楊琴 鮑燕敏 路新國 贠國俊 劉愛良 鄭躍杰 文飛球

（深圳市兒童醫(yī)院 1.呼吸科；2.神經(jīng)科；3.康復(fù)科，廣東深圳 518026）

神經(jīng)肌肉疾?。╪euromuscular disease, NMD）是一組累及神經(jīng)、肌肉系統(tǒng)，以運(yùn)動(dòng)功能障礙為主要臨床表現(xiàn)的疾病。根據(jù)病因和受累部位，NMD可分為不同類型，如運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元受累可導(dǎo)致脊髓性肌萎縮癥（SMA）；肌肉受累可導(dǎo)致肌營養(yǎng)不良癥，如Duchenne肌營養(yǎng)不良（DMD）和Becker肌營養(yǎng)不良（BMD）。雖然受累部位和疾病嚴(yán)重程度各不相同，但影響最大、受累最嚴(yán)重的是呼吸肌，可導(dǎo)致呼吸衰竭；呼吸受累是引起NMD死亡的主要原因[1]。睡眠呼吸障礙（sleepdisordered breathing, SDB）是NMD常見的呼吸并發(fā)癥，其發(fā)生率超過40%，兒童NMD發(fā)生SDB比率高達(dá)64%[2-3]。由于呼吸肌無力、肺體積減少、氣道塌陷等原因可引發(fā)各種SDB臨床癥狀及呼吸事件，包括夜間低通氣、低氧血癥、呼吸暫停等，嚴(yán)重?fù)p害患兒睡眠，影響其生長發(fā)育，隨著疾病進(jìn)展，若錯(cuò)過最佳呼吸治療時(shí)機(jī)可較早出現(xiàn)呼吸衰竭最終死亡[4]。早期SDB表現(xiàn)隱匿不易被識(shí)別，可最先在睡眠快速動(dòng)眼（REM）期出現(xiàn)[5]，因此睡眠監(jiān)測(cè)檢查對(duì)發(fā)現(xiàn)SDB十分重要，可為采取早期的呼吸管理措施提供可靠依據(jù)?，F(xiàn)階段由于NMD兒童進(jìn)行多導(dǎo)睡眠監(jiān)測(cè)（PSG）不普及，國內(nèi)關(guān)于兒童NMD的SDB特征分析十分有限，目前僅1篇關(guān)于DMD患兒SDB分析[6]，因此亟待更多研究為臨床診療提供循證參考。本研究對(duì)至我院呼吸科行PSG的18例NMD患兒的SDB特征進(jìn)行回顧性分析，旨在提高臨床醫(yī)師對(duì)NMD發(fā)生SDB的早期識(shí)別，以期結(jié)合病情盡早提供呼吸管理，最終延長其生存時(shí)間。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

研究組為2019 年1月至2020年9月已確診為NMD并在深圳市兒童醫(yī)院呼吸科行整夜PSG的18例兒童。NMD確診依據(jù)為臨床表現(xiàn)、肌酸激酶、肌電圖、肌肉活檢和基因檢測(cè)[7-9]。研究組中進(jìn)行性肌營養(yǎng)不良12例，其中DMD 10例，BMD 1例，Bethlem肌病患兒1例；SMA 4例；幼兒神經(jīng)軸索發(fā)育不良2例。選取同期主訴睡眠習(xí)慣異常至我科行PSG監(jiān)測(cè)，年齡與研究組相匹配，無打鼾、張口呼吸癥狀，排除任何類型NMD，PSG結(jié)果顯示睡眠結(jié)構(gòu)正常的11例兒童作為對(duì)照組。本研究已通過深圳市兒童醫(yī)院倫理審查（202008802）。

