玄振玉

摘 要 比較以往《藥品注冊管理辦法》3個主要版本，對2020年版的《中藥注冊專門規(guī)定（征求意見稿）》作了深入的分析，認(rèn)為該規(guī)定特色鮮明，以臨床價值為導(dǎo)向并充分重視人用藥經(jīng)驗，契合中醫(yī)藥特色，對中藥新藥研發(fā)具有重要的指引作用。

關(guān)鍵詞 中藥注冊 臨床價值 創(chuàng)新

中圖分類號：R288 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：C 文章編號：1006-1533（2021）01-0003-03

Ten characteristics of the new version of traditional Chinese medicine registration management regulations

XUAN Zhenyu*

（Suzhou Youseen New Drug R&D Co.， Ltd.， Jiangsu Suzhou 215123， China）

ABSTRACT An in-depth analysis of the 2020 version of the “Special Provisions for the Registration of Traditional Chinese Medicines （Draft for Solicitation of Comments）” was performed comparing the previous three main versions of the“Administrative Measures for Drug Registration”. It is believed that the regulation has distinctive features， are clinically valueoriented and pay full attention to the experience of human medicine， fully embody the characteristics of traditional Chinese medicine and play an important guiding role in the development of new traditional Chinese medicines.

KEy WORDS traditional Chinese medicine registration； clinical value； innovation

自1998年國家藥品監(jiān)督管理局（以下簡稱為“國家藥監(jiān)局”）成立以來，共發(fā)布過3個版本的《藥品注冊管理辦法》（以下簡稱為《辦法》）及其附件，分別是2002年版、2007年版和2020年版。其中，新版最科學(xué)、最能體現(xiàn)中藥特色、最接地氣，關(guān)于中藥注冊管理規(guī)定的配套文件的名稱也從原來的《中藥注冊管理補(bǔ)充規(guī)定》修訂為《中藥注冊管理專門規(guī)定》（以下簡稱為《規(guī)定》），表述更恰當(dāng)。《規(guī)定》吸納了大量國際先進(jìn)經(jīng)驗，依循新版《中華人民共和國藥品管理法》《中華人民共和國中醫(yī)藥法》和《辦法》以及習(xí)近平主席對中藥要“守正創(chuàng)新”的重要指示精神，在國家藥監(jiān)局注冊司牽頭下，由國家藥監(jiān)局藥品審評中心及大量相關(guān)領(lǐng)域的專家、學(xué)者參與制定，是共同智慧的結(jié)晶，實(shí)施后必將利好于中藥產(chǎn)業(yè)的創(chuàng)新發(fā)展。本文就新版《辦法》及其配套文件《規(guī)定》談?wù)剛€人的淺見。

1 以臨床價值為導(dǎo)向

中藥創(chuàng)新的靈魂是什么？或者說支持中藥新藥上市的核心要素是什么？這是我們首先要思考和解決的問題。2005年前，我們對新藥的臨床研究沒有予以足夠的重視，一個新藥獲得臨床研究批件后，日后一般都能獲得新藥證書。我國新藥批準(zhǔn)的基本標(biāo)準(zhǔn)一貫是“安全、有效、質(zhì)量可控”，其中安全被放在首位。在這種思想指導(dǎo)下，新藥研究及其審評過分強(qiáng)調(diào)了新藥的安全性，而對其作為藥品更為重要的屬性有效性不夠重視。有效性是新藥的靈魂，為保證新藥安全而人為降低處方用量、不敢使用毒性藥材，最終只會導(dǎo)致所研發(fā)的新藥實(shí)際淪為幾無臨床價值的“低毒弱效藥”。此外，我們要準(zhǔn)確看待新藥的臨床價值，后者可體現(xiàn)在很多方面，增效、減毒、經(jīng)濟(jì)、使用方便等都是價值體現(xiàn)點(diǎn)。單從藥效角度講，過去對藥品是希望適應(yīng)證越寬越好，以為這樣更受臨床歡迎，致使出現(xiàn)了很多萬金油樣的藥品，實(shí)際上并沒有找到其臨床價值的體現(xiàn)點(diǎn)。新藥研發(fā)過程就是鐵杵磨成針的過程，周期長且很辛苦，但最終磨成的針一定要有鋒利的針尖。新藥研發(fā)也一樣，找尋臨床價值點(diǎn)的思想應(yīng)貫穿于新藥研發(fā)的始終，驗證于整個臨床研究過程，最終發(fā)現(xiàn)在這個價值點(diǎn)上，與現(xiàn)有一線用藥或療法相比，本新藥具有某些不可替代的優(yōu)勢?！掇k法》在其總體要求中明確指出，“堅持以臨床價值為導(dǎo)向”，擺正和契合了藥品創(chuàng)新的目的與方向。

