王嵩 郤慶 羅發(fā)珍 李國文

摘 要 醫(yī)療機構(gòu)中藥制劑是我國特有的醫(yī)院藥學(xué)組成部分，在臨床上發(fā)揮著重要作用。醫(yī)療機構(gòu)中藥制劑是中藥新藥研發(fā)的重要來源之一。本文分析醫(yī)療機構(gòu)中藥制劑向中藥新藥轉(zhuǎn)化的現(xiàn)狀及存在問題，并提出建議，希望加快中藥新藥研發(fā)，促進中醫(yī)藥發(fā)展。

關(guān)鍵詞 醫(yī)療機構(gòu)中藥制劑 中藥新藥 研發(fā)

中圖分類號：R283.6； R288 文獻標志碼：C 文章編號：1006-1533（2021）01-0006-04

*基金項目：①上海市“醫(yī)苑新星”青年醫(yī)學(xué)人才培養(yǎng)計劃項目；②上海市衛(wèi)生和計劃生育委員會科研課題青年項目（20174Y0160）

Discussion on the research and development of new drug based on hospital preparation of traditional Chinese medicine*

WANG Song， XI Qing， LUO Fazhen， LI Guowen**

（Department of Pharmacy， Shanghai TCM-Integrated Hospital， Shanghai University of TCM， Shanghai 200082， China）

ABSTRACT Hospital preparation of traditional Chinese medicine （TCM） is a unique part of hospital pharmacy in China and an important resource for the research and development of new drug of TCM， and plays an important role in clinical application. This paper analyzed the current situation and problems of new drug transformed from hospital preparation of TCM and proposed some suggestions， hoping to accelerate the research of new drug of TCM and promote the development of TCM.

KEy WORDS hospital preparation of TCM； new drug of TCM； research and development

在新藥研發(fā)領(lǐng)域，中藥及天然藥物已成為創(chuàng)新藥物發(fā)展的源泉，也是我國創(chuàng)新藥物研發(fā)的重要發(fā)展方向之一。醫(yī)療機構(gòu)中藥制劑是我國特有的一種中藥制劑形式，是在中醫(yī)藥理論指導(dǎo)下，醫(yī)療機構(gòu)依據(jù)長期臨床使用的安全、有效的固定處方配制的中藥制劑。醫(yī)療機構(gòu)中藥制劑用藥安全、療效確切、方式靈活、費用低廉，體現(xiàn)了中醫(yī)藥簡、便、驗、廉的特點。醫(yī)療機構(gòu)中藥制劑的使用能夠彌補市售中成藥的不足，有利于滿足人民的中醫(yī)藥服務(wù)需求；能夠服務(wù)于臨床需求，有利于提高中醫(yī)治療效果；能夠帶動特色?？坪歪t(yī)院特色的建設(shè)與發(fā)展，有利于保持并發(fā)揮中醫(yī)藥特色及優(yōu)勢；能夠有效繼承名、老中醫(yī)專家的臨床經(jīng)驗，有利于推動中醫(yī)藥的傳承和創(chuàng)新[1]。醫(yī)療機構(gòu)中藥制劑是各醫(yī)療機構(gòu)的品牌和核心競爭力。目前臨床上常用的一些中成藥都源自于醫(yī)療機構(gòu)中藥制劑，醫(yī)療機構(gòu)中藥制劑是我國中藥新藥研發(fā)的主要源泉之一。本文分析醫(yī)療機構(gòu)中藥制劑向創(chuàng)新中藥轉(zhuǎn)化的現(xiàn)狀及存在問題，并提出相關(guān)建議。

1 法律、法規(guī)和政策支撐

中醫(yī)藥是中華民族在與疾病的長期斗爭中積累下來的寶貴財富，其科學(xué)性已得到歷史的證明。2017年7月施行的《中華人民共和國中醫(yī)藥法》在中醫(yī)藥發(fā)展史上具有里程碑的意義，其要求繼承和弘揚中醫(yī)藥、保障和促進中醫(yī)藥事業(yè)發(fā)展，表明國家對中醫(yī)藥事業(yè)的高度重視與支持。中醫(yī)藥法鼓勵醫(yī)療機構(gòu)根據(jù)本醫(yī)療機構(gòu)臨床用藥需要配制和使用中藥制劑，支持應(yīng)用傳統(tǒng)工藝配制中藥制劑，支持以中藥制劑為基礎(chǔ)研發(fā)中藥新藥，支持提高中藥新藥的質(zhì)量和臨床療效，以促進中藥新藥研發(fā)的良性循環(huán)[1]。2019年12月施行的新版《中華人民共和國藥品管理法》[2]中也明確，鼓勵運用現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)和傳統(tǒng)中藥研究方法開展中藥科學(xué)技術(shù)研究及其新藥研發(fā)，建立和完善符合中藥特點的技術(shù)評價體系，促進中藥的傳承與創(chuàng)新。