兩組排除標(biāo)準(zhǔn)包括：（1）合并嚴(yán)重肺實(shí)質(zhì)疾病、心臟疾病、肝腎功能不全疾??；（2）各種內(nèi)分泌和代謝性疾??；（3）其他原因所致的繼發(fā)性肥胖；（4）合并顱面部畸形或口、鼻、咽、氣道先天性解剖結(jié)構(gòu)異常；（5）有早產(chǎn)或?qū)m內(nèi)發(fā)育遲緩病史；（6）存在活動(dòng)性炎癥疾病、急性感染、腫瘤或長期使用抗炎藥物；（7）服用可能影響睡眠結(jié)構(gòu)的藥物。

1.2 SDB日間和夜間癥狀

不同年齡正常兒童的睡眠結(jié)構(gòu)參照文獻(xiàn)[10-11]，睡眠習(xí)慣異常參照兒童睡眠習(xí)慣問卷內(nèi)容[12]。記錄人口學(xué)特征、體重指數(shù)[BMI，BMI=體重（kg）/身高（m）2]；根據(jù)文獻(xiàn)信息[13-14]，收集SDB癥狀，包括打鼾、日間呼吸困難、疲勞、注意力不能集中、晨起頭痛、嗜睡、情緒變化、夜間睡眠中斷及父母觀察到的睡眠呼吸暫停；PSG結(jié)果、呼氣末二氧化碳分壓（end-tidal carbon dioxide partial pressure, PetCO2）及肺功能指標(biāo)。

1.3 肺功能及PetCO2監(jiān)測(cè)

采用德國耶格Flow Screen肺功能儀，進(jìn)行常規(guī)通氣肺功能檢查；采用德國耶格Master Screen潮式肺功能檢測(cè)儀，進(jìn)行潮式肺功能檢測(cè)；收集所有入組NMD患兒肺功能指標(biāo)，包括用力肺活量（FVC）、第1秒用力呼氣容積（FEV1）及FEV1/FVC。采用北京金嘉信KIM605A二氧化碳監(jiān)測(cè)儀記錄睡眠期間及清醒仰臥位PetCO2。

1.4 PSG檢測(cè)方法及觀察指標(biāo)

采用德國施曼諾V5多導(dǎo)睡眠儀行整夜PSG。睡眠監(jiān)測(cè)導(dǎo)聯(lián)包括腦電 （6導(dǎo)，分別為兩側(cè)中央部導(dǎo)聯(lián)、前額部導(dǎo)聯(lián)和枕部導(dǎo)聯(lián)）、眼電、下頜肌電、鼻氣流、胸腹部運(yùn)動(dòng)、腿動(dòng)和血氧飽和度。由專業(yè)人員對(duì)睡眠分期和呼吸事件參照美國睡眠醫(yī)學(xué)會(huì)睡眠及相關(guān)事件判讀手冊(cè)進(jìn)行判定[15-16]。觀察指標(biāo)有：（1）睡眠參數(shù)：①總睡眠時(shí)間（min）：睡眠時(shí)段中實(shí)際睡眠時(shí)間，睡眠中所有REM期和非快速動(dòng)眼（NREM）期睡眠的總和時(shí)間。②睡眠效率（%）：總睡眠時(shí)間占總臥床時(shí)間比例。③淺睡眠時(shí)間占總睡眠時(shí)間比例（%）：1期、2期睡眠時(shí)間占總睡眠時(shí)間百分比；④深睡眠占總睡眠比例（%）：3期睡眠時(shí)間占總睡眠時(shí)間百分比；⑤REM期睡眠占總睡眠時(shí)間比例（%）：REM期睡眠時(shí)間占總睡眠時(shí)間百分比。（2）呼吸事件：①低通氣指數(shù)（HI）：每夜睡眠中平均每小時(shí)低通氣事件次數(shù)；②中樞性呼吸暫停指數(shù)（CAI）：每夜睡眠中平均每小時(shí)中樞性呼吸暫停事件次數(shù)；③阻塞性呼吸暫停指數(shù)（OAI）：每夜睡眠中平均每小時(shí)阻塞性呼吸暫停事件的次數(shù)。④阻塞性呼吸暫停/低通氣指數(shù)（OAHI）：每夜睡眠中平均每小時(shí)發(fā)生阻塞性呼吸暫停事件、中樞性呼吸暫停事件與阻塞性低通氣的次數(shù)之和。⑤呼 吸 暫 停低 通 氣 指 數(shù)（AHI）：每夜睡眠中平均每小時(shí)呼吸暫停與低通氣的次數(shù)之和。⑥氧減指數(shù)（ODI）：每夜睡眠中平均每小時(shí)血氧飽和度下降≥3%的次數(shù)。⑦各睡眠期血氧飽和度數(shù)值（%）。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 25.0進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。正態(tài)分布計(jì)量資料用均值±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，兩組間比較采用兩樣本t檢驗(yàn)；非正態(tài)分布計(jì)量資料用中位數(shù)（四分位數(shù)間距）[M（P25，P75）]表示，兩組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以例和百分率（%）表示，率的比較采用Fisher確切概率檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 人口學(xué)特征