2 注冊分類更科學(xué)

2002年版《辦法》將藥品注冊分為11類，2007年版《辦法》中簡化為9類，但仍過于繁瑣，且新藥分類主要基于新藥的化學(xué)屬性，如一類新藥為單體化合物，五類新藥為有效部位新藥，六類新藥為復(fù)方新藥，似乎新藥的化學(xué)屬性越明確，其分類級別越高，致使中藥新藥發(fā)展的方向也偏向研究有效成分及其部位類新藥，但最終獲準(zhǔn)上市者卻寥寥無幾?！兑?guī)定》則根據(jù)新藥的臨床屬性進(jìn)行分類，舍繁就簡，直指本源，將中藥注冊分為4類，弱化了新藥的化學(xué)屬性，凡是在全球范圍內(nèi)未上市過的具有臨床價值的新的組方皆屬于創(chuàng)新藥，并在二級分類中將復(fù)方中藥放于1.1類，突出強(qiáng)調(diào)了中藥的配伍優(yōu)勢，分類更為科學(xué)。值得一提的是，1.2類新藥不再提“有效部位”，而改述為“從單一植物、動物、礦物等物質(zhì)中提取得到的提取物及其制劑”，取消了有效部位類新藥的分類。實(shí)際上，這個分類自被提出起就一直存在爭議，其本質(zhì)是強(qiáng)調(diào)原料的化學(xué)屬性，重要假設(shè)前提為一類化學(xué)結(jié)構(gòu)相同的物質(zhì)（純度≥50%）能夠產(chǎn)生更強(qiáng)的藥效，但研發(fā)實(shí)踐中卻往往發(fā)現(xiàn)提取物的純度與藥效不成正比，且大多數(shù)藥效最佳時的成分比例達(dá)不到≥50%已知、可控。例如，對銀杏葉提取物，公認(rèn)的藥效最佳的成分比例是24%黃酮類物質(zhì)加6%銀杏內(nèi)酯類物質(zhì)（德國“金納多”的標(biāo)準(zhǔn)）?！兑?guī)定》取消了不科學(xué)的有效部位類新藥分類，改為單味中藥的提取物，同時不再要求同一類化學(xué)結(jié)構(gòu)物質(zhì)及其≥50%成分已知，這將大大促進(jìn)中藥新藥發(fā)展，引導(dǎo)研發(fā)人員著重于新藥臨床價值的挖掘?？梢灶A(yù)見，未來必會有很多高臨床價值的提取物類中藥新藥陸續(xù)獲準(zhǔn)上市。

3 審評重心向后移

如前所述，新藥應(yīng)體現(xiàn)其臨床價值，故新藥注冊審評的重心也自然后移至臨床研究階段。實(shí)際上，近幾年國家藥監(jiān)局藥品審評中心的審評已開始這么做了。以2018年為例，中藥新藥臨床研究申請的通過率為78%，而中藥新藥上市注冊申請的通過率僅為25%。在此思想指導(dǎo)下，對中藥新藥臨床研究申請適當(dāng)弱化了有關(guān)技術(shù)要求，而主要強(qiáng)調(diào)藥學(xué)研究中各批次的均一性和臨床前安全性評價結(jié)果；同時，不再規(guī)定復(fù)方新藥可只做一種動物的長期毒性研究，而是要根據(jù)既往文獻(xiàn)資料逐藥合理評估，進(jìn)行充分的毒性暴露研究，以更好地指導(dǎo)臨床研究方案的設(shè)計和實(shí)施。此外，《規(guī)定》中有關(guān)新藥臨床研究的技術(shù)要求也更科學(xué)，操作性更強(qiáng)了。