醫(yī)療機構(gòu)中藥制劑多為中藥復(fù)方制劑，其作為新藥注冊申請可參考2020年7月施行的新版《藥品注冊管理辦法》[3]中規(guī)定的中藥創(chuàng)新藥、中藥改良型新藥、經(jīng)典名方中藥復(fù)方制劑、同名同方藥等進行分類。鑒于中藥的復(fù)雜性和特殊性，《中藥注冊管理補充規(guī)定》[4]遵循中藥研究規(guī)律，體現(xiàn)其特殊性，注重傳承與創(chuàng)新，要求堅持以中醫(yī)藥理論為指導(dǎo)，突出中醫(yī)藥特色，強調(diào)臨床應(yīng)用為基礎(chǔ)，嚴格把控中藥質(zhì)量，保證用藥安全。同時，在中藥注冊政策上也作了調(diào)整：“具有充分的臨床應(yīng)用資料支持，且生產(chǎn)工藝、用法用量與既往臨床應(yīng)用基本一致的，可僅提供非臨床應(yīng)用安全性試驗資料；需要進行藥效學(xué)研究的，一般應(yīng)采用中醫(yī)證候的動物模型或疾病模型”[4]。

新型冠狀病毒肺炎疫情的暴發(fā)讓人們感受到了中醫(yī)藥的重要性，國家有關(guān)部門也在加緊制定相關(guān)的政策法規(guī)，包括國家藥品監(jiān)督管理局組織起草的《中藥注冊管理專門規(guī)定（征求意見稿）》《中藥注冊分類及申報資料要求（征求意見稿）》《已上市中藥變更事項及申報資料要求（征求意見稿）》《已上市中藥藥學(xué)變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則（征求意見稿）》《中藥注冊受理審查指南（征求意見稿）》和《中藥變更受理審查指南（征求意見稿）》等文件，表明國家對中藥新藥研發(fā)高度重視，希望發(fā)揮中醫(yī)藥在防病、治病上的獨特優(yōu)勢和作用，推進中藥產(chǎn)業(yè)的發(fā)展。隨著國家對醫(yī)療機構(gòu)制劑的重視程度加大，監(jiān)管措施亦趨嚴格，《醫(yī)療機構(gòu)制劑注冊管理辦法》《醫(yī)療機構(gòu)制劑配制質(zhì)量管理規(guī)范》和《醫(yī)療機構(gòu)制劑配制監(jiān)督管理辦法》等一系列政策法規(guī)的實施對醫(yī)療機構(gòu)制劑發(fā)展既是挑戰(zhàn)，又是機遇。目前，各省、市、自治區(qū)都根據(jù)本地實際情況配套制定了相關(guān)的實施細則，促進上述政策法規(guī)的落實。通過出臺政策法規(guī)加強醫(yī)療機構(gòu)中藥制劑的監(jiān)管，有利于其規(guī)范、健康地發(fā)展。

