萬盈盈，張 宏，張春艷，王旭昀，李蘇茜，韋 尼，侯秀娟，劉美奇

(1. 中國中醫(yī)科學(xué)院西苑醫(yī)院，北京 100091；2. 北京中醫(yī)藥大學(xué)東方醫(yī)院，北京 100078；3. 首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京中醫(yī)醫(yī)院，北京 100010)

膝骨關(guān)節(jié)炎(knee osteoarthritis，KOA)是現(xiàn)代醫(yī)學(xué)中的病名，在古代中醫(yī)文獻(xiàn)中并無記載。根據(jù)其發(fā)病的臨床表現(xiàn)，現(xiàn)代中醫(yī)學(xué)認(rèn)為其屬于“痹證”“膝痹”的范疇，關(guān)于痹證的記載最早見于《黃帝內(nèi)經(jīng)》：“風(fēng)寒濕三氣雜至，合而為痹也。”后來歷代醫(yī)家認(rèn)為本病屬于“鶴膝風(fēng)”“歷節(jié)病”“白虎風(fēng)”“風(fēng)濕痹”等范疇。KOA是最常見的骨關(guān)節(jié)炎病，主要臨床表現(xiàn)為關(guān)節(jié)疼痛、僵硬和功能喪失。近年來KOA患病率逐年上升，膝關(guān)節(jié)置換手術(shù)率逐漸增加[1]，是引起身體殘疾和醫(yī)療費(fèi)用增加的主要因素之一，嚴(yán)重降低患者的生活質(zhì)量[2]。目前西醫(yī)治療KOA以消炎鎮(zhèn)痛藥和手術(shù)治療為主，并不能延緩疾病進(jìn)展[3]，而中醫(yī)藥治療KOA有獨(dú)特的優(yōu)勢。本研究通過數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)分析《中華醫(yī)典》中古代醫(yī)家治療膝骨關(guān)節(jié)炎的用藥規(guī)律，為中醫(yī)藥治療膝骨關(guān)節(jié)炎提供臨床指導(dǎo)。

1 資料與方法

1.1資料來源 收集《中華醫(yī)典》軟件中有關(guān)膝骨關(guān)節(jié)炎的中醫(yī)內(nèi)治方。通過檢索文獻(xiàn)收集膝骨關(guān)節(jié)炎相關(guān)的古代名稱，包括“痹證”“膝痹”“骨痹”“鶴膝風(fēng)”“歷節(jié)風(fēng)”“白虎風(fēng)”“骨癆”“流痰”“拐柳子病”“穿骨流注”等[4]。根據(jù)《中華醫(yī)典》軟件的特點(diǎn)，以“痹”“鶴膝風(fēng)”“白虎風(fēng)”“歷節(jié)風(fēng)”“骨癆”“流痰”為檢索詞進(jìn)行檢索，對(duì)膝骨關(guān)節(jié)炎治療相關(guān)的方藥內(nèi)容進(jìn)行導(dǎo)出。

1.2納入標(biāo)準(zhǔn) ①《中華醫(yī)典》中凡用于治療膝骨關(guān)節(jié)炎的藥物組成完整的內(nèi)服方劑均可納入；②單方亦納入；③無方名的方劑亦納入。

1.3排除標(biāo)準(zhǔn) ①不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的方劑；②沒有明確服用方法的方劑；③主治癥中包含“痹”“白虎風(fēng)”“流痰”“骨癆”等檢索詞，但描述的癥狀不在膝部的方劑；④與其他入選方劑的藥味完全相同且出現(xiàn)年份較晚者。

1.4中藥藥名規(guī)范 參照2015年出版的《中國藥典》，對(duì)入選方劑的中藥藥名進(jìn)行規(guī)范，如將“桂心”規(guī)范為“肉桂”，“土龍”“蟲蟮”規(guī)范為“地龍”，“浙貝母”“川貝母”規(guī)范為“貝母”等。

