曲瑞澤 綜述 周 鑫 付 衛(wèi) 審校

(北京大學(xué)第三醫(yī)院普外科，北京 100191)

家族性腺瘤性息肉病(familial adenomatous polyposis，F(xiàn)AP)是一種常染色體顯性遺傳性結(jié)直腸疾病，由5q21染色體上的大腸腺瘤性息肉病基因(adenomatous polyposis coli，APC)的種系突變引起[1]。FAP患者以結(jié)直腸內(nèi)數(shù)以百計(jì)的腺瘤性息肉為特征，并有極大概率會進(jìn)展成結(jié)直腸癌[2]。FAP并發(fā)癥包括上消化道息肉、先天性視網(wǎng)膜色素上皮肥大、表皮囊腫和軟組織腫瘤等。為了減少結(jié)直腸癌的發(fā)生，目前提倡對于FAP先證者及其直系親屬從10～12歲開始進(jìn)行內(nèi)鏡篩查。對于FAP患者而言，結(jié)腸切除術(shù)仍是最佳的預(yù)防性治療方案，但其效果及合并的病理損害仍存在爭議。術(shù)后伴發(fā)硬纖維瘤是其主要合并的病理損害之一，也會極大影響FAP患者的預(yù)后[3]。

硬纖維瘤是一種良性纖維組織腫瘤，起源于全身肌肉腱膜結(jié)構(gòu)，可發(fā)生在身體的各個(gè)位置。形態(tài)學(xué)上，大小為數(shù)厘米至數(shù)十厘米不等，邊緣不清，無包膜，并滲入肌肉和筋膜平面；組織學(xué)上，可見大小形狀一致的成熟成纖維細(xì)胞，且存在有絲分裂異常。硬纖維瘤不會轉(zhuǎn)移，但具有局部侵襲性[4]。硬纖維瘤十分罕見，卻是FAP的一種常見的結(jié)腸外合并的病理損害。7.5%～16%的硬纖維瘤的發(fā)生與FAP有關(guān)，常發(fā)生在FAP結(jié)直腸手術(shù)5年內(nèi)[5]。FAP患者中硬纖維瘤的發(fā)生率高達(dá)10%～30%，較普通人群高1000倍[4,6]。FAP患者伴發(fā)的硬纖維瘤以腹部腫塊、腹痛、腹脹為主要表現(xiàn)，其在局部侵襲性的生長會導(dǎo)致毗鄰組織器官壓迫或腸壁侵襲，引發(fā)腸梗阻、腸壁缺血、輸尿管梗阻、腹膜炎、腸出血、腸穿孔、敗血癥等臨床癥狀，嚴(yán)重時(shí)會危及生命[7]。

對于預(yù)防性腸切除的FAP患者，硬纖維瘤是死亡主要因素之一[8,9]。Bülow[10]報(bào)道丹麥國家登記冊數(shù)據(jù)，175例FAP患者死亡原因中，硬纖維瘤列第5位(3%)。Church等[11]應(yīng)用一種根據(jù)硬纖維瘤的大小、癥狀和并發(fā)癥進(jìn)行分類的分期系統(tǒng)，對101例FAP相關(guān)腹腔內(nèi)硬纖維瘤進(jìn)行分期，F(xiàn)AP患者伴發(fā)硬纖維瘤的病死率在Ⅰ、Ⅱ期均為0%，Ⅲ期為15%(4/26)，Ⅳ期為44%(8/18)，總死亡率12%(12/101)。因此，預(yù)防和治療硬纖維瘤對于FAP患者的預(yù)后至關(guān)重要。本文對FAP伴發(fā)腹腔硬纖維瘤的發(fā)病因素、診斷方式及治療方法進(jìn)行綜述，以期為進(jìn)行臨床判斷提供參考。

1 FAP伴發(fā)腹腔硬纖維瘤的發(fā)病因素

硬纖維瘤的發(fā)病與基因突變、手術(shù)及其他創(chuàng)傷、激素水平等關(guān)系密切。

1.1 基因突變

Church等[12]的研究顯示，存在FAP伴發(fā)硬纖維瘤家族史的FAP患者更容易伴發(fā)硬纖維瘤。Kallenberg等[13]的研究表明，APC基因突變與硬纖維瘤的發(fā)生存在極高的相關(guān)性，該基因的突變直接導(dǎo)致FAP這一常染色體顯性遺傳疾病的發(fā)生。Wang等[14]的研究顯示，F(xiàn)AP伴發(fā)腹腔內(nèi)硬纖維瘤的發(fā)生與β連環(huán)蛋白(CTNNB1)、人類MutY同源基因(MYH)等基因突變關(guān)系密切。此外，Trautmann等[15]觀察到腸系膜區(qū)域的硬纖維瘤具有更高的T41A CTNNB1突變可能，而腸外區(qū)域的硬纖維瘤更多地表現(xiàn)為S45P CTNNB1突變，且硬纖維瘤可能具有CTNNB1突變以外的更廣泛的突變譜。

