王院春，王希勝，惠建榮，李仁廷，穆美玲，千維娜，祝云鶴

(1. 陜西中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院，陜西 咸陽 712000；2. 陜西中醫(yī)藥大學(xué)針灸推拿學(xué)院，陜西 咸陽 712046；3. 陜西中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院，陜西 咸陽 712000)

目前，肺癌仍然是全球及我國發(fā)病率和病死率最高的惡性腫瘤[1]。據(jù)統(tǒng)計(jì)，2015年我國新發(fā)肺癌78.7萬例，死亡63.1萬例，均居各種惡性腫瘤之首[2]。根據(jù)國際標(biāo)準(zhǔn)分類，非小細(xì)胞肺癌約占總體肺癌的85%[3]，但我國這部分患者初診時(shí)大多已是晚期，喪失手術(shù)根治的時(shí)機(jī)。晚期肺癌主要的治療方法包括化療、靶向藥物治療及新興的免疫抗體類藥物治療，但總的5年生存率仍低于20%，毒副作用亦不容忽視。中醫(yī)藥治療肺癌體系日漸完備，療效不斷提高，已成為我國肺癌治療的主要方法之一。本研究在標(biāo)準(zhǔn)西醫(yī)治療基礎(chǔ)上以“培土生金”為主要治則自擬“培土生金核心方”加減治療晚期非小細(xì)胞肺癌，并與單純的西醫(yī)治療對照觀察，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1診斷標(biāo)準(zhǔn) 依照《臨床診療指南.腫瘤分冊》[4]原發(fā)性非小細(xì)胞肺癌的標(biāo)準(zhǔn)確定診斷，根據(jù)國際肺癌研究協(xié)會2009年發(fā)布的癌癥分期系統(tǒng)[5]確定臨床分期。參考《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)》[6]并結(jié)合陜西中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院腫瘤科診療規(guī)范和專家經(jīng)驗(yàn)判定臟腑虛實(shí)證候。

1.2納入標(biāo)準(zhǔn) ①符合診斷標(biāo)準(zhǔn)的Ⅲb/Ⅳ期原發(fā)性非小細(xì)胞肺癌初/復(fù)治患者；②存在肺脾虛證，或兼有腎虛證候者；③預(yù)計(jì)生存期在3個月以上；④一般狀態(tài)良好，KPS評分≥60分；⑤年齡40～75歲；⑥自愿受試并簽署知情同意書，可自行閱讀、理解、填寫問卷表。

1.3排除標(biāo)準(zhǔn) ①重要臟器或系統(tǒng)存在嚴(yán)重原發(fā)疾患者；②同時(shí)患有其他惡性腫瘤者；③患有嚴(yán)重感染性疾病需要同時(shí)治療者；④妊娠、哺乳或有精神疾病者；⑤3周內(nèi)曾接受其他臨床研究者。

1.4中止或剔除標(biāo)準(zhǔn) ①病情快速惡化，有可能發(fā)生危險(xiǎn)事件，需要立即中止者；②突發(fā)其他事件，不能繼續(xù)進(jìn)行試驗(yàn)者；③受試者提出中止試驗(yàn)的；④依從性差，或數(shù)據(jù)資料不全者。

1.5一般資料 納入2016年3月—2018年6月在陜西中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院腫瘤各科住院的Ⅲ/Ⅳ期非小細(xì)胞肺癌患者58例，其中男36例，女22例；年齡44～71歲；腺癌30例，鱗癌24例，腺鱗癌4例；ⅢB期24例，Ⅳ期34例；存在基因突變者15例。采用計(jì)算機(jī)軟件生成隨機(jī)數(shù)字法，將患者隨機(jī)分為治療組31例和對照組27例。研究過程中1例失訪，1例數(shù)據(jù)缺失剔除，最終治療組30例、對照組26例納入統(tǒng)計(jì)，2組患者性別、年齡、KPS評分、病理類型、驅(qū)動基因、臨床分期比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)，具有可比性。見表1。本研究符合《赫爾辛基宣言》倫理學(xué)要求。

