蘇士鵬 鐘海燕
摘要:右美托咪定是一種新型鎮(zhèn)靜催眠藥,目前廣泛應(yīng)用于臨床麻醉中,具有鎮(zhèn)靜催眠,止痛,抗氧化應(yīng)激,抗炎等功能,其對(duì)于心肌有著保護(hù)作用,同時(shí)可以減輕手術(shù)應(yīng)激反應(yīng)產(chǎn)生的交感反應(yīng),本文就右美托咪定對(duì)于心血管系統(tǒng)的影響做一個(gè)總結(jié)。
關(guān)鍵詞:右美托咪定 ? 心臟 ? 應(yīng)激反應(yīng)
【中圖分類號(hào)】R714.252 ? ? ? ? ? ? 【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A ? ? ? ? ? ? 【文章編號(hào)】2107-2306(2021)18--01
正文:右美托咪啶(Dexmedetomidine,Dex)是一種高選擇性的α2型腎上腺素能受體和咪唑啉受體激動(dòng)劑,通過(guò)激動(dòng)中樞和周?chē)窠?jīng)系統(tǒng)的α2型受體產(chǎn)生相應(yīng)的藥理作用,使用方法不僅局限靜脈,目前滴鼻,口服,肌注等方法也在不斷擴(kuò)展應(yīng)用中。目前已廣泛運(yùn)用于臨床麻醉、ICU以及協(xié)助有創(chuàng)檢查中,其鎮(zhèn)靜作用明顯,不明顯抑制呼吸驅(qū)動(dòng)力,與其他鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛類藥物具有協(xié)同作用,聯(lián)合使用可顯著減少其他鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛藥物的使用劑量。此外右美托咪定還具有抗應(yīng)激反應(yīng),抗心律失常,抗寒戰(zhàn)等作用[1]。本文主要就右美托咪定對(duì)于心血管系統(tǒng)的作用做一個(gè)總結(jié)。
1.右美托咪定的心肌保護(hù)作用
缺血再灌注損傷是缺血缺氧導(dǎo)致細(xì)胞能量耗竭產(chǎn)生活性氧,再灌注后引發(fā)細(xì)胞凋亡級(jí)聯(lián)反應(yīng),嚴(yán)重時(shí)造成器官衰竭的病理生理過(guò)程,主要發(fā)生于創(chuàng)傷、手術(shù)、休克、器官移植等病理過(guò)程中,對(duì)于患者的預(yù)后與轉(zhuǎn)歸具有不利影響,通過(guò)采取相應(yīng)措施減輕或抑制心肌缺血再灌注損傷的發(fā)生十分重要[2]。右美托咪定具有保護(hù)心臟,減輕缺血再灌注損傷的作用,作用途徑主要有以下幾個(gè)方面。
1.1右美托咪定可抗氧化應(yīng)激和抗炎
抑制炎癥反應(yīng)是右美托咪定發(fā)揮保護(hù)作用的關(guān)鍵機(jī)制。右美托咪定對(duì)炎癥細(xì)胞具有抑制作用,可在心肌缺血發(fā)生時(shí)緩解炎癥反應(yīng),從而減輕心肌細(xì)胞炎癥損傷程度,改善心肌細(xì)胞水腫和完整性,改善心肌再灌注。在心肌缺血再灌注過(guò)程中,缺血的心肌細(xì)胞釋放大量損傷相關(guān)分子模式(DAMPs),參與免疫應(yīng)答。高遷移率族蛋白-1(HMGB1)是一種高度保守的非組蛋白DNA結(jié)合核蛋白,由巨噬細(xì)胞和單核細(xì)胞主動(dòng)分泌表現(xiàn)出促炎活性。當(dāng)組織缺血時(shí),HMGB1就會(huì)從受損組織釋放,激活Toll樣受體4(TLR4)。TLR4可以進(jìn)一步促進(jìn)核因子-κB (NF-κB)、IL-1β、IL-6 和腫瘤壞死因子-α(TNF-α) 等促炎細(xì)胞因子的高表達(dá),引起炎癥反應(yīng),導(dǎo)致心肌組織的損傷。研究表明,Dex預(yù)處理能夠通過(guò)HMGB1-TLR4-MyD88-NF-кB信號(hào)通路抑制促炎細(xì)胞因子的釋放,從而抑制缺血再灌注造成的炎癥反應(yīng),降低心肌細(xì)胞的損傷。有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究表明,Dex可以減輕大鼠心肌缺血再灌注損傷,促進(jìn)心肌耗氧量的降低和心臟負(fù)荷的減少,對(duì)維持心肌氧供需平衡具有積極意義〔3] 。此外,Dex還能通過(guò)激活磷酸肌醇3-激酶/蛋白激酶B(P13K/Akt)信號(hào)通路抑制凋亡和氧化應(yīng)激從而對(duì)糖尿病大鼠的缺血再灌注心肌起到保護(hù)作用,不論預(yù)處理還是后處理都具有相同的保護(hù)效應(yīng)[4]。