1.2 手術(shù)及其他創(chuàng)傷

近年來，隨著FAP患者行預(yù)防性結(jié)直腸手術(shù)的增加，F(xiàn)AP伴發(fā)硬纖維瘤也有所增加[16]。硬纖維瘤切除后復(fù)發(fā)率很高，Koskenvuo等[5]報(bào)道220例硬纖維瘤病，其中FAP相關(guān)22例，結(jié)果顯示FAP相關(guān)硬纖維瘤切除術(shù)后復(fù)發(fā)率明顯高于散發(fā)病例(44% vs. 25%)。Clark等[17]提出類似于腺瘤至癌發(fā)展進(jìn)程的“硬纖維瘤發(fā)生模型”，他們觀察到，部分分子遺傳異常的FAP患者存在成纖維細(xì)胞功能異常，從而出現(xiàn)腸系膜斑塊樣的前體病變，將其稱為“硬纖維瘤前驅(qū)病灶”。而行預(yù)防性結(jié)直腸手術(shù)會因創(chuàng)傷刺激導(dǎo)致前驅(qū)病灶進(jìn)一步發(fā)展，成為硬纖維瘤。

1.3 激素水平

硬纖維瘤的發(fā)生及生長速度與激素關(guān)系密切。雌激素和孕激素均會影響硬纖維瘤的發(fā)生和生長[18,19]。通常來說，女性患者硬纖維瘤的發(fā)生率高于男性患者，且育齡婦女明顯高于絕經(jīng)后女性，這也顯示其與內(nèi)源性雌激素水平有關(guān)[20]。整體看來，盡管FAP伴發(fā)硬纖維瘤發(fā)生率的性別相關(guān)性存在差異，雌激素等激素在硬纖維瘤發(fā)生發(fā)展中的作用不容忽視。

2 FAP伴發(fā)腹腔硬纖維瘤的診斷

FAP患者伴發(fā)硬纖維瘤的診斷主要通過發(fā)現(xiàn)腹部腫塊或出現(xiàn)相關(guān)并發(fā)癥，結(jié)合FAP病史、腹部手術(shù)史及影像學(xué)檢查結(jié)果。CT和MRI是評估硬纖維瘤大小、范圍及鄰近結(jié)構(gòu)受累的有效方法，也對腫瘤復(fù)發(fā)有評估價(jià)值。CT中，在未注射對比劑的情況下，相比于肌肉組織，硬纖維瘤多表現(xiàn)為高密度，也可能表現(xiàn)為低密度或等密度[21]；靜脈注射造影劑后，硬纖維瘤可能強(qiáng)化，也有部分硬纖維瘤不強(qiáng)化。因此，CT很難將FAP患者并發(fā)的硬纖維瘤與復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的癌灶進(jìn)行區(qū)分[22]。MRI具有多平面成像功能，對于腹腔內(nèi)硬纖維瘤與周圍腸系膜及腸管之間的細(xì)微改變相比CT更為敏感。相比肌肉組織，硬纖維瘤在T1加權(quán)像常表現(xiàn)為低信號，在T2加權(quán)像則表現(xiàn)為高、中、低強(qiáng)度不一致的信號[21]。超聲或CT引導(dǎo)下穿刺活檢及組織病理檢查可以確診硬纖維瘤。FAP伴發(fā)硬纖維瘤主要與轉(zhuǎn)移性腫瘤、淋巴瘤、間質(zhì)來源腫瘤、纖維肉瘤、神經(jīng)纖維瘤等鑒別診斷[23]。

3 FAP伴發(fā)腹腔硬纖維瘤的治療

極少數(shù)FAP伴發(fā)的硬纖維瘤可以自行消除，大部分很難治療，且對FAP患者的生活質(zhì)量及預(yù)后存在較大影響[24]。對于無癥狀的硬纖維瘤，可以不作處理并定期復(fù)查。FAP伴發(fā)腹腔硬纖維瘤的主要治療方法包括手術(shù)、放療、非甾體抗炎藥(nonsteroidal anti-inflammatory drugs，NSAIDs)治療等，但由于FAP患者數(shù)量較少，臨床資料相對缺乏，因此FAP患者伴發(fā)硬纖維瘤的最佳治療方法仍有爭議。本文重點(diǎn)介紹目前臨床最為常用的幾種治療方法，并分析其利弊。