表1 2組Ⅲ/Ⅳ期非小細(xì)胞肺癌患者基線資料比較

1.6治療方法 對照組接受標(biāo)準(zhǔn)西醫(yī)治療及常規(guī)支持對癥治療，無基因突變者常規(guī)使用含鉑類藥聯(lián)合方案，具體有長春瑞濱、吉西他濱、紫杉醇、多西他賽、培美曲塞聯(lián)合順鉑或卡鉑，EGFR突變者使用吉非替尼或厄洛替尼，ALK、ROS1重排陽性者服用克唑替尼，均21 d為1個周期，治療3個周期。治療組西醫(yī)治療同對照組，同期聯(lián)合培土生金核心方加減治療，組方：黃芪45 g、人參15 g、白術(shù)15 g、茯苓10 g、天冬10 g、麥冬10 g、桃仁15 g、浙貝母15 g、干蟾10 g、甘草6 g，瘀血或疼痛加延胡索18 g、郁金15 g，痰盛加全瓜蔞15 g、制天南星10 g，腎陰虛加熟地黃30 g、枸杞子10 g，腎陽虛改人參為紅參并加杜仲15 g、補(bǔ)骨脂15 g，嘔吐加生姜15 g，便秘酌加大黃12 g或火麻仁15 g，毒盛加半枝蓮15 g、白花蛇舌草30 g，可酌加厚樸、陳皮或炒三仙等理氣助運(yùn)之品。每天1劑，采用免煎顆粒(四川新綠色藥業(yè)有限公司提供)，分早、晚沸水沖化后溫服，與化療同步連服21 d為1個周期，期間停服不超過3 d。

1.7觀察指標(biāo)

1.7.1腫瘤近期療效 參照RECIST標(biāo)準(zhǔn)1.1版[7-8]，結(jié)合CT掃描測量病灶大小，于3個周期治療結(jié)束后4周評估療效，其中完全緩解+部分緩解+穩(wěn)定為疾病控制。

1.7.2生活質(zhì)量 于首次治療前及第3個治療周期結(jié)束后2 d內(nèi)，采用歐洲癌癥研究與治療組織(EORTC)的生活質(zhì)量核心量表(QLQ-C30)和肺癌特異模塊中文版3.0(EORTC QLQ-LC43)評價(jià)2組患者生活質(zhì)量,將各領(lǐng)域所含條目得分相加再除以條目數(shù)即為該領(lǐng)域粗分(RS)，為便于比較再將RS用極差法轉(zhuǎn)化為0～100間的標(biāo)準(zhǔn)分(SS)，公式為功能領(lǐng)域SS=[1-(RS-1)/R]×100，癥狀、總健康及肺癌特異性模塊SS=(RS-1)/R×100，其中R為得分全距，即最高分減去最低分的值。

1.7.3中醫(yī)癥狀積分 于首次治療前及第3個治療周期結(jié)束后，參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)》[6]中原發(fā)性肺癌癥狀分級化量表對18項(xiàng)癥狀進(jìn)行評分，每項(xiàng)癥狀從無、輕、中、重分別記為0，1，2，3分，計(jì)算總分。

1.7.4毒副反應(yīng) 參照世衛(wèi)組織(WHO)的抗癌藥物急性及亞急性毒性反應(yīng)分度標(biāo)準(zhǔn)分為0～Ⅳ度,評價(jià)骨髓抑制和消化道反應(yīng)的發(fā)生情況，以末次化療后反應(yīng)期內(nèi)最嚴(yán)重的1項(xiàng)毒性分級代表該患者最終結(jié)果。

2 結(jié) 果

2.12組近期療效比較 2組近期療效比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

表2 2組Ⅲ/Ⅳ期非小細(xì)胞肺癌患者治療結(jié)束后4周療效比較 例(%)

2.22組生活質(zhì)量比較 QLQ-C30量表中，治療后治療組軀體功能、角色功能、情緒功能、社會功能評分和總健康領(lǐng)域評分均明顯高于治療前及同期對照組(P均<0.05)，氣促、疼痛、疲乏、失眠、食欲不振評分均明顯低于治療前及同期對照組(P均<0.05)；治療組角色功能評分明顯高于治療前(P<0.05)，但與對照組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療組惡心嘔吐、便秘、腹瀉、經(jīng)濟(jì)困難評分均無明顯變化(P均>0.05)，但惡心嘔吐、便秘評分均明顯低于同期對照組(P均<0.05)；對照組惡心嘔吐、便秘評分均明顯高于治療前(P均<0.05)，其余各項(xiàng)評分與治療前比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。QLQ-LC13量表中，治療后治療組氣促、咳嗽、咯血、口腔潰瘍、周圍神經(jīng)病、胸痛、手臂肩痛及其他痛評分均明顯低于治療前及同期對照組(P均<0.05)，脫發(fā)評分明顯高于治療前但低于同期對照組(P均<0.05)；對照組氣促和手臂肩痛評分明顯低于治療前(P均<0.05)，周圍神經(jīng)病和脫發(fā)評分明顯高于治療前(P均<0.05)；2組治療前后吞咽困難評分組內(nèi)及組間比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。見表3及表4。

