馬凌宇 王彥潔 綜述 郭紅燕 審校

(北京大學(xué)第三醫(yī)院婦產(chǎn)科，北京 100191)

宮頸癌是發(fā)病率最高的婦科惡性腫瘤[1]，宮頸上皮內(nèi)瘤變(cervical intraepithelial neoplasm，CIN)是宮頸癌的癌前病變，分為CIN1～3三級(jí)病變，主要由人類乳頭瘤病毒(human papilloma virus，HPV)感染導(dǎo)致[2]。目前的指南及共識(shí)[3]認(rèn)為CIN1多為HPV一過(guò)性感染導(dǎo)致，原則上不需要處理；CIN3一般推薦診斷性宮頸錐切術(shù)(cold-knife conization，CKC)進(jìn)行治療；CIN2的主要療法包括手術(shù)如CKC、環(huán)形切除術(shù)(loop electrosurgical excision procedure, LEEP)以及物理治療如冷凍療法、CO2激光消融等。CIN2手術(shù)治療可能引起較多并發(fā)癥：①局部損傷：宮頸管粘連、狹窄，陰道壁穿孔,大出血等；②術(shù)后感染：陰道排液、盆腔炎等；③遠(yuǎn)期并發(fā)癥：宮頸機(jī)能不全，流產(chǎn)、自發(fā)性流產(chǎn)、早產(chǎn)、胎膜早破等[4]。手術(shù)治療術(shù)后出血、宮頸粘連、早產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)顯著增加，影響患者預(yù)后。此外，對(duì)于有生育需求或合并特殊部位病變不易切除的患者，探索副作用小的非手術(shù)治療方法十分必要。

基于光敏劑選擇性聚集于病變組織的特點(diǎn)，光動(dòng)力療法(photodynamic therapy，PDT)可靶向殺傷病變組織，選擇性高、副作用小，可有效保留生育功能。然而，PDT的臨床治療應(yīng)用尚不成熟，光敏劑給藥方案、光照強(qiáng)度與劑量等用法不統(tǒng)一，現(xiàn)有研究中PDT療效與副作用結(jié)論不一。本文對(duì)一、二代光敏劑PDT應(yīng)用于CIN的相關(guān)研究進(jìn)行文獻(xiàn)總結(jié)，旨在為PDT的臨床應(yīng)用提供參考。

1 PDT概述

PDT包括光敏劑、光源、氧氣三大要素。利用光敏劑選擇性聚集于增生活躍、結(jié)構(gòu)異常的病變組織，在氧氣的參與下，被630 nm波長(zhǎng)光源照射產(chǎn)生活性氧(reactive oxygen species, ROS)，可以誘導(dǎo)細(xì)胞壞死和凋亡，殺傷病變組織[5]。PDT早在1996年就已被美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于治療食管癌、肺癌、膀胱癌和皮膚癌等[5]。目前，PDT治療CIN雖處在研究階段，但PDT為靶向治療，具有組織選擇性高、低不良事件風(fēng)險(xiǎn)、低嚴(yán)重并發(fā)癥等特點(diǎn)，可能成為宮頸疾病治療的有效方法[6]，具有良好的應(yīng)用前景。

1.1 光敏劑

光敏劑是PDT的核心要素，在630 nm光源照射下產(chǎn)生ROS而殺傷靶細(xì)胞。光敏劑吸收入血后，將定向聚集于異常增殖的細(xì)胞，其在腫瘤細(xì)胞內(nèi)的濃度達(dá)正常組織的2～5倍[7]。目前,臨床使用的光敏劑主要分為一、二代。一代光敏劑主要為卟吩姆鈉(photofrin)，是多種卟啉二聚體或卟啉鏈組成的混合物，需靜脈給藥，給藥后需避光1個(gè)月，限制臨床使用。

二代光敏劑包括替莫泊芬(temoporfin，商品名Foscan)、5-氨基酮戊酸(5-aminolevulinicacid，5-ALA)及其酯類——包括氨基酮戊酸甲酯(MAL)、血卟啉單甲醚(HMME，商品名海姆泊芬)等，為單一制劑，皮膚光敏時(shí)間短、組織選擇性高，僅需避光數(shù)小時(shí)。多數(shù)二代光敏劑仍需靜脈給藥，應(yīng)用最廣的5-ALA是光敏劑原卟啉的前體，可在體內(nèi)合成原卟啉，給藥方式多樣。局部應(yīng)用可降低全身光毒性，但穿透力有限。常用一、二代光敏劑的特征對(duì)比見(jiàn)表1。

表1 一、二代光敏劑的對(duì)比

1.2 光源

光源起到激發(fā)光敏劑產(chǎn)生ROS的作用。光源在組織內(nèi)的穿透力隨波長(zhǎng)增加而增加，紅光(630 nm)的穿透能力較強(qiáng)，可達(dá)10 mm以上，足以穿透淺層皮膚、黏膜而起到治療效果。光源能量隨波長(zhǎng)增加而下降，800 nm波長(zhǎng)以下的光源才足以誘導(dǎo)ROS產(chǎn)生。以5-ALA為光敏劑的治療，波長(zhǎng)630 nm的光源最為理想。

