周建華,杜 紅

(恩施土家族苗族自治州中心醫(yī)院,湖北 恩施 445000)

帕金森病(PD)是一種臨床常見(jiàn)的慢性中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，好發(fā)于60歲以上老年人，發(fā)病后常表現(xiàn)為震顫、肌強(qiáng)直等，往往影響患者的日常生活。近年來(lái)，隨著臨床對(duì)PD不斷深入研究，PD的非運(yùn)動(dòng)癥狀逐漸被臨床所重視，據(jù)相關(guān)流行病學(xué)調(diào)查顯示，我國(guó)有30%～45%的PD患者伴有輕度認(rèn)知功能障礙(MCI)，其中有91%的PD-MCI會(huì)逐漸進(jìn)展為帕金森癡呆癥(PDD)[1]。因此，如何積極治療PD-MCI，以阻斷病情進(jìn)展至PDD成為臨床醫(yī)師重點(diǎn)研究課題之一。目前，臨床對(duì)PD-MCI尚無(wú)特效根治療法，主要采用阿爾茲海默病(AD)藥物對(duì)癥治療，盡管對(duì)改善認(rèn)知功能有一定作用，但長(zhǎng)期用藥毒副作用較大，且此類(lèi)藥物長(zhǎng)期療效也并不令人滿意，難以有效阻止病情進(jìn)展。中醫(yī)在PD-MCI的臨床治療中具有一定優(yōu)勢(shì)，中醫(yī)認(rèn)為腎虛血瘀是其主要發(fā)病機(jī)制，腎氣虧損，氣血不足，瘀血內(nèi)停，致使腦髓、頭竅失于濡養(yǎng)，漸至髓海失充，導(dǎo)致神機(jī)失用而致病，因此臨床治療應(yīng)以補(bǔ)腎活血、補(bǔ)精益髓為治療原則[2]。筆者觀察了多巴絲肼片、鹽酸多奈哌齊片治療基礎(chǔ)上輔以自擬補(bǔ)腎活血湯治療PD-MCI患者的療效及對(duì)認(rèn)知功能障礙、血漿生物標(biāo)記物磷脂(PLs)的影響，探討中藥治療價(jià)值及可能機(jī)制，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1納入標(biāo)準(zhǔn) ①西醫(yī)診斷符合《中國(guó)帕金森病的診斷標(biāo)準(zhǔn)(2016版)》[3]中PD的診斷標(biāo)準(zhǔn)，根據(jù)臨床癥狀及體征確診；②臨床表現(xiàn)為隨意運(yùn)動(dòng)在始動(dòng)時(shí)緩慢，重復(fù)性動(dòng)作的運(yùn)動(dòng)速度及幅度逐漸降低，伴有肌肉強(qiáng)直、靜止性震顫、直立不穩(wěn)癥狀；③頭顱MRI無(wú)異常改變，但可見(jiàn)輕中度大腦皮質(zhì)萎縮、輕度腦室擴(kuò)大等陽(yáng)性改變；④經(jīng)左旋多巴制劑或多巴胺激動(dòng)劑治療有明細(xì)療效，或經(jīng)乙酰膽堿受體阻滯劑治療對(duì)靜止性震顫有效；⑤帕金森Hoehn-Yahr分級(jí)在1～2級(jí)；⑥中醫(yī)診斷符合《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》[4]中的診斷標(biāo)準(zhǔn)，中醫(yī)辨證為腎虛血瘀型，癥見(jiàn)頭或肢體顫振，頸肩僵直，腰酸腿疼，腰部疼痛拒按，肢體拘痙，畏寒肢冷，記憶力減退，神思遲鈍，頭暈無(wú)力，潮熱顴紅，失眠多夢(mèng)，夜間多尿，耳鳴，便秘，舌質(zhì)暗，有瘀斑，苔黃或黃膩，脈細(xì)澀；⑦由患者本人、家屬、醫(yī)師觀察到患者存在認(rèn)知功能逐漸下降現(xiàn)象，經(jīng)神經(jīng)心理檢測(cè)或全面認(rèn)知功能量表檢測(cè)確認(rèn)存在輕度認(rèn)知功能障礙，簡(jiǎn)易智力狀態(tài)檢查量表(MMSE評(píng)分)≤26分，蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表(MoCA評(píng)分)≤25分；⑧患者盡管存在輕度認(rèn)知功能障礙，在處理復(fù)雜功能任務(wù)上略有困難，但不影響認(rèn)知功能獨(dú)立性；⑨年齡45～78歲；⑩所有患者及家屬均對(duì)本研究知情。