表3 2組Ⅲ/Ⅳ期非小細(xì)胞肺癌患者治療前后生活質(zhì)量評分比較 分

表4 2組Ⅲ/Ⅳ期非小細(xì)胞肺癌患者治療前后肺癌特異性模塊評分比較 分

注：①與治療前比較，P<0.05；②與對照組比較，P<0.05。

注：①與治療前比較，P<0.05；②與對照組比較，P<0.05。

2.32組中醫(yī)癥狀積分比較 2組治療后中醫(yī)癥狀積分均較治療前明顯降低(P均<0.05)，且治療組明顯低于對照組(P<0.05)。見表5。

表5 2組Ⅲ/Ⅳ期非小細(xì)胞肺癌患者治療前后中醫(yī)癥狀積分比較分)

2.42組毒副反應(yīng)發(fā)生情況比較 治療組毒副反應(yīng)分度明顯輕于對照組(P<0.05)。見表6。

表6 2組Ⅲ/Ⅳ期非小細(xì)胞肺癌患者毒副反應(yīng)發(fā)生情況比較 例(%)

3 討 論

肺癌患者的預(yù)后與其診斷時(shí)的臨床分期密切相關(guān)，分期越早預(yù)后越好，但我國75%的肺癌患者在診斷時(shí)已屬晚期，預(yù)后很差[9]。晚期非小細(xì)胞肺癌以藥物治療為主，當(dāng)前主要的方法包括含鉑方案化療、靶向藥物治療、抗血管治療和免疫治療，這些方法的聯(lián)合治療大大提高了療效，尤其是針對敏感基因突變的分子靶向藥物和免疫檢查點(diǎn)抑制劑的應(yīng)用使晚期非小細(xì)胞肺癌的療效大為提高，但這些藥物治療尚未達(dá)到理想效果，仍有很大比例的晚期非小細(xì)胞肺癌患者在治療中或治療后迅速出現(xiàn)進(jìn)展或復(fù)發(fā)[10-11]。針對敏感基因突變的靶向藥物和免疫檢查點(diǎn)抑制劑是在特定基因突變或分子表達(dá)達(dá)到一定豐度的前提下適用，并非多數(shù)患者適用，對于晚期非小細(xì)胞肺癌患者的總體而言有效率仍然很低，且有明顯毒副作用。此外，延長生存期的同時(shí)，提高生活質(zhì)量已經(jīng)成為晚期非小細(xì)胞肺癌治療的重要目標(biāo)，部分情況下甚至是主要目標(biāo)。因此，晚期非小細(xì)胞肺癌需要更好的藥物或通過藥物聯(lián)合應(yīng)用達(dá)到最佳療效[11]。

