呂潤霖，楊鵬，鄭丹

貴州中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院 貴州貴陽 558003

糖尿病腎?。―iabetic Nephropathy，DN）是糖尿病最常見的并發(fā)癥之一，以腎小球硬化和腎小管間質(zhì)纖維化等為主要病理特征，臨床表現(xiàn)為水腫，蛋白尿及氮質(zhì)血癥，隨著病情的不斷惡化，患者逐漸發(fā)展為慢性腎功能衰竭。目前西醫(yī)上以控制血糖，降壓，調(diào)脂及抗炎等對癥治療為主，但治療效果及其產(chǎn)生的毒副作用遠(yuǎn)不能滿足臨床的需要[1]。近些年來，中醫(yī)藥聯(lián)合西醫(yī)治療被廣泛推廣運用，可以減輕各項臨床癥狀，特別是在延緩病情發(fā)展及其改善患者生活質(zhì)量上療效顯著[2]，但中醫(yī)藥對DN的治療效果尚缺乏高質(zhì)量的大樣本研究。24h尿蛋白和血清尿素氮是腎功能損傷最常用的評級指標(biāo)，本研究擬收集以“黃芪和山藥”為君藥的方藥治療DN的相關(guān)文獻(xiàn)，以24h尿蛋白和血清尿素氮為觀察指標(biāo)，通過Meta分析以“黃芪和山藥”為君藥的方藥聯(lián)合西醫(yī)治療是否優(yōu)越于單純的西醫(yī)治療，以期為 “黃芪和山藥”為君藥的方劑治療DN提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

資料與方法

1 文獻(xiàn)檢索

從中國知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫（CNKI），維普數(shù)據(jù)庫及萬方數(shù)據(jù)庫中，檢索以“黃芪與山藥”為藥對的方藥治療DN的隨機(jī)對照試驗，檢索時間截止2019年11月。中文檢索詞：黃芪，山藥，糖尿病腎病，24尿蛋白，血清尿素氮。

2 文獻(xiàn)選擇

2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) ①所有文獻(xiàn)必須是隨機(jī)對照試驗；②糖尿病的診斷符合WHO（1999年）或者 ADA（2010年）診斷標(biāo)準(zhǔn)，研究對象不受患者糖尿病分期、年齡、性別、病程及種族的限制；③所篩選文獻(xiàn)的對照組必須為常規(guī)的降壓、降糖及降脂的西醫(yī)治療，但不受藥物種類、劑量及干預(yù)時間限制；所選文獻(xiàn)的治療組必須是以 “山藥和黃芪”為君藥的方藥（劑型，劑量及療程不限）+對照組相同的西醫(yī)治療。

2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①研究對象含有嚴(yán)重的心血管，肺臟及肝臟疾病等的文獻(xiàn)剔除；②尿路感染，慢性腎結(jié)石，高血壓腎病，腎小球腎炎和腎病綜合征等影響尿蛋白的文獻(xiàn)剔除；③試驗組和 （或）對照組使用中藥的剔除。

3 方法學(xué)質(zhì)量評價

2位研究者各自參照納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，獨立進(jìn)行文獻(xiàn)檢索、數(shù)據(jù)提取和質(zhì)量評價，再交叉核對，如遇分歧二者討論解決。納入文獻(xiàn)的方法學(xué)質(zhì)量評價，根據(jù)Cochrane協(xié)助網(wǎng)推薦的偏倚風(fēng)險評估方法進(jìn)行評估，內(nèi)容包括：①參與者是否實施盲法；②是否隨機(jī)分組；③是否隱蔽分組；④收集資料和結(jié)果分析的人員是否實施盲法；⑤結(jié)果數(shù)據(jù)是否完整；⑥是否屬于選擇性結(jié)果報告；⑦是否有其他偏倚產(chǎn)生原因。按上述標(biāo)準(zhǔn)共分3級，全部滿足上述標(biāo)準(zhǔn)者為“A級”；滿足上述標(biāo)準(zhǔn)3項及以上者為“B 級”；滿足上述標(biāo)準(zhǔn)2項及以下者為 “C級”。

