可能是參與孤獨癥RRBs 形成的重要腦區(qū)，紋狀體作為基底節(jié)的一部分，接受來自皮層下的主要輸入，控制運動、認(rèn)知、學(xué)習(xí)記憶等，紋狀體功能等的改變可能是ASD重復(fù)刻板行為形成的一個重要原因［12-14］。有研究認(rèn)為，基底節(jié)通路的活動增強會導(dǎo)致RRBs的增加，紋狀體中突觸相關(guān)蛋白90/突觸后密度蛋白95（SAP90/PSD95）的表達(dá)異常與小鼠的RRBs 有關(guān)［15］，背側(cè)紋狀體中過量的D1 多巴胺受體激活可能導(dǎo)致RRBs［15］。研究中多采用成熟的ASD動物模型，通過影像學(xué)、免疫組化、光遺傳學(xué)等方法揭示紋狀體功能等與RRBs的關(guān)系，涉及紋狀體功能解剖學(xué)及多個相關(guān)神經(jīng)環(huán)路。因此，本文對近年來紋狀體及相關(guān)環(huán)路參與ASD 重復(fù)刻板行為機(jī)制研究進(jìn)行綜述，以期為ASD 相關(guān)研究提供參考。

1 重復(fù)刻板行為的相關(guān)研究

1.1 重復(fù)刻板行為定義與病因 RRBs 是指無明顯目的的、不變的、以高頻率反復(fù)、重復(fù)而無任何功能效果的簡單行為，是ASD 患者最具特征性的行為，可阻礙適應(yīng)性行為和技能的正常發(fā)展，若強行阻止可能會激發(fā)患兒的抵抗行為［17］。ASD 中RRBs 形成病因復(fù)雜，在神經(jīng)生物學(xué)方面，皮層-紋狀體-丘腦-皮層環(huán)路被認(rèn)為是ASD 中RRBs 發(fā)生發(fā)展的病理生理學(xué)基礎(chǔ)，黑質(zhì)紋狀體環(huán)路、多巴胺能信號調(diào)節(jié)、基底節(jié)的功能缺陷等可能與RRBs 的形成相關(guān)［8，18］。基因與染色體變異亦可能參與RRBs發(fā)病機(jī)制［19］。RRBs 作為ASD 的核心癥狀之一，執(zhí)行功能損傷可能會導(dǎo)致ASD 個體無法抑制異常行為、無法執(zhí)行目標(biāo)行為，行動缺乏靈活性和持久性，從而形成RRBs［19-20］。在行為模式方面，認(rèn)為某種行為可能引發(fā)了ASD患者愉悅或享受的狀態(tài)，導(dǎo)致行為的不斷強化形成RRBs；也有研究認(rèn)為RRBs 引起感官上的刺激，使其喜歡并享受這種刺激導(dǎo)致RRBs，即感覺性強化［14］。在環(huán)境方面，環(huán)境富集可使RRBs 有所減弱［21］；動物研究認(rèn)為孕哺期暴露于某些環(huán)境因素下可致仔鼠內(nèi)側(cè)前額葉皮質(zhì)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，導(dǎo)致樹突棘減少或其不可逆的損傷、突觸形態(tài)受損、突觸相關(guān)蛋白減少等，最終導(dǎo)致子代RRBs［22］。綜上，重要腦區(qū)功能障礙、執(zhí)行功能缺陷、環(huán)境、遺傳等因素都可能導(dǎo)致ASD中RRBs的發(fā)生。