中醫(yī)學(xué)治療肺癌歷史悠久，歷代典籍多將其歸屬于“咳嗽”“息賁”“肺積”“肺痿”等范疇，現(xiàn)代中醫(yī)腫瘤界統(tǒng)一稱為“肺癌病”。大量的研究顯示，中醫(yī)藥治療可以控制腫瘤進(jìn)展、提高生活質(zhì)量、延長生存時(shí)間、減輕西醫(yī)治療的毒副反應(yīng)，尤其是與西醫(yī)治療方法的聯(lián)合應(yīng)用可以充分發(fā)揮減毒增效的作用[12-14]?！芭嗤辽稹笔侵嗅t(yī)學(xué)根據(jù)“五行相生”理論確立的基本治則，是指通過培補(bǔ)中焦脾土而補(bǔ)益肺金不足治療肺之虛證的方法，所謂“虛則補(bǔ)其母”，如清代葉天士在《臨證指南醫(yī)案》中言“清養(yǎng)胃陰，使土旺生金，所謂虛則補(bǔ)其母也”，陳世鐸在《石室秘錄》亦云“治肺之法，正治甚難，當(dāng)轉(zhuǎn)以治脾，脾氣有養(yǎng)，則土自生金”。盡管中醫(yī)界對晚期非小細(xì)胞肺癌病機(jī)的認(rèn)識尚未統(tǒng)一，但“正虛邪實(shí)”的認(rèn)識是一致的，如《醫(yī)宗必讀》曰“積之成者，正氣不足，而后邪氣踞之”，所以“扶正”與“祛邪”就成為中醫(yī)藥治療晚期非小細(xì)胞肺癌的根本大法，且多以“扶正”為本“祛邪”為標(biāo)[13]?，F(xiàn)代醫(yī)家在治療肺癌時(shí)很重視培土生金[15]，無論是在肺癌術(shù)后[16]，還是在中晚期肺癌治療中[17]，培土生金法均顯示了能夠防止疾病進(jìn)展，減輕臨床癥狀和提高生活質(zhì)量的作用。系統(tǒng)評價(jià)也顯示培土生金法聯(lián)合化療治療非小細(xì)胞肺癌較單純化療療效更優(yōu)，且能減輕白細(xì)胞下降、惡心嘔吐及肝功能受損的不良反應(yīng)[18]。陜西中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院腫瘤各科歷代醫(yī)家在治療晚期非小細(xì)胞肺癌時(shí)多主張“培土生金”，結(jié)合上述理念，創(chuàng)制“培土生金核心方”治療晚期非小細(xì)胞肺癌，積累了大量的臨床經(jīng)驗(yàn)。

生活質(zhì)量是現(xiàn)代腫瘤綜合治療的重要療效評價(jià)指標(biāo)，與中醫(yī)學(xué)辨證施治、以人為本的價(jià)值取向相一致。EORTC QLQ-LC43(V3.0)量表有較好的效度和信度[19]，已經(jīng)廣泛應(yīng)用于非小細(xì)胞肺癌的臨床研究。本研究結(jié)果顯示，聯(lián)合培土生金核心方治療的治療組患者腫瘤近期療效略優(yōu)，但QLQ-C30量表中5大功能評分、總健康領(lǐng)域評分及氣促、疼痛、疲乏、失眠、食欲不振評分均明顯改善，而對照組均無改善，且軀體、角色、情緒、社會功能領(lǐng)域評分和總健康領(lǐng)域評分及上述癥狀評分較單純西醫(yī)治療有改善，說明培土生金核心方加減治療可改善晚期非小細(xì)胞肺癌患者的生活質(zhì)量；2組治療后惡心嘔吐及便秘均有所加重，但治療組癥狀明顯輕于對照組，說明培土生金核心方加減治療可減輕現(xiàn)代治療的毒副反應(yīng)，間接提高生活質(zhì)量。QLQ-LC13量表中，治療后治療組氣促、咳嗽、咯血、口腔潰瘍、脫發(fā)、周圍神經(jīng)病、胸痛、手臂肩痛及其他痛領(lǐng)域均顯著改善，對照組僅氣促和手臂肩痛領(lǐng)域有改善，2組吞咽困難癥狀無變化均輕微，提示培土生金核心方治療可改善患者的肺癌特異性生活質(zhì)量。培土生金核心方治療還可減輕中醫(yī)癥狀和西醫(yī)治療的毒副反應(yīng)，降低Ⅲ、Ⅳ度毒副反應(yīng)的發(fā)生率。

晚期非小細(xì)胞肺癌患者普遍體力狀態(tài)較差，癥狀負(fù)擔(dān)較重，如接受化療會進(jìn)一步影響其生活質(zhì)量，即使耐受性較好的靶向藥物也有其不可避免的毒副作用。因此，減輕癥狀、提高生活質(zhì)量、降低毒副反應(yīng)和延長生存時(shí)間同等重要，是治療的共同目標(biāo)。培土生金核心方既有“補(bǔ)脾肺之氣、益肺胃之陰”的補(bǔ)益作用，又有“化瘀、散結(jié)、解毒”的祛邪之功，以補(bǔ)為主，注重扶正祛邪，臨床應(yīng)用和本次研究都顯示了其良好的治療效果，值得臨床進(jìn)一步推廣。當(dāng)然，本研究納入樣本量過少，可能存在結(jié)果上的偏倚，觀察時(shí)限尚短，仍需在今后開展大樣本的臨床研究和基礎(chǔ)研究，進(jìn)一步闡明其療效和作用機(jī)制。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。