NMD組中，男16例（89%），女2例（11%）；起病年齡最小為1歲，入組年齡4～14歲，平均（7.8±2.8）歲；平均BMI為（17±5）kg/m2。對(duì)照組中，男5例（45%），女4例（55%），平均入組年齡（7.8±3.7）歲，平均BMI為（16±3）kg/m2。兩組入組年齡、BMI比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），但NMD組中男性患兒比例高于對(duì)照組（P＜0.05），見表1。

表1 NMD組與對(duì)照組人口學(xué)特征比較

2.2 NMD組的SDB日間和夜間癥狀

18例NMD患兒中有16例（89%）存在SDB相關(guān)臨床癥狀，其中日間癥狀包括情緒變化5例，日間注意不集中5例，疲勞3例，晨起頭痛1例，嗜睡1例；夜間癥狀包括打鼾6例，夜間睡眠中斷4例，父母觀察到的睡眠中呼吸暫停2例。

2.3 NMD組肺功能及PetCO2結(jié)果

16例NMD患兒行常規(guī)通氣肺功能檢查，F(xiàn)VC為（1.6±0.5）L，F(xiàn)EV1為（1.5±0.5）L，F(xiàn)EV1/FVC為（93±5）%；2例行潮式肺功能檢測(cè)，結(jié)果均在正常范圍。18例NMD患兒睡眠期間PetCO2為（35.4±2.9）mm Hg，清 醒仰 臥 位 PetCO2為（40.0±2.9）mm Hg，均在正常范圍。

2.4 兩組睡眠結(jié)構(gòu)特征比較

NMD組和對(duì)照組的睡眠結(jié)構(gòu)比較，結(jié)果顯示NMD患兒存在睡眠質(zhì)量異常。NMD組總睡眠時(shí)間及睡眠效率較對(duì)照組減少（P＜0.05），雖然兩組研究對(duì)象的淺睡眠和深睡眠占總睡眠比例相似，但NMD組的REM期睡眠時(shí)間在總睡眠時(shí)間中的比例較對(duì)照組下降（P＜0.05），見表2。

表2 NMD組和對(duì)照組睡眠結(jié)構(gòu)特征比較

2.5 兩組睡眠呼吸事件及各睡眠期血氧飽和度特征比較

NMD組呼吸暫停和低通氣事件明顯增加，主要為阻塞性事件，其中17例（94%）患兒的OAHI＞1次/h，診斷為阻塞性睡眠呼吸暫停（OSA）。NMD組呼吸事件HI、OAI、OAHI、AHI較對(duì)照組增多（P＜0.05）。NMD組呼吸事件多伴有血氧飽和度下降，氧減事件多發(fā)生于REM期（P＜0.05），REM期血氧飽和度較對(duì)照組下降（P＜0.001），見表3。