心肌肌鈣蛋白(cTnI)、腦鈉肽前體(NT-ProBNP )是臨床常用的圍術(shù)期心肌損傷標(biāo)志物,可以反映心機(jī)心肌細(xì)胞損傷程度。丁晶晶,徐金美[5]的研究表明,在老年房顫患者非心臟手術(shù)中,Dex組cTnI,NT-ProBNP升高程度明顯低于對(duì)照組,表明使用Dex利于穩(wěn)定老年房顫非心臟手術(shù)患者血流動(dòng)力學(xué),具有心肌功能保護(hù)的作用。分析原因可能為右美托咪定對(duì)心肌細(xì)胞的活動(dòng)性具有抑制性,可阻斷體外循環(huán)的氧自由基產(chǎn)生過(guò)程,保證相對(duì)穩(wěn)定的血供和平衡的供需,并在此基礎(chǔ)上保護(hù)心肌細(xì)胞,降低氧耗。
1.2右美托咪定可抑制細(xì)胞凋亡
細(xì)胞凋亡是心肌缺血再灌注損傷的重要機(jī)制,通過(guò)不同途徑抑制細(xì)胞凋亡對(duì)于防止缺血再灌注損傷具有重大意義。 進(jìn)行Dex預(yù)處理可以通過(guò)激活 PI3K/AKT 信號(hào)通路發(fā)揮抗凋亡作用,從而減輕缺血再灌注損傷[6]。Dex可以通過(guò)調(diào)節(jié)微小RNA(miR)的表達(dá)來(lái)保護(hù)心肌免遭氧化應(yīng)激損傷。miR-340-5p是多種參與抵抗缺氧復(fù)氧誘心肌細(xì)胞凋亡的miR之一,HMGB1為miR-340-5p的靶基因。HMGB1可以促進(jìn)缺血再灌注帶來(lái)的心肌細(xì)胞凋亡過(guò)程。實(shí)驗(yàn)表明Dex 可通過(guò)上調(diào)miR-340-5p而抑制其靶基因 HMGB1 表達(dá)水平,從而緩解心肌細(xì)胞凋亡,發(fā)揮保護(hù)心肌的功能[7]。
1.3右美托咪定抑制交感神經(jīng)活性
交感神經(jīng)活性的增高是心肌缺血再灌注損傷的一個(gè)重要因素,通過(guò)直接激活冠狀動(dòng)脈的α2腎上腺素能受體可以導(dǎo)致血管收縮而引發(fā)心肌缺血,抑制中樞交感神經(jīng)活性對(duì)心肌缺血再灌注損傷是有益的[8]。右美托咪定激動(dòng)藍(lán)斑核的α2腎上腺素受體時(shí),可降低血清腎上腺素和去甲腎上腺素濃度,從而抑制中樞交感神經(jīng)活動(dòng),從而抑制心肌交感活性,從而對(duì)心機(jī)細(xì)胞起到一定的保護(hù)作用。
2.右美托咪定抗心律失常作用
研究表明,心臟術(shù)后患者使用右美托咪定可以有效降低心率,穩(wěn)定血流動(dòng)力學(xué),對(duì)于預(yù)防快速型心律失常有一定的作用,尤其是術(shù)后由固有高兒茶酚胺引起的心動(dòng)過(guò)速可通過(guò)右美托咪定解決。對(duì)先天性心臟病術(shù)中及術(shù)后反復(fù)發(fā)生的快速性室性心律失常,右美托咪定的預(yù)防和治療有確切作用,可以降低手術(shù)后心動(dòng)過(guò)速的風(fēng)險(xiǎn),降低房顫的風(fēng)險(xiǎn),縮短總住院時(shí)間[9]。
心臟是一個(gè)縫隙連接蛋白( Cx43) 廣泛分布的“功能合胞體”,興奮通過(guò)心肌細(xì)胞間的Cx43傳遍整個(gè)心房和心室,引起心房、心室收縮。右美托咪定可通過(guò)抑制Cx43 的減少和排列紊亂而抑制心肌細(xì)胞間失偶聯(lián),從而發(fā)揮抗心律失常的作用[10]。對(duì)于房顫,研究結(jié)果說(shuō)明右美托咪定有利于老年房顫患者血流動(dòng)力學(xué)的穩(wěn)定。原因是右美托咪定可收縮外周血管,暫時(shí)降低血壓,緩和了麻醉誘導(dǎo)誘發(fā)的高血壓,減小血壓波動(dòng)且右美托咪定未對(duì)心率造成明顯影響,可能與右美托咪定對(duì)交感神經(jīng)的抑制作用,調(diào)節(jié)了迷走神經(jīng)的心臟反射有關(guān)[11]。