1.2 重復(fù)刻板行為表現(xiàn)與評估 ASD 患者RRBs發(fā)展軌跡復(fù)雜，臨床表現(xiàn)不盡相同，并非所有診斷為ASD 的患者都有明確的RRBs 證據(jù)，臨床表現(xiàn)的強度和嚴(yán)重程度也可能有很大差異［23-24］。同一個ASD患者的某個固定興趣和刻板行為可能維持相當(dāng)長的一段時間，也可能根據(jù)年齡的變化而變化，男性通常比女性受到更嚴(yán)重的影響［25］。根據(jù)《精神障礙診斷與統(tǒng)計手冊（第5版）》將其分為以下4種類型：（1）刻板或重復(fù)的軀體運動、使用物體或言語；（2）堅持相同性：對常規(guī)的堅持，或儀式化的語言或非語言行為模式；（3）高度受限的、固定的興趣；（4）對感覺輸入的過度反應(yīng)或反應(yīng)不足，或?qū)Νh(huán)境的感受方面有不同尋常的興趣［1］。RRBs也并非ASD患者特有表現(xiàn)，抽動穢語綜合征、智力落后、精神分裂癥、強迫癥、帕金森等精神和神經(jīng)類疾病亦存在［26-27］，這些疾病相似的行為特征對ASD 的診斷和干預(yù)措施可能存在潛在混淆，可以從這些疾病的其他相關(guān)特點入手診斷，如強迫癥患者并沒有明顯的語言和認(rèn)知障礙，強迫和反強迫的強烈沖突使患者感到焦慮和恐懼［7］。但對于這些疾病而言，ASD的RRBs更明顯，更具有特點，持續(xù)時間更長，亦是其核心癥狀之一［14，17，28］。在典型發(fā)育過程中，重復(fù)行為如手部的習(xí)慣性/重復(fù)性動作等，是為了自身技能更好發(fā)展，但有研究者用RRBs 來說明各種重復(fù)行為，概念的運用存在潛在的混淆。重復(fù)行為隨時間減少明顯，而RRBs 不會隨時間減少［17，24］。兩者應(yīng)明確辨析，減少誤區(qū)的存在，更有利于ASD的普及與診斷。

臨床上針對RRBs 提出了不同的評估量表，如《廣泛性發(fā)育障礙兒童耶魯-布朗強迫癥量 表（The Children’s Yale-Brown Obsessive Compulsive Scales for Autism Spectrum Disorder，CYBOCS-PDD）》、《重復(fù)行為問卷（Repetitive Behavior Questionnaire，RBQ）》、《重復(fù)行為量表-修訂版（Repetitive Behavior Scale-Revised，RBS-R）》、《沉默行為量表（Stereotyped Behavior Scale，SBS）》等。對于ASD患者，自閉癥診斷訪談量表修訂版（ADI-R）和自閉癥診斷觀察量表（ADOS）中也有指標(biāo)涉及RRBs［29-30］。在ASD診斷工作中，對ASD核心癥狀RRBs的量化界定是十分重要的，由于各種診斷量表臨床應(yīng)用不足，亦帶有評估者的主觀性，ASD 新的診斷標(biāo)準(zhǔn)發(fā)布等原因，可能還需要開發(fā)更為準(zhǔn)確的量表評估。動物研究中，行為學(xué)評估RRBs 方法有跳躍、旋轉(zhuǎn)、埋珠、自梳理、無目的咀嚼物體，還可用Y-Maze、T-Maze等逆向?qū)W習(xí)評估靈活性進(jìn)而揭示RRBs［22，31-33］。

目前ASD 患病率逐年增加，盡管最近對ASD 的RRBs 方面取得了進(jìn)展，但涉及RRBs的潛在病理生理學(xué)機(jī)制仍未明確。近年影像學(xué)發(fā)現(xiàn)ASD 的紋狀體結(jié)構(gòu)異?？赡芘cRRBs有關(guān)，紋狀體由尾狀核和豆?fàn)詈耍ず撕蜕n白球）組成，尤其是尾狀核體積及增長速度異常可能與RRBs有關(guān)［34-35］。研究發(fā)現(xiàn)紋狀體參與運動控制、行為決策、學(xué)習(xí)、認(rèn)知、記憶、編碼獎勵信息等，較多文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)紋狀體及其環(huán)路異常在ASD的RRBs形成過程中的關(guān)鍵作用，但具體機(jī)制仍待明確［11，36-39］。