4 統(tǒng)計學(xué)方法

采用RevMan5.3軟件進(jìn)行統(tǒng)計分析，評價指標(biāo)用加權(quán)均數(shù)差（weighted mean differences，WMD）和95%置信區(qū)間（95%CI）表示，采用χ2檢驗及相應(yīng)P值對納入的研究數(shù)據(jù)進(jìn)行異質(zhì)性檢驗，以P＜0.05表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義，反之，無統(tǒng)計學(xué)意義。用I2表示異質(zhì)性，當(dāng)I2＞50%時，說明各研究間存在統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析；當(dāng)I2＜50%時，說明各研究間不存在統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型分析；以中藥用藥療程進(jìn)行亞組分析，即≥12w和≥24w組，以判斷以“黃芪和山藥”為君藥的方藥對尿蛋白和血清尿素氮的影響是否存在時間依賴性，同時可排除混雜因素以及差異因素的存在。本研究治療組和對照組治療前、后差值的均數(shù)與標(biāo)準(zhǔn)差具體方法：Mean=X1-X2（X1：治療前的均數(shù)，X2：治療后的均數(shù)）SD=（S1：治療前標(biāo)準(zhǔn)差，S2：治療后標(biāo)準(zhǔn)差）

結(jié) 果

1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

初步檢索篩選出相關(guān)文獻(xiàn)149篇，閱讀摘要剔出80篇，綜述剔出9篇，重復(fù)內(nèi)容剔除3篇，動物實驗剔除6篇，無西醫(yī)對照研究剔除5篇，進(jìn)一步全面閱讀全文剔除40篇，共同排除不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)，最終納入12篇文獻(xiàn)（共用4篇，24h蛋白尿9篇，血清尿素氮7篇），納入研究的基本特征見表1。

2 納入研究的質(zhì)量評價

12項納入的研究提及隨機(jī)分組6項，隱蔽分組8項，盲法7項，雙盲法7項，結(jié)果記錄完整，選擇性偏倚不詳。所有研究均無退出/失訪。所有研究文獻(xiàn)質(zhì)量等級為B級。見圖1，圖2。

3 24h蛋白尿蛋白含量Meta分析

9個納入研究的文獻(xiàn)實驗組和對照組均報道了24h尿蛋白定量治療前后的變化情況，實驗組441例，對照組432例。Meta分析提示各研究間存在統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性，采用隨機(jī)模型分析結(jié)果顯示，P＜0.00001，提示經(jīng)“山藥+黃芪”方藥治療的糖尿病腎病患者，24h尿蛋白含量明顯減少。進(jìn)一步以治療組干預(yù)時間進(jìn)行亞組分析發(fā)現(xiàn)，方藥干預(yù)4w的亞組，P=0.0009，干預(yù)12w的亞組，P＜0.00001，提示“山藥+黃芪”方藥對糖尿病腎病尿蛋白的影響無時間依賴性。見圖3。

4 血清尿素氮含量改變的Meta分析

7個納入研究的文獻(xiàn)實驗組和對照組均報道了血清尿素氮治療前后的變化情況，實驗組361例，對照組358例。Meta分析提示各研究間存在統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性，采用隨機(jī)模型分析結(jié)果顯示，P＜0.00001，提示經(jīng)“山藥+黃芪”方藥治療的糖尿病腎病患者，血清尿素氮明顯減少。進(jìn)一步以“山藥+黃芪”方藥干預(yù)時間進(jìn)行亞組分析發(fā)現(xiàn)，方藥干預(yù)4w的亞組，P=0.003，干預(yù)12w的亞組，P＜0.0001，提示兩個亞組在治療前后均可減少血清尿素氮含量，但影響結(jié)果無時間依賴性。見圖4。