4 分步全程進(jìn)行質(zhì)量控制

《辦法》引入藥品全生命周期管理的理念，建立和完善了從藥品研發(fā)、上市后管理直到注冊證書注銷等各環(huán)節(jié)的全過程、全鏈條監(jiān)管制度。在新藥研發(fā)、注冊階段，全程質(zhì)量控制的理念也有所加強(qiáng)：①強(qiáng)調(diào)源頭的質(zhì)量控制。中藥成分多且復(fù)雜，質(zhì)量控制要從源頭抓起，強(qiáng)化所用藥材的種屬、基原、產(chǎn)地和加工炮制的質(zhì)量控制，這一點(diǎn)對經(jīng)典名方類新藥尤為重要。②制定真正有效的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。強(qiáng)調(diào)質(zhì)量控制指標(biāo)要與新藥的安全性、有效性相關(guān)聯(lián)，同時探索應(yīng)用指紋圖譜等手段對新藥的質(zhì)量進(jìn)行整體控制。筆者認(rèn)為，可能要從中國藥典開始就考慮藥材質(zhì)量控制指標(biāo)與藥材的有效性、安全性相關(guān)聯(lián)，這樣才能使此項規(guī)定得到很好的貫徹。③分階段完成藥學(xué)工作。中藥新藥臨床研究申請申報時只要求質(zhì)量基本可控、安全性有保障，此時的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)是“粗放”的，包括二期臨床研究樣品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)也可作適當(dāng)調(diào)整，如質(zhì)量控制指標(biāo)的變動等，但生產(chǎn)工藝必須確定，否則會影響新藥藥效的穩(wěn)定性。強(qiáng)調(diào)三期臨床研究樣品與上市藥品的一致性，因為三期臨床研究屬于驗證性研究，其數(shù)據(jù)是新藥獲準(zhǔn)上市最重要的支撐。新藥的生產(chǎn)工藝及其參數(shù)、規(guī)模、設(shè)備等在其上市后也不能再隨意變動，否則必須依據(jù)相關(guān)規(guī)定申請工藝變更。另外，藥材為天然產(chǎn)物，中藥新藥上市注冊申請時還要提交藥材資源評估報告，滿足大物料平衡的要求，在不破壞大自然及相關(guān)動植物保護(hù)的前提下實(shí)現(xiàn)物料可及。

5 人用藥經(jīng)驗得到重視

關(guān)于中藥新藥研究，有一句備受爭議的話：我們老祖宗用了多年的處方，為何上市還需要小白鼠點(diǎn)頭？雖然這句話有相當(dāng)?shù)木窒扌?，但在既往的中藥注冊管理?guī)定中確不太重視人用藥經(jīng)驗。目前情況已有所改變，與國際趨勢有一定關(guān)系：一是2004年歐盟出臺了《歐盟傳統(tǒng)植物藥品注冊指令》，該指令允許人用藥經(jīng)驗用于支持傳統(tǒng)植物藥品的上市許可申請；二是日本、中國臺灣等地已簡化了對傳統(tǒng)經(jīng)方制劑的審批要求。人用藥經(jīng)驗體現(xiàn)在很多方面，《辦法》和《規(guī)定》在綜合世界各國和地區(qū)做法的基礎(chǔ)上進(jìn)行了合理的借鑒和分類處理：①對經(jīng)典名方類新藥，減免臨床研究，簡化注冊要求；②對有藥學(xué)和臨床數(shù)據(jù)支撐的醫(yī)院制劑，視情況減免工藝及穩(wěn)定性研究、動物藥效學(xué)研究和一、二期臨床研究等，只進(jìn)行三期臨床研究；③對國醫(yī)大師處方、名醫(yī)驗方且采用傳統(tǒng)水提工藝的中藥，可豁免動物藥效學(xué)研究；④對普通臨床驗方類新藥，僅可豁免一期臨床研究；⑤對沒有人用藥經(jīng)驗支撐的提取物、科研復(fù)方類中藥，不給予任何豁免。值得一提的是，人用藥經(jīng)驗中的真實(shí)世界數(shù)據(jù)也可用來支持藥品的上市許可申請。我們知道，真實(shí)世界數(shù)據(jù)與人為設(shè)定的研究不同，影響因素更多、更復(fù)雜，加之無安慰劑對照和不是盲法設(shè)計等，數(shù)據(jù)分析亦更為困難。所以，《辦法》規(guī)定可使用“高質(zhì)量的真實(shí)世界數(shù)據(jù)加設(shè)計良好的觀察性研究數(shù)據(jù)”來支持藥品的上市許可申請，如連花清瘟膠囊新適應(yīng)證新型冠狀病毒肺炎即是主要依據(jù)真實(shí)世界數(shù)據(jù)而獲批準(zhǔn)的。不過，盡管有些研究和資料可以豁免，但動物安全性評價研究是不能被完全豁免的，哪怕是經(jīng)典名方類新藥也必須完成系統(tǒng)的安全性評價。用藥安全永遠(yuǎn)是藥品上市的必要前提。