表3 NMD組和對(duì)照組睡眠呼吸事件及各睡眠期血氧飽和度特征比較

3 討論

NMD患者發(fā)生SDB十分常見，且在病程早期即可出現(xiàn)SDB表現(xiàn)。隨著NMD病情進(jìn)展，SDB發(fā)生率增加、癥狀進(jìn)行性加重，會(huì)嚴(yán)重影響患者睡眠質(zhì)量甚至危及生命。夜間呼吸功能障礙通常是NMD患者呼吸受累的首發(fā)表現(xiàn)，而PSG是監(jiān)測(cè)SDB的金標(biāo)準(zhǔn)[17]。因此定期完善PSG檢查，早期發(fā)現(xiàn)SDB癥狀，對(duì)于指導(dǎo)NMD患者的后續(xù)呼吸管理及治療不可或缺。

本研究NMD以男性患兒為主，考慮與研究對(duì)象中DMD患兒占多數(shù)有關(guān)。16例（89%）患兒存在SDB日、夜間癥狀，而發(fā)生這些癥狀的最小年齡為1歲，說明SDB在NMD的病程早期就可出現(xiàn)，應(yīng)引起臨床重視。

NMD患者的SDB癥狀主要由睡眠通氣不足和OSA引起。當(dāng)患者存在夜間通氣不足，會(huì)出現(xiàn)睡眠多夢(mèng)、晨起頭痛、白天焦躁不安、注意力不集中、日間嗜睡和情緒紊亂。若出現(xiàn)OSA，會(huì)表現(xiàn)打鼾、呼吸困難和覺醒[17]。根據(jù)NMD的類型及發(fā)病年齡不同，其SDB發(fā)病率及表現(xiàn)不盡相同。國外研究顯示[3]，64%的NMD兒童存在SDB并發(fā)癥。而本研究中89%患兒出現(xiàn)SDB相關(guān)日、夜間表現(xiàn)，比例高于國外研究，但與國內(nèi)研究報(bào)道一致[6]。雖然SDB日、夜間癥狀缺乏特異性，但在DMD患者的晚期非臥床階段，只要出現(xiàn)SDB日、夜間癥狀，就符合使用無創(chuàng)通氣（NIV）指征[18]。因此臨床醫(yī)師應(yīng)重視對(duì)NMD兒童進(jìn)行SDB臨床評(píng)估，結(jié)合病情所處階段盡早采取合適的呼吸管理措施。

對(duì)兩組患兒進(jìn)行PSG發(fā)現(xiàn)，NMD組睡眠結(jié)構(gòu)已受影響，其總睡眠時(shí)間和REM期睡眠時(shí)間比例明顯減少，睡眠效率較對(duì)照組顯著下降。既往研究證實(shí)，NMD患兒睡眠效率會(huì)顯著降低至78%[3]，本研究結(jié)果與之報(bào)道一致。主要由于膈肌無力，患者在睡眠中出現(xiàn)氣體交換異常，通氣不足會(huì)引起睡眠期間頻繁出現(xiàn)呼吸紊亂，在REM期尤為顯著，導(dǎo)致睡眠片段化、睡眠時(shí)間減少，最終使總的睡眠效率明顯降低[19]。本研究NMD患兒主要為學(xué)齡期兒童，長期睡眠結(jié)構(gòu)受損，將不可避免地影響生長發(fā)育、認(rèn)知，因此需早期監(jiān)測(cè)，酌情給予支持治療。本研究所有NMD患兒屬于多學(xué)科診療范疇，由我院專屬團(tuán)隊(duì)共同管理、定期隨訪、密切監(jiān)測(cè)病情變化，因此可及時(shí)根據(jù)病情予以相應(yīng)處理。

本研究對(duì)兩組睡眠呼吸事件進(jìn)行比較發(fā)現(xiàn)，NMD組OSA、低通氣事件的發(fā)生明顯高于對(duì)照組，這類呼吸事件多伴有血氧下降，且血氧下降在REM期更為顯著。既往研究證實(shí)，NMD 患者呼吸肌張力減退、活動(dòng)降低可導(dǎo)致阻塞性通氣不足，隨后伴有微覺醒和血氧飽和度下降[17]。由于REM期呼吸與膈肌張力密切相關(guān)，因此氧減事件更易發(fā)生在該階段。值得注意的是，SDB呼吸事件最初出現(xiàn)在REM期，隨后可發(fā)展到NREM期，當(dāng)病情進(jìn)一步進(jìn)展患者可出現(xiàn)日間呼吸衰竭[20]。因此，臨床醫(yī)師應(yīng)對(duì)NMD患兒進(jìn)行PSG長期隨訪觀察，盡早從PSG中找出病情進(jìn)展的證據(jù)，可及時(shí)為患者提供有效的干預(yù)爭(zhēng)取時(shí)機(jī)。