3.1 手術(shù)治療

完全切除且無并發(fā)癥是硬纖維瘤的理想治療方案。然而，硬纖維瘤雖然是一種良性腫瘤，但由于其在腹腔鄰近臟器中浸潤，往往體積較大，完整切除常需要切除相當(dāng)長的小腸，而且硬纖維瘤切除術(shù)后可能導(dǎo)致無法控制的出血，因此根治性切除十分困難，通常只能行部分切除。此外，F(xiàn)AP患者硬纖維瘤手術(shù)切除后極易復(fù)發(fā)[5]。Nieuwenhuis等[25]對62例FAP術(shù)后并發(fā)硬纖維瘤進(jìn)行中位時(shí)間8年的隨訪，結(jié)果顯示手術(shù)和非手術(shù)治療患者的無進(jìn)展生存率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(33% vs. 49%，P=0.163)，手術(shù)的36例中9例(25%)因?yàn)橛怖w維瘤復(fù)發(fā)而死亡。Desurmont等[26]對26例行硬纖維瘤R0切除的FAP患者進(jìn)行中位數(shù)81個(gè)月的隨訪，硬纖維瘤復(fù)發(fā)率高達(dá)46%，8例因硬纖維瘤復(fù)發(fā)死亡。Soravia等[27]對64例FAP并發(fā)硬纖維瘤并行硬纖維瘤切除術(shù)患者進(jìn)行平均5.3年隨訪，其中15例(23%)出現(xiàn)術(shù)后并發(fā)癥。Peng等[28]對多中心的211例硬纖維瘤手術(shù)切除患者的預(yù)后進(jìn)行5年追蹤，其中大部分(60%)進(jìn)行R0切除，但硬纖維瘤患者5年無復(fù)發(fā)生存率仍只有52.8%。Leithner等[29]對12項(xiàng)研究進(jìn)行總結(jié)，152例R0切除者復(fù)發(fā)率為27%(41例)，260例非R0切除者復(fù)發(fā)率為72%(187例)，認(rèn)為是否進(jìn)行R0切除是硬纖維瘤復(fù)發(fā)的重要影響因素(P<0.001)。綜上，由于其高難度、高風(fēng)險(xiǎn)、高復(fù)發(fā)率和高死亡率，除小腸梗阻、尿道梗阻和缺血等特殊并發(fā)癥必須手術(shù)外，對于FAP并發(fā)腹腔硬纖維瘤，近年來手術(shù)已不推薦作為首選治療方法[30～32]。

3.2 放療

Seidensaal等[33]報(bào)道40例硬纖維瘤放療3年及5年局部無進(jìn)展生存率分別為76.4%和63.8%，總生存率分別為97.4%和97.4%。Zelefsky等[34]對38例FAP并發(fā)硬纖維瘤行硬纖維瘤切除術(shù)后復(fù)發(fā)者行輔助放療，隨訪5年，95%患者的硬纖維瘤未增大。然而，也有報(bào)道顯示放療無效。Shin等[35]對119例平均隨訪82個(gè)月，輔助放療者(24例)5年無復(fù)發(fā)生存率為60.2%，未行輔助放療者(95例)為79.3%(P=0.020)。Chouliaras等[36]的多中心研究包括425例，新輔助放療組(56例)和輔助放療組(75例)無進(jìn)展生存期分別為33.5月和27.2月，與未放療組(294例)(35.9月)無顯著差異(P=0.43、0.84)。這一結(jié)果表明，無論是輔助放療還是新輔助放療，都不會降低硬纖維瘤的復(fù)發(fā)幾率。此外，腹腔內(nèi)硬纖維瘤的放療需要在局部區(qū)域進(jìn)行大劑量輻射，可能會導(dǎo)致嚴(yán)重并發(fā)癥[37]。因此，放療在FAP伴發(fā)腹腔硬纖維瘤治療中的作用仍存在爭議。

3.3 NSAIDs治療

Signoroni等[38]的研究顯示，硬纖維瘤中存在環(huán)氧合酶2(COX-2)持續(xù)性高表達(dá)，而NSAIDs具有顯著的COX-2抑制作用，因此，NSAIDs可以通過靶向COX-2對于硬纖維瘤起治療作用。此外，NSAIDs可以通過APC基因治療FAP消化道息肉，而FAP伴發(fā)的硬纖維瘤也與APC有關(guān)，因此NSAIDs也可對于FAP伴發(fā)的硬纖維瘤起治療作用。