6 證候類中藥將陸續(xù)上市

《規(guī)定》細(xì)化了證候類中藥的注冊要求。證候類中藥臨床研究的技術(shù)指導(dǎo)原則早在2018年就已發(fā)布，但由于該類中藥的技術(shù)評價難度較大，證候也難以準(zhǔn)確界定，導(dǎo)致此后并無證候類中藥被批準(zhǔn)上市?！兑?guī)定》快刀斬亂麻，明確該類新藥在上市注冊申請時暫不要求提供臨床研究數(shù)據(jù)，待批準(zhǔn)上市后再于3年內(nèi)補(bǔ)充完成臨床研究，并于再注冊時作為關(guān)口來決定其是繼續(xù)上市還是退市。此舉改革步伐較大，但實(shí)施時還是謹(jǐn)慎放開，要求藥品必須同時滿足以下4個條件：處方來源限定為經(jīng)方或驗方；非臨床安全性評價結(jié)果必須支持主治證候的治療療程；經(jīng)中醫(yī)權(quán)威專家論證，該證候治療的臨床需求較大；不涉及危重癥。滿足以上4個條件時，國家藥監(jiān)局藥品審評中心可著重審評證候類中藥的安全性評價結(jié)果和藥學(xué)資料，符合要求即能暫緩進(jìn)行臨床研究而予以批準(zhǔn)。受此規(guī)定的鼓舞，預(yù)計未來會有一批證候類中藥陸續(xù)獲準(zhǔn)上市。

筆者對上述規(guī)定的看法是：①會對經(jīng)典名方類中藥的注冊產(chǎn)生一定影響。由于證候類中藥的注冊要求與經(jīng)典名方類中藥相似，但藥學(xué)研究要求更低，且處方不受經(jīng)典名方目錄的約束，只要是經(jīng)方和驗方即可，所以將來選擇證候類中藥新藥研究的單位會較多。②再注冊是門檻。暫緩進(jìn)行臨床研究不等于不進(jìn)行臨床研究，臨床研究的風(fēng)險依然存在，且限定3年內(nèi)完成研究，故一些治療療程長的證候如補(bǔ)腎壯骨類中藥可能面臨不能按時完成臨床研究的風(fēng)險。通過再注冊，一部分已上市品種將會退市。從某種角度看，證候類中藥的注冊過程類似于附條件批準(zhǔn)上市藥品。③權(quán)威專家的論證也是門檻。權(quán)威專家應(yīng)該是由國家藥監(jiān)局藥品審評中心邀請的。因此，研究單位應(yīng)在證候類中藥研發(fā)立項前即做好對該證候的流行病學(xué)調(diào)查或咨詢，用數(shù)據(jù)說明該證候治療的臨床需求大，并得到領(lǐng)域內(nèi)中醫(yī)權(quán)威專家的認(rèn)可。

不論如何，證候類中藥注冊要求的細(xì)化有利于此類中藥的研發(fā)和審批，符合中醫(yī)用藥規(guī)律，對中醫(yī)藥發(fā)展會產(chǎn)生積極、深遠(yuǎn)的影響。