2 紋狀體參與ASD重復(fù)刻板行為可能的機(jī)制

紋狀體是哺乳動物前腦的主要皮層下成分，位于白質(zhì)深部，是錐體外系的一部分，其接受來自皮層下的主要輸入。紋狀體相關(guān)環(huán)路已被證明控制多種神經(jīng)功能，主要有運動控制、認(rèn)知和動機(jī)等［40-41］。紋狀體有不同的分類方法：在解剖關(guān)系上，由尾狀核和豆?fàn)詈耍ず撕蜕n白球）組成，豆?fàn)詈说念^端和尾狀核頭部相連，相連處形成灰白相間的條紋。按照神經(jīng)化學(xué)成分可歸為紋狀小體和基質(zhì)兩個區(qū)室，分別接受來自相關(guān)的邊緣系統(tǒng)和感覺運動皮質(zhì)的輸入［42］。依據(jù)細(xì)胞結(jié)構(gòu)相似但功能不同可分為背側(cè)紋狀體和腹側(cè)紋狀體，背側(cè)區(qū)由尾狀核和殼核組成，控制運動和認(rèn)知功能；腹側(cè)區(qū)由伏隔核和嗅結(jié)節(jié)組成，調(diào)節(jié)動機(jī)、獎勵和情緒［43］。紋狀體神經(jīng)元主要分為多棘投射神經(jīng)元（spiny projection neurons，SPN）和無棘中間神經(jīng)元（aspiny interneurons，aSPN），SPN 約占紋狀體神經(jīng)元總數(shù)的95%，其中60%的SPN參與直接通路（direct pathway spiny projection neurons，dSPN），35%的SPN 參與間接通路（indirect pathway spiny projection neurons，iSPN），直接與間接通路相關(guān)結(jié)構(gòu)見圖1［44］。根據(jù)皮層與紋狀體的傳入和傳出投射關(guān)系，將紋狀體細(xì)分為3 個區(qū)域：紋狀體背外側(cè)部、紋狀體背內(nèi)側(cè)部和紋狀體腹側(cè)部［45］。隨著研究的不斷深入，研究者發(fā)現(xiàn)紋狀體的體積、組織結(jié)構(gòu)的改變，以及紋狀體相關(guān)環(huán)路缺陷可能導(dǎo)致RRBs，下文重點闡述紋狀體及其環(huán)路導(dǎo)致RRBs的相關(guān)機(jī)制。

2.1 孤獨癥紋狀體體積變化 研究者利用磁共振成像（MRI）發(fā)現(xiàn)隨著年齡的不斷增長，正常兒童的尾狀核體積在慢慢減小，而ASD 尾狀核體積慢慢增加且主要集中在尾狀核頭部，與重復(fù)刻板行為的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)［35，46］，紋狀體的增長速度與RRBs 的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)［13］。3～4歲ASD兒童與正常兒童對比發(fā)現(xiàn)，ASD兒童左右殼核和左側(cè)尾狀核體積增大［23］。WOLFF等［47］研究認(rèn)為，RRBs中的強迫性和儀式性行為與雙側(cè)尾狀核體積呈顯著正相關(guān)。LANGEN等［13］采用縱向研究，每人被MRI掃描2 次（平均年齡9.9 歲和12.3 歲），ASD 患者的紋狀體特別是尾狀核的生長速率增加了1倍。D3 多巴胺受體（DRD3）基因在紋狀體中過表達(dá)與紋狀體體積增加和RRBs 嚴(yán)重程度相關(guān)［48-49］。大量研究表明紋狀體體積增加與RRBs 的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)，但目前研究結(jié)果不一，猜測可能是紋狀體環(huán)路和結(jié)構(gòu)的作用在生長發(fā)育過程中是動態(tài)變化的，也可能是評估的年齡或方法不同出現(xiàn)結(jié)果不一［8，23］。