2 醫(yī)療機構(gòu)中藥制劑的特點及現(xiàn)狀

長期以來，醫(yī)療機構(gòu)中藥制劑在保障臨床用藥、彌補市場不足等方面發(fā)揮了重要作用。醫(yī)療機構(gòu)中藥制劑多源自于本醫(yī)療機構(gòu)內(nèi)專家多年積累下來的中藥處方，經(jīng)過長期的臨床檢驗，因療效確切、價格相對低廉等而被患者所接受，是中醫(yī)藥的寶貴財富。醫(yī)療機構(gòu)中藥制劑是我國特有的一種制劑形式，從20世紀五六十年代開始應(yīng)用于醫(yī)療機構(gòu)，七八十年代快速發(fā)展，成為醫(yī)療機構(gòu)用藥的重要組成部分，可滿足本醫(yī)療機構(gòu)內(nèi)的臨床用藥需求。不過，隨著國家對醫(yī)療機構(gòu)制劑的監(jiān)管日趨嚴格，醫(yī)療機構(gòu)中藥制劑的生存和發(fā)展面臨嚴重的挑戰(zhàn)。從醫(yī)療機構(gòu)整體情況來看，醫(yī)療機構(gòu)制劑品種數(shù)嚴重萎縮。有調(diào)查顯示，經(jīng)2007年初的醫(yī)療機構(gòu)制劑再注冊，上海市醫(yī)療機構(gòu)制劑的批準文號數(shù)已減少到1 655個，其中764個為中藥制劑，品種數(shù)較化學(xué)制劑多1倍[5]。2006年北京市醫(yī)療機構(gòu)制劑的批準文號數(shù)減至3 448個，新制劑注冊數(shù)也減少[6]。一些療效不確切、質(zhì)量標準不完善、使用量偏低的醫(yī)療機構(gòu)制劑品種被陸續(xù)淘汰。

3 醫(yī)療機構(gòu)中藥制劑轉(zhuǎn)化為中藥新藥的實例

醫(yī)療機構(gòu)中藥制劑的發(fā)展推動了其向中藥新藥的轉(zhuǎn)化，是中藥新藥研發(fā)的重要來源之一。目前臨床上使用的部分療效確切的中成藥即由醫(yī)療機構(gòu)中藥制劑研發(fā)和改良而來，如著名的三九胃泰顆粒、復(fù)方丹參滴丸、荊銀顆粒等（表1）。以醫(yī)療機構(gòu)中藥制劑為基礎(chǔ)進行中藥新藥研發(fā)，這是我國特有的、重要的新藥研發(fā)路徑。

4 相關(guān)建議

4.1 加強知識產(chǎn)權(quán)保護

中醫(yī)藥知識產(chǎn)權(quán)是我國知識產(chǎn)權(quán)的重要組成部分。我國中醫(yī)藥法強調(diào)，要保護中醫(yī)藥知識產(chǎn)權(quán)，提高中醫(yī)藥的科學(xué)技術(shù)水平；鼓勵中藥新藥研發(fā)與生產(chǎn)，支持具有自主知識產(chǎn)權(quán)且安全、有效的中藥新藥研發(fā)。國家《中醫(yī)藥發(fā)展戰(zhàn)略規(guī)劃綱要（2016—2030年）》中提出，要加快形成中醫(yī)藥自主知識產(chǎn)權(quán)，促進創(chuàng)新成果的知識產(chǎn)權(quán)化、商品化和產(chǎn)業(yè)化；要提高中藥工業(yè)知識產(chǎn)權(quán)的運用能力，加強中醫(yī)藥知識產(chǎn)權(quán)的國際保護[12]。醫(yī)療機構(gòu)中藥制劑一般以復(fù)方制劑為主，可申請知識產(chǎn)權(quán)保護。但實際上，將處方、工藝等核心內(nèi)容申請知識產(chǎn)權(quán)保護的醫(yī)療機構(gòu)中藥制劑品種數(shù)并不多。醫(yī)療機構(gòu)公開發(fā)表醫(yī)療機構(gòu)中藥制劑相關(guān)的基礎(chǔ)研究和臨床應(yīng)用數(shù)據(jù)可能會影響醫(yī)療機構(gòu)的利益。醫(yī)療機構(gòu)中藥制劑在成功轉(zhuǎn)化為中藥新藥之前有漫長的研發(fā)過程，事先申請保護中藥制劑處方的知識產(chǎn)權(quán)十分重要，而后才可在學(xué)術(shù)期刊上發(fā)表或?qū)W術(shù)會議中公開中藥新藥的臨床研究等成果，同時客觀上幫助制藥企業(yè)了解相關(guān)信息，決定是否選擇與醫(yī)療機構(gòu)合作，共同研發(fā)中藥新藥。國際上中藥相關(guān)的知識產(chǎn)權(quán)競爭非常激烈。有統(tǒng)計顯示，作為中藥起源國，我國制藥企業(yè)在國際中藥市場上所占份額只有10%左右，遠不及鄰國日本、韓國等國。日本在六神丸基礎(chǔ)上研發(fā)出救心丸，其年出口額達約1億美元。日本頒布的《一般用漢方制劑承認基準》中包括263個漢方，這些漢方主要源自于我國《傷寒論》《金匱要略》等醫(yī)典[13]。