7 經(jīng)典名方類中藥終將落地

《規(guī)定》也細(xì)化了經(jīng)典名方類中藥的注冊要求。該類中藥在中藥注冊分類中屬于獨(dú)特的三類新藥，其分類是為落實(shí)上位法中醫(yī)藥法而推出的，起初曾受到中藥界的高度歡迎和重視，不少研究單位躍躍欲試，甚至已經(jīng)開始投入研發(fā)。但近年來，人們對經(jīng)典名方類中藥的注意力逐漸降低，原因主要有以下3點(diǎn)：①藥學(xué)研究要求相對較高，且強(qiáng)調(diào)質(zhì)量控制要從田間地頭開始（≥15批次藥材），并以指紋圖譜為主要質(zhì)量指標(biāo)，實(shí)現(xiàn)對藥材—飲片—物質(zhì)基準(zhǔn)—制劑的全程質(zhì)量控制，難度較大；②第一批經(jīng)典名方目錄雖早已公布，但至今仍缺乏一些細(xì)則或說明，如準(zhǔn)確的制劑處方量、炮制方法等，有待完善；③經(jīng)典名方類中藥只能由中醫(yī)處方使用，嚴(yán)重限制了該類藥品的應(yīng)用范圍。因此，可能需要一些市場準(zhǔn)入、醫(yī)保準(zhǔn)入等方面的政策刺激才能真正激發(fā)起中藥產(chǎn)業(yè)界對經(jīng)典名方類中藥的研發(fā)熱情。

8 中藥主治可為西醫(yī)的病

《規(guī)定》將中藥的主治分為病證結(jié)合、證、?。òㄎ麽t(yī)的病和中醫(yī)的?。?類，這是非?？茖W(xué)的。其中，尤為值得一提的是增加了主治西醫(yī)的病，即專病專方類中藥。在中醫(yī)發(fā)展史上，辨病論治一直是對辨證論治的有益補(bǔ)充，兩者并不矛盾。很多民間祖?zhèn)髅胤蕉际潜娌≌撝巍．?dāng)然，這里所說的病都是中醫(yī)的病。在中藥注冊管理史上，病證結(jié)合類中藥的提法是一個巨大創(chuàng)新，一批具有臨床優(yōu)勢的中藥新藥將以該類藥品獲準(zhǔn)上市，使得西醫(yī)也基本能讀懂中藥的說明書，從而嘗試應(yīng)用于臨床。但其主治描述還是在證條件下的病，如“清熱利濕，主治濕熱下注所導(dǎo)致的霉菌性陰道炎”等，西醫(yī)可能仍難理解，應(yīng)用時放不開手腳。我們知道，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)體系對疾病的認(rèn)識更深、分類更細(xì)，符合現(xiàn)代人的思維。中藥要與時俱進(jìn)，針對西醫(yī)的病，專病專方，臨床研究時不再進(jìn)行證候治療的評價，而是直接對西醫(yī)的病進(jìn)行療效評價，上市后西醫(yī)可徹底看懂中藥的說明書，如“清熱利濕，治療霉菌性陰道炎”等。今年的新型冠狀病毒肺炎疫情防治實(shí)踐也說明，成方中藥治療西醫(yī)的病是完全可能的，如清肺排毒湯的療效就很好。專病專方類中藥的上市將擴(kuò)大西醫(yī)應(yīng)用中藥的可能。

9 改良型新藥得到明確界定

對已上市藥品，改變給藥途徑、改變劑型、增加適應(yīng)證屬于改良型新藥。另外，如藥品生產(chǎn)工藝有重大變更、可能引起藥效物質(zhì)改變的，也屬于此類注冊范圍。藥品上市后變更和改良型新藥的概念得到明確區(qū)分，便于注冊申報方選擇正確的注冊申報類別。

10 同名同方的中藥也可注冊

同名同方中藥類似于中藥仿制藥，之所以不稱為“中藥仿制藥”，是從中藥成分復(fù)雜且無嚴(yán)格的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)角度考慮的，加之多數(shù)中藥的原研廠家無從考證，難以實(shí)現(xiàn)“仿制藥與被仿制藥完全一致”。此規(guī)定為研發(fā)“中藥仿制藥”提供了可能，但同名同方中藥注冊必須滿足以下2個條件：①安全性、有效性和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)不低于被仿制藥，說明需與被仿制藥進(jìn)行系統(tǒng)的臨床前數(shù)據(jù)比較；②要進(jìn)行臨床非劣效驗證，除非藥材基原、飲片炮制、出膏率、有效或指標(biāo)成分含量、指紋或特征圖譜等與被仿制藥一致。從實(shí)際情況來看，這個除非的內(nèi)容基本屬于制藥企業(yè)的技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)和商業(yè)秘密，很難知曉，故該類中藥注冊基本都要提交臨床評價資料。