3.右美托咪定減少心血管應(yīng)激反應(yīng)
應(yīng)激反應(yīng)是指機(jī)體受到外界刺激或內(nèi)部損傷而出現(xiàn)的全身非特異性反應(yīng),這種反應(yīng)主要體現(xiàn)在患者機(jī)體的神經(jīng)系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)以及代謝系統(tǒng)發(fā)生異常改變。重度的應(yīng)激反應(yīng)可強(qiáng)化機(jī)體其他部位有害的生理效應(yīng),如應(yīng)激反應(yīng)通過(guò)作用于交感-腎上腺髓質(zhì)系統(tǒng),致兒茶酚胺大量釋放,引起心臟負(fù)荷增加;同時(shí),應(yīng)激反應(yīng)可以引起交感神經(jīng)興性增高,從而導(dǎo)致游離脂肪酸、酮體和乳酸升高,導(dǎo)致水電解質(zhì)及代謝紊亂[12]。研究表明,無(wú)論是全身麻醉,還是硬膜外麻醉手術(shù)中,Dex都能有效減輕機(jī)體的應(yīng)激反應(yīng),其作用機(jī)制主要是:Dex可抑制交感神經(jīng)系統(tǒng)張力,有效降低外周去甲腎上腺素釋放,達(dá)到減輕應(yīng)激反應(yīng)的作用。且Dex能夠抑制了腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)激活,從而降低應(yīng)激反應(yīng)的發(fā)生。此外,Dex還可抑制疼痛信號(hào)傳導(dǎo),提高機(jī)體對(duì)疼痛閾值,從而減輕患者疼痛,降低應(yīng)激反應(yīng)[13]。
4.右美托咪定的心臟負(fù)性作用
右美托咪定在使用中也會(huì)產(chǎn)生抗心血管反應(yīng),主要表現(xiàn)為負(fù)性傳導(dǎo)。有研究表明Dex可能通過(guò)阻滯心肌細(xì)胞細(xì)胞膜K+通道,引起動(dòng)作電位時(shí)程延長(zhǎng),從而導(dǎo)致患者心率減慢[14]。右美托咪定對(duì)心臟傳導(dǎo)系統(tǒng)雖無(wú)影響,但是不同的負(fù)荷劑量對(duì)與QT間期可能有一定影響。研究表明,0.5ug/kg以上負(fù)荷劑量的Dex可縮短QT間期。因此,對(duì)于基礎(chǔ)心率較慢的病患,Dex負(fù)荷劑量不應(yīng)超過(guò)0.5ug/kg,以避免造成嚴(yán)重的心動(dòng)過(guò)緩,甚至竇性停搏[15]。在右美托咪定的臨床應(yīng)用中,其耐受性良好,對(duì)于心動(dòng)過(guò)緩的不良反應(yīng),一般給予阿托品及輸液治療可以得到有效控制。除內(nèi)部機(jī)制外,在臨床實(shí)踐中,右美托咪定聯(lián)合其他心血管藥物可降低心輸出量,原因主要是某些個(gè)體的遺傳易感性和某些藥物介導(dǎo)的特異性反應(yīng)。
5.期待與展望
綜上所述,右美托咪定的臨床應(yīng)用對(duì)于心血管系統(tǒng)方面的作用意義重大。首先,在心臟保護(hù)方面,不僅可以對(duì)缺血再灌注起到預(yù)防作用,同時(shí)也可以減輕缺血再灌注造成的損傷。其次,對(duì)于快速心律失常,可以起到預(yù)防和控制的作用,有效減少心臟及非心臟手術(shù)減少圍手術(shù)期心臟不良事件的發(fā)生率。但同時(shí)我們也要警惕右美托咪定對(duì)于心臟的負(fù)性作用,臨床使用右美托咪定應(yīng)重視評(píng)估患者狀態(tài)、了解患者相關(guān)病史,特別是患者是否有傳導(dǎo)阻滯、竇性心動(dòng)過(guò)緩、異位節(jié)律病史,避免其對(duì)機(jī)體產(chǎn)生不利影響。同樣,右美托咪定對(duì)于肺臟,腎臟,腦等其他重要器官同樣具有保護(hù)作用,對(duì)于預(yù)防麻醉術(shù)后譫妄也發(fā)揮著重要的作用,我們需要更深層次的對(duì)其進(jìn)行研究。
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