4.2 重視毒性藥味安全性的研究

已經(jīng)長期臨床應(yīng)用是醫(yī)療機構(gòu)中藥制劑的特點之一。在醫(yī)療機構(gòu)中藥制劑向中藥新藥轉(zhuǎn)化前，除要有明確的療效和適應(yīng)證外，了解其處方中是否含有毒性藥味也至關(guān)重要，涉及到未來的藥品安全性問題。醫(yī)療機構(gòu)中藥制劑多源自于名老中醫(yī)的經(jīng)驗方、醫(yī)療機構(gòu)的協(xié)定方，有些則來源于民間的秘方、驗方。在中藥新藥研發(fā)過程中，如果因為藥品的安全性導(dǎo)致研發(fā)失敗，將浪費大量的人力、物力、財力和時間，且會影響參與研究的患者的健康。早在《神農(nóng)本草經(jīng)》中就根據(jù)毒性將藥材分為大毒、中毒和小毒。中國藥典中收載了30余種毒性藥材，這些藥材在一些頑疾治療中有重要作用，特別是對風(fēng)濕和外科等疾病，但由此引起的不良反應(yīng)也時有報道，如雷公藤[14]、馬兜鈴[15]等，長期使用或使用不當(dāng)都存在安全性隱患?！吨兴幮滤庂|(zhì)量標準研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》[16]中提及，應(yīng)著重研究并建立包括毒性成分在內(nèi)的主要指標的檢驗方法和質(zhì)量標準，涉及安全性的指標應(yīng)盡可能全面。不過，無論是中國藥典還是各省級中藥飲片炮制規(guī)范，在毒性成分的檢測標準及方法上，目前都存在一定的局限性。《關(guān)于對醫(yī)療機構(gòu)應(yīng)用傳統(tǒng)工藝配制中藥制劑實施備案管理的公告》[17]中要求，若中藥處方中含有法定標準的“劇毒”“大毒”和現(xiàn)代毒理學(xué)研究證明有明確毒性的藥味，需提交單次和重復(fù)給藥的毒性試驗資料與文獻資料。炮制技術(shù)是中藥特有的工藝，能降低一些毒性藥材的毒性，也用于提高一些藥材的效用。如中醫(yī)臨床上常用的毒性藥材附子，從古至今都要經(jīng)過嚴格的炮制加工，目的是將有毒的雙酯型生物堿水解為毒性較低的單酯型生物堿，且其炮制方法多樣，而不同炮制方法降低的毒性程度亦不相同[18]。通過提高毒性藥材的質(zhì)量標準、建立適宜的炮制加工規(guī)范、合理調(diào)整用量，可保證其安全、有效、質(zhì)量可控，有效地推進含有毒性藥味的醫(yī)療機構(gòu)中藥制劑向中藥新藥的轉(zhuǎn)化。

4.3 提高質(zhì)量標準

2004年日本頒布了藥用植物生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范，要求采用先進工藝保證不同制藥企業(yè)生產(chǎn)的漢方藥的成分、藥效相對穩(wěn)定。其中，對漢方藥制劑，推薦采用高效液相色譜、指紋圖譜作為主要的質(zhì)量控制標準。韓國致力于中藥古方、驗方的研究，目的在于運用現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)闡明中藥方劑的傳統(tǒng)功效，揭示藥效的作用機制，建立中藥質(zhì)量控制標準，最終提高所研發(fā)中藥的現(xiàn)代化水平。而在我國，醫(yī)療機構(gòu)中藥制劑的質(zhì)量標準多數(shù)還停留在薄層色譜檢測層面上，技術(shù)落后，可控性也差，已無法達到新版中國藥典的要求。實際上，自從國家開展醫(yī)療機構(gòu)制劑再注冊工作以來，每次再注冊的重點也都是完善質(zhì)量標準。質(zhì)量標準對保證醫(yī)療機構(gòu)制劑的質(zhì)量至關(guān)重要，同時亦是其向中藥新藥成功轉(zhuǎn)化的關(guān)鍵因素。由于醫(yī)療機構(gòu)中藥制劑的成分較為復(fù)雜，故目前常常采用以專屬的測定方法測定的制劑處方中起主要治療作用的藥味（君藥）的主要有效成分含量來作為中藥制劑質(zhì)量的主要指標，并在此基礎(chǔ)上制定中藥制劑的質(zhì)量標準。中藥制劑的成分復(fù)雜，其質(zhì)量控制體系的確立往往都有一個系統(tǒng)、復(fù)雜、不斷完善的過程[19]。完善的醫(yī)療機構(gòu)中藥制劑質(zhì)量標準對建立由其轉(zhuǎn)化而來的中藥新藥的質(zhì)量標準具有重要作用。