2.2 紋狀小體與基質(zhì) 化學(xué)神經(jīng)解剖學(xué)將紋狀體分為紋狀小體和基質(zhì)兩類邊界清楚的間區(qū)，紋狀小體和基質(zhì)間功能不平衡是RRBs 的潛在相關(guān)因素，研究認(rèn)為紋狀小體和基質(zhì)中多巴胺調(diào)節(jié)模式異常是促進(jìn)RRBs 的一個重要因素［41，50］。KUO 等［51］發(fā)現(xiàn)ASD 模型鼠中紋狀小體和基質(zhì)成分之間不平衡的神經(jīng)元活動導(dǎo)致皮質(zhì)-紋狀小體-黑質(zhì)回路功能失調(diào)。紋狀小體和基質(zhì)活動的相對失衡可能產(chǎn)生僵化行為或刻板行為［50］。在RRBs 形成過程中，紋狀小體相對于周圍基質(zhì)的優(yōu)先激活在不同發(fā)育年齡之間無差異［52］。對12.75 d孕鼠注射丙戊酸鈉（valproic acid，VPA）后，仔鼠紋狀小體的鈣結(jié)合蛋白表達(dá)增加（正常的紋狀小體本不應(yīng)該富集鈣結(jié)合蛋白），認(rèn)為其表達(dá)增加可能是從基質(zhì)轉(zhuǎn)移到紋狀小體區(qū)域［42］。研究表明ephrin-Eph 信號介導(dǎo)的排斥作用調(diào)節(jié)紋狀小體與基質(zhì)的分離［53］，VPA處理后可能會干擾仔鼠ephrin-Eph介導(dǎo)的排斥反應(yīng)，使紋狀小體和基質(zhì)分離混亂導(dǎo)致ASD，但研究中并沒有評估仔鼠的RRBs。紋狀小體和基質(zhì)的神經(jīng)激活狀態(tài)和分離狀態(tài)可能在ASD 的RRBs 形成機(jī)制中發(fā)揮重要作用。

2.3 紋狀體相關(guān)環(huán)路 基底節(jié)是位于大腦深部的灰質(zhì)核團(tuán)，主要包括紋狀體、屏狀核和杏仁核。廣義的基底節(jié)還包括紅核、黑質(zhì)和丘腦底核，在人體隨意運動控制及精細(xì)運動調(diào)控中發(fā)揮重要作用。紋狀體是基底節(jié)接受大腦皮質(zhì)信息輸入的主要核團(tuán)，通過不同的通路控制機(jī)體活動（圖1）：（1）直接通路（促進(jìn)運動）；（2）間接通路（抑制運動）；（3）超直接通路（抑制無效的隨意運動）。在動作執(zhí)行過程中，直接通路和間接通路被同時激活，協(xié)調(diào)配合進(jìn)行運動控制［44，54-55］。間接通路激活減少和RRBs增加有關(guān)［52，56］，直接通路的激活足以產(chǎn)生運動刻板［57］。dSPN 活性的增加或iSPN 活性的降低，都可能導(dǎo)致RRBs 的增加［58］。ASD 模型鼠中丘腦底核的神經(jīng)元激活顯著降低，與RRBs 的頻率呈負(fù)相關(guān)；豐富環(huán)境下飼養(yǎng)的小鼠間接通路激活增加致RRBs減少［56，59］。直接通路與間接通路激活狀態(tài)均與RRBs表達(dá)相關(guān)。

圖1 基底節(jié)參與運動控制的神經(jīng)通路直接通路；間接通路；超直接通路Figure 1 The neural pathways of the basal ganglia involved in motor control

研究認(rèn)為，支持靈活行為的紋狀體環(huán)路改變可能是RRBs障礙的基礎(chǔ)，認(rèn)為ASD組在逆向?qū)W習(xí)選擇不確定時，即當(dāng)環(huán)境暗示需要改變某些行為時，前額葉皮層和腹側(cè)紋狀體激活減少，從而阻礙對未來行為的靈活選擇和規(guī)劃，引起行為僵硬［60］。腹側(cè)蒼白球中的兩類神經(jīng)元，γ-氨基丁酸能神經(jīng)元和谷氨酸能神經(jīng)元分別編碼接近和回避的驅(qū)動，其活動之間的平衡決定了動機(jī)行為的類型，抑制或刺激腹側(cè)蒼白球兩類神經(jīng)元信號之間的平衡，在控制動物的行為動機(jī)方面是非常重要的，ASD的核心癥狀之一RRBs 是否也會受到類似的干擾有待研究［61］。Shank3 突變小鼠重復(fù)的自梳理行為與皮質(zhì)-紋狀體通路的中等多棘神經(jīng)元突觸傳遞減少有關(guān)［36］。VPA 誘導(dǎo)的ASD 模型鼠中，皮質(zhì)-紋狀體通路尤其是頭部囊泡谷氨酸轉(zhuǎn)運蛋白1-谷氨酸受體1（VGluT1-GluR1）突觸密度降低［42］。Neuroligin-3（NLG3）是一種突觸后黏附分子，可以調(diào)控突觸的發(fā)育及功能，NLG3突變導(dǎo)致RRBs增加是通過伏隔核/腹側(cè)紋狀體的選擇性突觸損傷引起［62］。以上研究可能為紋狀體相關(guān)環(huán)路參與RRBs 形成機(jī)制提供了合理的解釋。