研究指出，OSA大多發(fā)生在NMD發(fā)病的前十年，之后以二氧化碳潴留為特征的低通氣為主[5]。本研究17例（94%）NMD患兒確診OSA，高于國內(nèi)研究報(bào)道[6]。分析本組病例OSA發(fā)生率高的原因是：（1）NMD組多數(shù)為小于10歲患兒（16例，89%），病程未超過10年，因此并發(fā)癥多以O(shè)SA為表現(xiàn)，病情不重暫無低通氣表現(xiàn)；（2）本研究OSA診斷標(biāo)準(zhǔn)采用的是我國最新兒童OSA指南[16]，即以O(shè)AHI＞1次/h確診，不同于既往國內(nèi)AHI≥5次/h且最低血氧飽和度小于92%，也不同于國外兒童AHI≥1.5/h或青少年AHI≥5，且血氧飽和度不低于92%的診斷標(biāo)準(zhǔn)[19]。

現(xiàn)階段NIV仍然是有效改善NMD患者生活質(zhì)量、提高肺功能和生存率最可靠的方法[12,21]。但啟動(dòng)NIV治療的時(shí)間仍存在爭(zhēng)議。過早的NIV可能會(huì)導(dǎo)致膈肌萎縮、抑制中樞呼吸驅(qū)動(dòng)、延長呼吸暫停時(shí)間、加劇二氧化碳潴留的風(fēng)險(xiǎn)[22-24]。使用太晚患者會(huì)較早出現(xiàn)呼吸衰竭，導(dǎo)致過早死亡[25]。國外建議DMD患者出現(xiàn)肺活量及夜間血氧飽和度下降、二氧化碳潴留和SDB癥狀即可使用NIV治療[26]。最新指南指出NMD若出現(xiàn)低通氣（PaCO2＞50 mm Hg持續(xù)≥2%的睡眠時(shí)間，或超過清醒基線10 mm Hg持續(xù)≥2%的睡眠時(shí)間），也應(yīng)進(jìn)行NIV干預(yù)[3]。本研究所有患兒肺功能均正常，睡眠期和清醒仰臥位的PetCO2均在正常范圍，但有1例SMA和1例DMD兒童確診重度OSA，并且存在夜間觀察到的呼吸暫停，排除了腺樣體肥大、扁桃體肥大后，按照我國兒童NIV指南標(biāo)準(zhǔn)[27]，給予了NIV治療，現(xiàn)隨訪觀察中。

SDB是兒童NMD十分常見且危害嚴(yán)重的并發(fā)癥，但由于PSG操作復(fù)雜、耗時(shí)長及臨床醫(yī)師對(duì)SDB認(rèn)識(shí)不夠，現(xiàn)階段在國內(nèi)對(duì)兒童NMD合并SDB進(jìn)行PSG不多，對(duì)這類患兒的呼吸管理經(jīng)驗(yàn)也較少，不能準(zhǔn)確地把握NIV使用時(shí)機(jī)。雖然此次研究入組病例數(shù)不多，但通過本研究可以發(fā)現(xiàn)，首先要對(duì)此類患兒進(jìn)行關(guān)于SDB日、夜間癥狀及肺功能評(píng)估，需要進(jìn)行整夜PSG才能準(zhǔn)確地捕獲包括REM期的睡眠呼吸事件，確定OSA、低通氣、血氧下降等，通過以上全面評(píng)估最終給予患兒精準(zhǔn)的呼吸管理治療方案，并長期隨訪觀察。