4.4 運用區(qū)塊鏈技術(shù)

國內(nèi)開展的醫(yī)療機構(gòu)制劑再注冊工作有利于藥品的安全監(jiān)管。不過，由于缺乏系統(tǒng)管理體系、沒有進行科學(xué)的臨床試驗等原因，醫(yī)療機構(gòu)很難根據(jù)要求完成再注冊所需的臨床再評價[20]。此外，由于缺乏嚴格、可控的質(zhì)量標準，實際生產(chǎn)與工藝不符，制劑質(zhì)量檢驗標準不統(tǒng)一等，使得醫(yī)療機構(gòu)中藥制劑的安全性、有效性不能得到保障，更難以為轉(zhuǎn)化為中藥新藥提供準確、完整的數(shù)據(jù)。區(qū)塊鏈技術(shù)作為一種分布式數(shù)據(jù)庫系統(tǒng)，目前已在金融、物流等領(lǐng)域有較好的應(yīng)用。新藥研發(fā)是多方合作的過程，可運用區(qū)塊鏈技術(shù)創(chuàng)建一種技術(shù)平臺，方便研發(fā)各方的信息共享，包括從藥材的獲取到中藥制劑的生產(chǎn)、存儲、使用、臨床評價等各類數(shù)據(jù)，再借助物聯(lián)網(wǎng)形成線下采集與線上流轉(zhuǎn)的可信封閉環(huán)，切實提高研發(fā)效率[21]。區(qū)塊鏈數(shù)據(jù)具有不可篡改性、加密設(shè)計、分布式存儲等特征，能同時解決新藥研發(fā)中數(shù)據(jù)的真實性、隱私保護等問題。

4.5 建立合作研發(fā)平臺

醫(yī)療機構(gòu)和制藥企業(yè)在醫(yī)療機構(gòu)中藥制劑轉(zhuǎn)化為中藥新藥的研發(fā)過程中都起著重要、但不同的作用。相當(dāng)一部分成功轉(zhuǎn)化為中藥新藥的品種是醫(yī)療機構(gòu)和制藥企業(yè)合作研發(fā)的結(jié)果。建立合作研發(fā)平臺、明確產(chǎn)權(quán)屬性、發(fā)揮各自優(yōu)勢、加強資源整合將事半功倍。目前，一些高等院校、包括大型附屬醫(yī)療機構(gòu)都已設(shè)立成果轉(zhuǎn)化中心，為創(chuàng)新藥的研發(fā)甚至市場化、產(chǎn)業(yè)化提供服務(wù)。湖北國家中醫(yī)臨床研究基地創(chuàng)建了一個中藥新藥研發(fā)平臺，該平臺包括中藥物質(zhì)基礎(chǔ)研究技術(shù)平臺、中藥制劑工藝研究技術(shù)平臺、中藥及其制劑質(zhì)量控制研究技術(shù)平臺等[22]，幾年來已幫助研發(fā)一批特色中藥制劑，且從中篩選出的一個中藥制劑正在按中藥新藥研究的技術(shù)要求開展臨床前研究。

5 結(jié)語

新藥研發(fā)可能需要10 ～ 15年才能完成所有研究項目，成本高昂，風(fēng)險大。相比之下，由于醫(yī)療機構(gòu)中藥制劑已經(jīng)過長期的臨床應(yīng)用，安全性和有效性都有所保障，是中藥新藥研發(fā)的重要來源之一，也是我國新藥研發(fā)的特有途徑之一。由醫(yī)療機構(gòu)中藥制劑轉(zhuǎn)化為中藥新藥可縮短新藥研發(fā)周期，降低研發(fā)成本及其風(fēng)險，發(fā)展空間較大，前景良好。

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