1.2排除標(biāo)準(zhǔn) 有嚴(yán)重心肝腎、免疫系統(tǒng)和血液系統(tǒng)疾病者；合并嚴(yán)重神經(jīng)系統(tǒng)疾病者；PD相關(guān)共患病，如運(yùn)動(dòng)障礙、白天過(guò)度嗜睡、嚴(yán)重焦慮及抑郁者；卒中、代謝異常、嚴(yán)重抑郁等其他病因所致的認(rèn)知功能障礙者；具有帕金森疊加綜合征、繼發(fā)性帕金森綜合征、特發(fā)性震顫、遺傳變異性帕金森綜合征者；曾接受手術(shù)治療PD者；有器質(zhì)性精神障礙及意識(shí)障礙者；有濫用藥物史、酗酒史；藥物過(guò)敏者；臨床資料不全者及隨訪資料丟失者；正接受其他臨床試驗(yàn)研究者；發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)而不宜接受試驗(yàn)者或自行退出本試驗(yàn)者。

1.3一般資料 選擇2016年8月—2018年7月我院收治的126例PD-MCI患者，按照隨機(jī)平行分組法分為2組：觀察組63例，男33例，女30例；年齡55～73(65.8±2.6)歲；PD病程3～8(5.72±1.36)年；Hoehn-Yahr分級(jí)：1級(jí)22例，1.5級(jí)25例，2級(jí)16例；MMSE評(píng)分20～26(22.26±1.21)分；MoCA評(píng)分15～25(19.53±1.21)分。對(duì)照組63例，男35例，女28例；年齡58～78(63.9±2.3)歲；PD病程2～10(6.19±1.35)年；Hoehn-Yahr分級(jí)：1級(jí)20例，1.5級(jí)24例，2級(jí)19例；MMSE評(píng)分21～26(22.53±1.35)分；MoCA評(píng)分16～25(20.62±1.45)分。2組一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)，具有可比性。本研究符合《赫爾辛基宣言》倫理學(xué)要求。

1.4治療方法 對(duì)照組給予多巴絲肼片(上海羅氏制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H10930198，規(guī)格：每片含左旋多巴200 mg 與芐絲肼50 mg)口服，首次劑量0.5片/次，3次/d，以后每周的日服量增加0.5片，直至達(dá)到適合該患者的治療量為止；鹽酸多奈哌齊片(陜西方舟制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20030583，規(guī)格：每片含鹽酸多奈哌5 mg)口服，5 mg/次，1次/d。觀察組在此基礎(chǔ)上輔以自擬補(bǔ)腎活血湯治療，組方：黃芪、黨參、制首烏各25 g，熟地黃、當(dāng)歸、川芎、山茱萸各20 g，枸杞子、丹參、石菖蒲、郁金、黃芩各15 g，大黃、炙甘草各6 g。文火水煎服，1劑/d，分早晚2次溫服。2組均以4周為1個(gè)療程，連續(xù)用藥3個(gè)療程。

1.5觀察指標(biāo)

1.5.1帕金森病情 采用《統(tǒng)一帕金森病評(píng)分量表(UPDRS)》中的第二分量表(UPDRSⅡ)、第三分量表(UPDRSⅢ)評(píng)估2組患者治療前后日常生活能力和運(yùn)動(dòng)功能，得分越高提示PD越嚴(yán)重[5]。

1.5.2認(rèn)知功能障礙情況 治療前后采用MMSE量表、MoCA量表評(píng)定2組患者認(rèn)知功能障礙程度，其中MMSE量表包含5個(gè)內(nèi)容(定向力、延遲回憶力、語(yǔ)言能力、即時(shí)記憶力、注意力、計(jì)算力)30個(gè)問(wèn)題，每項(xiàng)問(wèn)題0～1分，總得分0～30分，其中27～30分為正常，≤26分為存在認(rèn)知功能障礙，得分越低提示認(rèn)知功能障礙越嚴(yán)重；MoCA量表包含8個(gè)認(rèn)知領(lǐng)域(注意與集中、執(zhí)行能力、記憶、語(yǔ)言、視空間、抽象思維、計(jì)算和定向力)11個(gè)檢查項(xiàng)目，總得分0～30分，≥26分為正常，15～25分為MCI，<15分為嚴(yán)重認(rèn)知功能障礙，得分越低提示認(rèn)知功能障礙越嚴(yán)重[6]。

1.5.3PLs含量 2組分別于治療前后抽取空腹?fàn)顟B(tài)下的肘部靜脈血3～5 mL(采集血樣前保證無(wú)發(fā)熱、外傷、月經(jīng)期，無(wú)高脂飲食、飲酒)，采集全血后置于特殊抗凝管，以8 000 r/min速率進(jìn)行離心10 min，取上清液，采用層析技術(shù)結(jié)合改良的無(wú)機(jī)磷定量法檢測(cè)，待磷脂抽提、濃縮、分離、顯色后，于90 ℃水浴放置5 min，取出置于室溫冷卻35 min后測(cè)定PLs含量，所有操作均嚴(yán)格按照試劑盒說(shuō)明書(shū)進(jìn)行。