表1 納入研究的12篇文獻(xiàn)基本特征

圖1 偏倚風(fēng)險匯總（12項文獻(xiàn)偏倚風(fēng)險判斷）

圖2 偏倚風(fēng)險比例（12項文獻(xiàn)偏倚風(fēng)險比例）

圖3 “山藥+黃芪”方藥治療糖尿病腎病前后24h尿蛋白均數(shù)差變化Meta分析

討 論

中醫(yī)是治療DN的主要方法之一。祖國醫(yī)學(xué)雖然無“DN”的歷史記載，但中醫(yī)的“腎消”“腎勞”“尿濁”“脹滿”“水腫”及“消渴”等的描述與DN的臨床表現(xiàn)相似，通過中醫(yī)的辨證論治，該病多為本虛標(biāo)實之證，虛、瘀、濁為基本病機(jī)；虛以氣虛為主，并伴有陰虛、血虛及陽虛；標(biāo)實表現(xiàn)為脈絡(luò)瘀滯和濁毒內(nèi)蘊，其中脈絡(luò)瘀滯貫穿于DN的全過程，治療以補(bǔ)氣虛、活血通絡(luò)、利水 滲濕、解毒化瘀化濁為主[15，16]。中藥黃芪具有生津止渴，益氣養(yǎng)陰，利水消腫之功效，可擴(kuò)張血管，改善微循環(huán)，增加腎血流量，從而改善DN的蛋白和脂質(zhì)代謝紊亂[17-19]。山藥具有補(bǔ)中益氣，益腎氣及健脾胃的作用，可促進(jìn)腎臟再生修復(fù)[20]。黃芪和山藥是目前中醫(yī)治療DN的常用藥和首選藥，本研究以“黃芪和山藥”為君藥的方劑為切入點，通過Meta分析方法系統(tǒng)評價中醫(yī)對DN的治療效果，為中醫(yī)治療糖尿提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

圖4 “山藥+黃芪”方藥治療糖尿病腎病前后尿素氮均數(shù)差變化Meta分析

本研究以24h尿蛋白作為DN療效的評價指標(biāo)，通過Meta分析的方法對9篇文獻(xiàn)以“黃芪+山藥”為君藥的治療組和對照組治療前后均數(shù)差進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)I2＞50%，采用隨機(jī)模型對文獻(xiàn)進(jìn)行統(tǒng)計分析，結(jié)果 顯 示W(wǎng)MD=8（P＜0.00001），I2=94%，提 示以“黃芪+山藥”為君藥的方藥輔助西醫(yī)治療可以減少尿蛋白的產(chǎn)生。以治療療程進(jìn)行亞組分析研究顯示，療程大于等于4w的亞組結(jié)果顯示W(wǎng)MD=3（P＜0.0009），I2=82%，療程大于等于12w的亞組結(jié)果顯示W(wǎng)MD=4（P＜0.00001），I2=96%，提示兩個亞組中以“黃芪+山藥”為君藥的方藥治療組同樣可顯著減少尿蛋白的產(chǎn)生，但對尿蛋白的抑制作用不存在時間依賴性。以血清尿素氮作為療效評價時，Meta分析對7篇文獻(xiàn)進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)I2＞50%，采用隨機(jī)模型對文獻(xiàn)進(jìn)行統(tǒng)計分析，結(jié)果顯示W(wǎng)MD=6（P＜0.0001），I2=81%，提示以“黃芪+山藥”為君藥的方藥輔助西醫(yī)治療同樣可減少血清尿素氮的產(chǎn)生。以治療療程進(jìn)行亞組分析研究顯示，療程大于等于4w的亞組和療程大于等于12w的亞組，結(jié)果分別為P=0.003和P＜0.0001，提示兩個亞組中以“黃芪+山藥”為君藥的方藥治療組同樣可減少血清尿素氮的水平，但對血清尿素氮的影響不存在時間依賴性。

從上述統(tǒng)計結(jié)果看，無論以24h尿蛋白還是血清尿素氮為觀察指標(biāo)，以及它們的亞組分析，Meta統(tǒng)計分析的結(jié)果I2均大于50%，提示Meta分析存在偏倚風(fēng)險。其異質(zhì)性產(chǎn)生的原因可能有：①12篇文獻(xiàn)中DN患者的嚴(yán)重程度不同，不同文獻(xiàn)DN治療前的尿蛋白和血清尿素氮存在顯著差異；②本研究是以“黃芪+山藥”的中藥方藥為切入點，12篇文獻(xiàn)中中藥組方存在較大差異；③實驗組和對照組雖然含有相同的西醫(yī)藥物治療，但不同的文獻(xiàn)研究采用的西醫(yī)藥物存在較大差異；④納入的12篇文獻(xiàn)研究質(zhì)量評價存在一定差異。但本研究治療組和對照組均為患者藥物治療前后對照，發(fā)生偏倚風(fēng)險應(yīng)該對結(jié)果影響較低。

綜上所述，我們得出如下結(jié)論：以“黃芪+山藥”的中藥方藥可以輔助西醫(yī)治療減少尿蛋白和血清尿素氮的含量，從而延緩DN的發(fā)生發(fā)展。 但要得到更可靠的循證醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)，尚需要收集更多高質(zhì)量的研究，包括嚴(yán)格的雙盲對照和隨機(jī)試驗、DN分期一致以及同樣的西醫(yī)或中藥方藥干預(yù)等。