舒林酸是常用的治療腹腔硬纖維瘤的NSAIDs，推薦使用劑量為200～400 mg/d[39]。Desurmont等[26]回顧性分析1970～2010年FAP并發(fā)硬纖維瘤79例，使用舒林酸的硬纖維瘤無進(jìn)展或消退的比例為28%(8/29)，舒林酸和他莫昔芬聯(lián)合用藥為50%(6/12)。Hansmann等[40]對13例FAP并發(fā)硬纖維瘤使用舒林酸(300 mg/d)及他莫昔芬(120 mg/d)聯(lián)合治療，中位隨訪時(shí)間5.1年，每6個(gè)月采用CT和(或)MRI測量硬纖維瘤，10例達(dá)到完全緩解或部分緩解。但舒林酸具有明顯的胃腸道毒性，可能發(fā)生嚴(yán)重的胃腸道反應(yīng)，且可能對神經(jīng)系統(tǒng)、腎臟等造成不良影響。

塞來昔布是具有選擇性抑制COX-2作用的NSAIDs，相比舒林酸等COX非選擇性抑制劑，可以有效減輕胃腸道癥狀，在胃腸毒性作用等不良反應(yīng)上明顯優(yōu)于舒林酸[41]。塞來昔布用于治療FAP伴發(fā)腹腔硬纖維瘤的一般劑量為400 mg/d，也可聯(lián)合使用他莫昔芬120 mg/d[42]。Benech等[43]報(bào)道使用塞來昔布400 mg/d聯(lián)合索拉非尼600 mg/d治療2例局部進(jìn)展期硬纖維瘤復(fù)發(fā)，腫瘤均縮小50%以上。由此可見，F(xiàn)AP伴發(fā)硬纖維瘤可以選擇口服塞來昔布來縮小甚至消除硬纖維瘤，以避免明顯的不良反應(yīng)、手術(shù)所造成的損傷及極高的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。值得注意的是，Sakai等[44]對40例硬纖維瘤使用塞來昔布治療，并對硬纖維瘤活檢組織標(biāo)本進(jìn)行非磷酸化β連環(huán)蛋白(non-phospho β-catenin)免疫組化染色，結(jié)果顯示非磷酸化β連環(huán)蛋白核表達(dá)陽性者塞來昔布治療效果不佳(P=0.022)。因此，對于硬纖維瘤活檢標(biāo)本的非磷酸化β連環(huán)蛋白核表達(dá)免疫組化染色可以用來輔助決策是否應(yīng)當(dāng)使用塞來昔布治療。

3.4 其他

研究[27,45～50]顯示，抗雌激素藥物他莫昔芬、酪氨酸激酶抑制劑伊馬替尼和索拉非尼、有抗纖維化作用的吡啶酮類化合物吡非尼酮、CDK4/6抑制劑瑞博西尼等對于硬纖維瘤有治療作用。Desurmont等[26]報(bào)道伊馬替尼治療硬纖維瘤11例，36%(4例)硬纖維瘤無進(jìn)展或消退；Benech等[43]聯(lián)合應(yīng)用酪氨酸酶抑制劑(索拉非尼)和NSAIDs(塞來昔布)治療FAP伴難治性硬纖維瘤，腫瘤縮小超過50%，這為FAP伴發(fā)硬纖維瘤的治療提供了新思路。但由于以上藥物的報(bào)道樣本量小，副作用等不完全明確，其臨床應(yīng)用效果及可行性仍有待進(jìn)一步研究。

4 總結(jié)與展望

FAP伴發(fā)硬纖維瘤主要通過FAP病史、手術(shù)史及影像學(xué)結(jié)果來診斷，主要與轉(zhuǎn)移性腫瘤進(jìn)行鑒別，穿刺活檢可輔助確診；由于硬纖維瘤切除難度大，且術(shù)后復(fù)發(fā)率極高，除并發(fā)腸梗阻、腸缺血壞死、輸尿管梗阻等特殊情況，手術(shù)并非首選措施；長期使用塞來昔布等NSAIDs被證實(shí)對于FAP伴發(fā)硬纖維瘤的縮小甚至消除具有顯著作用，且副作用相對于化療及放療小，效應(yīng)高。

未來，硬纖維瘤前驅(qū)病灶等早期病變的發(fā)現(xiàn)和診斷是發(fā)展方向之一，早期診斷可以避免嚴(yán)重并發(fā)癥的發(fā)生，降低FAP病死率；對于硬纖維瘤發(fā)生的分子及遺傳機(jī)制仍需進(jìn)一步研究，以針對其開發(fā)靶向藥物，起到更好的治療效果，并減少副作用。