1.5.4不良反應(yīng) 記錄2組藥物不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.6統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 22.0軟件包進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。計(jì)數(shù)資料采用率(%)表示，組間比較采用2檢驗(yàn)；計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，組間比較采用t檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.12組治療前后帕金森病情比較 與治療前比較，2組治療后UPDRSⅡ、UPDRSⅢ評(píng)分均明顯降低，其中觀察組各量表評(píng)分均明顯低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.05)。見(jiàn)表1。

表1 2組帕金森病輕度認(rèn)知功能障礙患者治療前后UPDRS量表評(píng)分比較分)

2.22組治療前后認(rèn)知功能情況比較 2組治療后的MMSE和MoCA評(píng)分均高于治療前，觀察組治療后的各認(rèn)知功能量表評(píng)分均高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 2組帕金森病輕度認(rèn)知功能障礙患者治療前后MMSE和MoCA評(píng)分比較分)

2.32組治療前后PLs含量比較 觀察組治療后的PLs含量低于治療前(P<0.05)；對(duì)照組治療后的PLs含量高于治療前(P<0.05)。觀察組治療后的PLs含量低于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表3。

表3 2組帕金森病輕度認(rèn)知功能障礙患者治療前后PLs含量比較

2.42組藥物不良反應(yīng)比較 觀察組藥物不良反應(yīng)發(fā)生率為6.3%，其中胃腸道不良反應(yīng)2例，乏力1例，肌肉痙攣1例；對(duì)照組藥物不良反應(yīng)發(fā)生率為11.1%，其中胃腸道不良反應(yīng)2例，乏力1例，肌肉痙攣2例，皮疹1例，頭暈1例。2組藥物不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。2組上述不良反應(yīng)均于停藥后自行緩解，未接受特殊處理，且經(jīng)心電圖、血尿常規(guī)、肝腎功能檢查無(wú)異常改變。

3 討 論

MCI是PD最為常見(jiàn)的非運(yùn)動(dòng)癥狀，且隨著病情進(jìn)展，部分患者可進(jìn)展為PDD，嚴(yán)重影響患者健康和生活質(zhì)量。目前，PD-MCI的病機(jī)尚未完全闡明，有學(xué)者認(rèn)為，PD-MCI的發(fā)生可能因PD病變?cè)诶奂昂谫|(zhì)、紋狀體等多巴胺系統(tǒng)的同時(shí)，也會(huì)引起Meynery基底核、蒼白球前部、向皮質(zhì)投射的膽堿能神經(jīng)元丟失，并會(huì)損傷前額葉-紋狀體多巴胺環(huán)路等多個(gè)環(huán)路[7]；另有學(xué)者認(rèn)為，其發(fā)生機(jī)制可能與PD患者中樞神經(jīng)結(jié)構(gòu)繼發(fā)性損傷，致使鈣離子失衡、氧自由基代謝異常，繼而損傷神經(jīng)元而有關(guān)[8]；還有學(xué)者認(rèn)為，PD-MCI的發(fā)生并非單因素引起的，可能涉及神經(jīng)元變性脫失、廣泛的病理蛋白生成及神經(jīng)、免疫調(diào)節(jié)、內(nèi)分泌等多個(gè)環(huán)節(jié)[9]。