1.3 PDT的機(jī)制

①直接殺傷靶細(xì)胞：光敏劑激發(fā)產(chǎn)生ROS，誘導(dǎo)靶細(xì)胞凋亡[11]。②直接損傷腫瘤新生血管：光敏劑在血管內(nèi)皮細(xì)胞中富集，亞治療劑量即可產(chǎn)生損傷[12]。血管收縮并產(chǎn)生血流淤滯、出血等反應(yīng)，導(dǎo)致腫瘤組織血供減少。③增強(qiáng)局部免疫反應(yīng)：壞死的病變組織和暴露出來(lái)的腫瘤抗原均可以直接激活固有免疫，殺傷其他病變細(xì)胞[13]。

1.4 PDT的副作用

PDT最主要的副作用為光敏反應(yīng)，因光敏劑少量聚集于正常組織并被激發(fā)導(dǎo)致。典型的光敏反應(yīng)為輕中度紅斑、燒灼感，以及瘙癢、腫脹、水泡。

一代光敏劑為混合制劑，雜質(zhì)多、半衰期較長(zhǎng)，通常需要靜脈給藥，給藥后需要嚴(yán)格避光1個(gè)月，常見(jiàn)不良反應(yīng)為光敏性皮膚炎(4%～28%)[8]。二代光敏劑成分單一，代謝快、避光時(shí)間短。靜脈給藥的主要不良反應(yīng)有輕微頭痛(33%)[10]；局部用藥時(shí)為疼痛、水泡、陰道排液[14]等，多對(duì)癥處理即可。在治療外陰皮膚病灶時(shí)疼痛明顯，常見(jiàn)的干預(yù)措施包括局部降溫、中斷照光、局部麻醉、口服止痛藥和小劑量地塞米松(20 mg)等[15]。

2 PDT在CIN中的應(yīng)用

2.1 一代光敏劑的應(yīng)用

一代光敏劑主要為Photofrin，靜脈給藥，給藥48 h后進(jìn)行照光。相關(guān)研究[16～20]納入CIN1～3級(jí)病變甚至早期宮頸鱗癌及腺癌：2003年Ichimura等[19]報(bào)道有效率為90%(28/31)；2005年Yamaguchi等[20]報(bào)道有效率為90%(91/101)；2016年P(guān)ark等[16]報(bào)道有效率為95%(18/19)；早期宮頸癌4例，全部有效[17]；低級(jí)別病變CIN1僅4例，全部有效[20]。治療有效定義為病變消失，或高級(jí)別病變降級(jí)為低級(jí)別病變[16,17,21]。排除標(biāo)準(zhǔn)為血卟啉癥、皮膚光敏癥患者，或不能除外隱匿性惡性病變的患者。PDT的副作用主要為光敏性皮膚炎(4%～28%)[8]。

檢索一代光敏劑共有5篇相關(guān)研究，納入的患者大多數(shù)為高級(jí)別病變。Muroya等[18]報(bào)道PDT可有效保留患者的生育功能。Ichimura等[19]報(bào)道PDT治療CIN2/3后，76%(22/29)病人HPV轉(zhuǎn)陰。Yamaguchi等[20]報(bào)道HPV-DNA轉(zhuǎn)陰率為73%(47/64)，一半的患者(32/64)出現(xiàn)輕微的光敏反應(yīng)。見(jiàn)表2。

表2 一代光敏劑PDT的有效性

Choi等[22]將宮頸錐切聯(lián)合Photofrin-PDT對(duì)早期宮頸癌患者進(jìn)行保留生育功能的治療，納入10例ⅠA1，1例ⅠA2，9例ⅠB1和1例ⅡA1宮頸癌。ⅠB1及以上患者先進(jìn)行宮頸錐切及盆腔淋巴結(jié)清掃術(shù)，術(shù)中冰凍病理證實(shí)切緣及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陰性后行PDT，在平均52.6月(6～114個(gè)月)觀察期內(nèi)，僅1例復(fù)發(fā)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；13例嘗試妊娠中10例(76.9%)成功妊娠,說(shuō)明其對(duì)宮頸癌保留生育功能手術(shù)后的補(bǔ)充治療具有較好的臨床效果。

Photofrin-PDT治療CIN有效率與手術(shù)(LEEP和錐切術(shù))相同[4]，副作用為輕度光敏反應(yīng)、燒灼感等。治療無(wú)效的原因主要是病變位于宮頸管深處，光照未覆蓋此區(qū)域。雖然一代光敏劑治療效果好，但需嚴(yán)格避光1個(gè)月，限制其臨床使用。

2.2 二代光敏劑的應(yīng)用

二代光敏劑可全身用藥或局部用藥，但在治療CIN時(shí)一般采用局部給藥，避免全身光敏反應(yīng),因局部用藥滲透性有限，納入的患者通常為CIN1等低級(jí)別病變，僅少許研究納入CIN2/3等高級(jí)別病變，無(wú)早期宮頸癌,排除標(biāo)準(zhǔn)與一代光敏劑相同。