2.4 多巴胺系統(tǒng) 利培酮是多巴胺D2 受體拮抗劑，治療ASD 鼠可改善紋狀體細(xì)胞聚集模式，研究認(rèn)為紋狀體細(xì)胞的神經(jīng)元遷移可能受到多巴胺相關(guān)信號的調(diào)節(jié)［42，63］?；坠?jié)是運動刻板表達(dá)的核心，運動刻板可通過多巴胺能刺激紋狀體來誘導(dǎo)，也可阻斷紋狀體內(nèi)多巴胺能來消除，多巴胺D1/D2 類受體激動劑（如阿撲嗎啡）增強紋狀小體的基因表達(dá)超過基質(zhì)的激活量從而產(chǎn)生了強烈的運動刻板，而多巴胺D2類受體拮抗劑可阻斷阿撲嗎啡誘導(dǎo)的運動刻板［50］。NLG3突變通過特異性抑制紋狀體D1多巴胺受體表達(dá)的中等多棘神經(jīng)元的突觸致RRBs 增加［62］?？ㄒu(Calleja 島)是腹側(cè)紋狀體嗅結(jié)節(jié)中密集排列的顆粒細(xì)胞簇，以表達(dá)D3多巴胺受體為特征，嗅結(jié)節(jié)D3神經(jīng)元的光遺傳激活可以在小鼠體內(nèi)穩(wěn)定地啟動自我梳理，同時可抑制其他正在進(jìn)行的行為［64］。黑質(zhì)-紋狀體通路（nigrostriatal，NS）是從黑質(zhì)神經(jīng)元投射到背側(cè)紋狀體，在控制目標(biāo)導(dǎo)向運動行為中起核心作用，可能通過陷入無目的、刻板的行為循環(huán)模式而導(dǎo)致ASD 樣行為，多巴胺活動的失衡及NS通路功能障礙被認(rèn)為是異常循環(huán)行為的原因之一，已被證明參與介導(dǎo)RRBs［11，65-66］。利用光遺傳技術(shù)使黑質(zhì)網(wǎng)狀部表達(dá)多巴胺D1受體的中等多棘神經(jīng)元末端興奮，導(dǎo)致持續(xù)的RRBs［57］。16p11.2缺失綜合征小鼠RRBs增加，發(fā)現(xiàn)紋狀體中多巴胺D2受體表達(dá)神經(jīng)元的數(shù)量增加，多巴胺D1 受體的皮質(zhì)神經(jīng)元數(shù)量減少，以及突觸功能缺陷［67］。所有這些證據(jù)表明，紋狀體導(dǎo)致RRBs 的機(jī)制中確實存在多巴胺相關(guān)功能缺陷。

3 結(jié)論與展望

本文重點綜述了近年來紋狀體參與RRBs的機(jī)制研究進(jìn)展，紋狀體結(jié)構(gòu)及其環(huán)路異常在RRBs發(fā)病機(jī)制中至關(guān)重要。紋狀體體積增加與RRBs 的嚴(yán)重程度成正相關(guān)；紋狀小體和基質(zhì)神經(jīng)元活動的不平衡，以及在生長發(fā)育過程中分子介導(dǎo)的排斥反應(yīng)導(dǎo)致紋狀小體和基質(zhì)分離紊亂等原因可能引起RRBs；間接通路激活減少和直接通路激活增加可能與RRBs 增加有關(guān)；皮質(zhì)-紋狀體、黑質(zhì)-紋狀體等紋狀體相關(guān)通路的功能缺陷可能導(dǎo)致RRBs；多巴胺系統(tǒng)的調(diào)節(jié)作用及功能障礙可能導(dǎo)致RRBs。較多證據(jù)顯示紋狀體及其相關(guān)環(huán)路與RRBs相關(guān)，但這些神經(jīng)環(huán)路和其所支持的RRBs 具體功能在很大程度上仍未知，還需要開展更深層次的研究，從而為孤獨癥紋狀體參與RRBs形成更系統(tǒng)的機(jī)制理論。