臨床研究證實(shí)，早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療PD-MCI對(duì)延緩認(rèn)知損害病情進(jìn)展有積極價(jià)值。然而，時(shí)至今日仍缺乏有效治療PD-MCI的藥物，因此探索中醫(yī)治療PD-MCI的療效及機(jī)制的現(xiàn)實(shí)意義重大。盡管祖國(guó)醫(yī)學(xué)典籍中無(wú)PD-MCI這一病名，但根據(jù)PD臨床癥狀及體征可將其歸為“內(nèi)風(fēng)”“顫證”等范疇，將MCI歸為“健忘”“喜忘”“善忘”“癡呆”等范疇。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為該合并癥與五臟氣血關(guān)系密切，PD發(fā)病部位在腎，腎虧則為虛，而腎藏精生髓，腦為髓海，若腎虛則腦髓空虛，腦竅失養(yǎng)，以致腦失所用，統(tǒng)領(lǐng)諸神不能，而出現(xiàn)神機(jī)失用癥狀，諸如善忘、神思遲鈍等。與此同時(shí)，腦神又司肢體運(yùn)動(dòng)，當(dāng)腦神失于機(jī)體運(yùn)動(dòng)調(diào)控，加之久病則虛，久病入絡(luò)，久病則瘀，腎虛血瘀使筋脈失養(yǎng)，陰虛風(fēng)動(dòng)，則加重肢體震顫等PD癥狀[10-11]。由此可見(jiàn)，腎虛血瘀是PD-MCI病機(jī)，且腎虛、血瘀均可生風(fēng)致顫，針對(duì)其病機(jī)臨床應(yīng)以補(bǔ)腎活血、補(bǔ)精益髓為治療原則。本研究采用自擬補(bǔ)腎活血湯治療，該組方中熟地黃為君藥，可補(bǔ)益腎中精氣、益精填髓；山茱萸、枸杞子共為臣藥，可助君藥補(bǔ)腎填精；大黃可瀉熱毒、破積滯、行瘀血；郁金可活血止痛、行氣解郁，是治宿血凝積之要藥；黃芪、黨參可補(bǔ)中益氣、補(bǔ)血活血；石菖蒲可開(kāi)竅醒神、豁痰理氣、活血散風(fēng)；丹參、當(dāng)歸、川芎、制首烏可養(yǎng)血斂陰，以濡養(yǎng)周身筋脈，并可活血化瘀；黃芩可清熱祛邪、散血解毒，上述諸藥共為佐藥；炙甘草為使藥，可調(diào)和諸藥。全方配伍共奏補(bǔ)腎益精、養(yǎng)血育陰、活血化瘀、平顫息風(fēng)之效，且可充盈髓海，以使腦神得以控制人體精神、思維、臟腑功能活動(dòng)，繼而有助于改善MCI癥狀，此外，腎中精氣充盈，髓海得養(yǎng)，髓充則腦之元神能有效統(tǒng)攝四肢運(yùn)動(dòng)，有助于改善PD諸多癥狀。現(xiàn)代藥理研究證實(shí)，熟地黃、山茱萸等補(bǔ)腎益精填髓之藥可提高腦內(nèi)多巴胺含量，利于運(yùn)動(dòng)功能改善，且可通過(guò)提高氧化氫酶、血超氧化物歧化酶等抗氧化酶活性，抑制B型單胺氧化酶活性，通過(guò)抗氧化應(yīng)激途徑，抑制四氫吡啶誘導(dǎo)的多巴胺神經(jīng)元壞死及變形[12-13]；丹參、當(dāng)歸等活血化瘀之藥可促進(jìn)體內(nèi)Bcl-2基因表達(dá)，減輕神經(jīng)元凋亡，且可改善血液黏稠度，改善微循環(huán)，以增強(qiáng)腦組織血流量，改善中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能[14]；制首烏等養(yǎng)血之藥可擴(kuò)血管，且具有抗炎、抗氧化、清除氧自由基等作用，有助于保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞功能，利于調(diào)節(jié)神經(jīng)系統(tǒng)功能，并可保護(hù)腦神經(jīng)細(xì)胞膜完整性，減少多巴胺神經(jīng)元死亡[15]。

UPDRS量表是神經(jīng)內(nèi)科診斷帕金森等疾病的參考依據(jù)，本研究節(jié)選UPDRSⅡ、UPDRSⅢ評(píng)分量表，用以評(píng)估患者日常生活和運(yùn)動(dòng)功能，其評(píng)分越高提示PD癥狀越嚴(yán)重，并對(duì)生活質(zhì)量影響越嚴(yán)重。MMSE量表、MoCA量表是目前臨床上應(yīng)用最廣泛的認(rèn)知功能篩查量表，主要用于各種類(lèi)型的認(rèn)知障礙和癡呆的初步篩查。有研究報(bào)道，PD-MCI患者的PLs含量較高，PLs有望成為PD認(rèn)知功能損害新的血漿生物標(biāo)記物[16]。另有研究指出，PLs代謝障礙在PD患者認(rèn)知功能障礙病理學(xué)中發(fā)揮重要作用，其水平升高往往提示PD-MCI患者損傷更嚴(yán)重[17]。

本研究結(jié)果顯示，觀察組治療后的UPDRSⅡ、UPDRSⅢ評(píng)分均低于對(duì)照組，MMSE和MoCA評(píng)分均高于對(duì)照組，PLs含量低于對(duì)照組，2組藥物不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。提示相較于單純西藥治療，對(duì)PD-MCI患者輔以自擬補(bǔ)腎活血湯治療有助于進(jìn)一步緩解PD病情，改善認(rèn)知功能障礙，分析與減少中樞神經(jīng)系統(tǒng)的PLs釋放有關(guān)。但本研究治療時(shí)間較短，遠(yuǎn)期療效及作用機(jī)制有待進(jìn)一步研究探討。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。