檢索二代光敏劑相關(guān)研究共11篇[14, 21, 23～31]，多數(shù)為CIN1患者(文章明確提及共256例)，總有效率83.6%(75%～100%)，CIN2/3患者僅52例，總有效率僅67.3%(30.8%～91%)，見(jiàn)表3。二代光敏劑PDT對(duì)CIN1雖有較好的療效，但目前通常認(rèn)為CIN1無(wú)需治療，有60%以上患者的病變可自然轉(zhuǎn)歸為陰性[32]，對(duì)需要干預(yù)的CIN2/3等高級(jí)別病變療效有限。

2.3 一、二代光敏劑治療效果差異的原因分析

一代光敏劑PDT對(duì)CIN治療有效率為90%～100%，且多納入CIN2/3等高級(jí)別病變，此類疾病有高度向?qū)m頸癌進(jìn)展的趨勢(shì)，為宮頸癌癌前病變；二代光敏劑治療CIN有效率為31.3%(10/32)～95%(18/19)[25～32]，且目前主要用于CIN1的治療，對(duì)CIN2、CIN3等高級(jí)別病變有效率僅為31.6%[24],兩者之間的治療效果存在較大差異。

造成差異的可能原因有：①藥物穿透能力差異。一代光敏劑為全身給藥，組織穿透力較強(qiáng),二代光敏劑多采用局部給藥,組織穿透能力較差，難以滲透病灶全層，治療CIN3效果較差。CIN3的平均病灶深度為1.2～1.4 mm，極少數(shù)能達(dá)到4.8 mm[32]，一般認(rèn)為局部涂抹二代光敏劑的穿透力在2～3 mm[28]。②沒(méi)有足夠的藥物組織濃集時(shí)間。一代光敏劑體內(nèi)代謝時(shí)間較長(zhǎng)，有更充足的濃集時(shí)間，因此，病變組織與正常組織的藥物濃度差值較大；二代光敏劑代謝快，藥物沒(méi)有充足的濃集時(shí)間。③未進(jìn)行宮頸管內(nèi)給藥、照光等，導(dǎo)致宮頸管內(nèi)殘存病灶，且難以清除此部位的HPV。④治愈率較低的研究(Choi等[22])僅進(jìn)行單次光照，且未照射宮頸管等部位。⑤使用藥物濃度較低，導(dǎo)致光敏劑難以在病變部位形成較高濃度從而降低療效。使用5-ALA濃度為5%～10%的研究中，有效率為30.8%～83.3%，使用濃度為12%～20%的研究中，有效率為86.3%～98.2%。

2.4 提高二代光敏劑治療效果的建議

針對(duì)二代光敏劑治療CIN存在的問(wèn)題及局限性，我們認(rèn)為可以從以下方式對(duì)二代光敏劑PDT進(jìn)行改進(jìn)：①改變劑型，增加藥物的親脂性從而提高藥物穿透性。二代光敏劑代謝快，全身副作用輕微，或可采用口服等方式進(jìn)行給藥，在治療中及治療后進(jìn)行避光。②人為刮傷宮頸造成微創(chuàng)面從而增加接觸面積等。③采用波長(zhǎng)分布更為集中的激光光源，提高光動(dòng)力效應(yīng)。④頸管內(nèi)給藥并同時(shí)照射頸管，多次重復(fù)照光。⑤提高藥物的使用濃度。我們希望采用以上改進(jìn)方案的PDT，能帶來(lái)更令人滿意的臨床研究結(jié)果。

3 小結(jié)

一代光敏劑的治療效果更好，對(duì)CIN2/3等宮頸癌前病變的有效率可達(dá)90%～100%，甚至對(duì)早期宮頸癌也有較好療效，但需要靜脈給藥，給藥后需嚴(yán)格避光1個(gè)月，限制其臨床應(yīng)用。二代光敏劑給藥?kù)`活多樣，可局部給藥避免全身光敏反應(yīng)，對(duì)CIN1的治療效果好，但對(duì)CIN2/3高級(jí)別病變的療效欠佳，也存在局部給藥滲透性不足的問(wèn)題，需重復(fù)多次治療。

表3 二代光敏劑PDT的有效性

二代光敏劑具有損傷小、操作簡(jiǎn)單、保留器官結(jié)構(gòu)及功能的優(yōu)點(diǎn)，目前研究多用于CIN1的治療，且展現(xiàn)出較好的效果。如果PDT治療CIN2/3等常規(guī)需要手術(shù)治療的高級(jí)別病變能達(dá)到較高的療效和HPV轉(zhuǎn)陰率的話，將成為一種理想保留生育功能的CIN的治療方案。若能制定合理的方案規(guī)范并改進(jìn)PDT的治療流程，PDT將是一種安全、有效的CIN甚至早期宮頸癌的治療手段。