1.5數(shù)據(jù)錄入與分析 將入選的197首方劑依次錄入由中國中醫(yī)科學(xué)院提供的中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)V2.5，對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。首先，進(jìn)入平臺(tái)的“統(tǒng)計(jì)報(bào)表-方劑統(tǒng)計(jì)”系統(tǒng)，按西醫(yī)疾病“膝骨關(guān)節(jié)炎”提取出錄入的古代醫(yī)家治療KOA的全部方劑，進(jìn)行藥物的四氣、五味、歸經(jīng)統(tǒng)計(jì)。其次，進(jìn)入平臺(tái)的“數(shù)據(jù)分析-方劑分析”系統(tǒng)，按上述方法提取出197首方劑，利用“頻次統(tǒng)計(jì)”功能得出頻次較高的藥物，利用關(guān)聯(lián)規(guī)則算法挖掘出常用藥對(duì)及其形成的網(wǎng)絡(luò)展示圖，利用復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類法等得出核心組合和新處方。

2 結(jié) 果

2.1四氣五味歸經(jīng)分布 本研究從《中華醫(yī)典》中篩選出治療KOA的內(nèi)治方197首，進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，得到236味中藥，對(duì)藥物的四氣五味、歸經(jīng)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，發(fā)現(xiàn)藥性為溫、平、寒、熱、涼的頻次分別為960，397，352，116，48次，藥味為辛、甘、苦、酸、咸、澀的頻次分別為989，916，897，171，121，28次，藥物歸經(jīng)頻次在前3位的分別是肝、脾、腎經(jīng)。見表1。

表1 《中華醫(yī)典》中治療KOA的197首方劑藥物歸經(jīng)分布

2.2用藥頻次分析 對(duì)《中華醫(yī)典》中治療KOA的197首方劑中出現(xiàn)的236味中藥頻次進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，發(fā)現(xiàn)出現(xiàn)頻次大于10的中藥有56味，具體見表2，其中藥物頻次排前10位的依次為當(dāng)歸、牛膝、川芎、防風(fēng)、肉桂、羌活、甘草、茯苓、白芍、附子。

2.3高頻藥物的藥類分布 根據(jù)臨床治療KOA的用藥經(jīng)驗(yàn)，結(jié)合古代文獻(xiàn)對(duì)藥物功效的表述，高頻藥物可初步分為活血化瘀藥、祛風(fēng)濕藥、補(bǔ)益藥、溫里藥、利水滲濕藥、清熱藥、理氣藥、祛風(fēng)通絡(luò)藥、化痰散結(jié)藥等，見表3。其中活血化瘀藥出現(xiàn)頻數(shù)最高，頻率占25%，最常使用的活血藥有當(dāng)歸、牛膝、川芎、白芍、沒藥、乳香、赤芍、五靈脂、紅花、桃仁、全蝎。

2.4關(guān)聯(lián)規(guī)則分析 在平臺(tái)的“組方規(guī)律”分析中，將支持度設(shè)為15%，置信度設(shè)為0.6，利用“用藥模式分析”得到藥物組合頻次表以及關(guān)聯(lián)規(guī)則，頻次在29次以上的核心組合有10對(duì)，每對(duì)核心組合中均含有活血化瘀藥，活血藥常配伍祛風(fēng)濕藥、補(bǔ)益藥、溫里藥使用，見表4及表5?；谕F(xiàn)關(guān)系演化出中藥關(guān)聯(lián)規(guī)則的網(wǎng)絡(luò)展示圖，其中當(dāng)歸位于網(wǎng)絡(luò)圖中心，證實(shí)當(dāng)歸是臨床治療KOA最常用的中藥，見圖1。

表2 《中華醫(yī)典》中治療KOA的197首方劑頻次>10的中藥

2.5聚類分析 在平臺(tái)的“新方分析”界面，根據(jù)方劑總數(shù)及相關(guān)經(jīng)驗(yàn)，相關(guān)度設(shè)為6，懲罰度設(shè)為3，根據(jù)復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類分析得出18個(gè)核心藥物組合，根據(jù)無監(jiān)督熵層次聚類分析挖掘出9個(gè)治療KOA的新處方，見表6及表7。

3 討 論

3.1性味歸經(jīng) 經(jīng)過軟件統(tǒng)計(jì)分析，從藥物的四氣、五味、歸經(jīng)分布可以看出，古代中醫(yī)治療KOA的中藥藥性多偏溫、平，藥味以辛、甘、苦為主，辛能散寒，甘能補(bǔ)、能和、能緩，體現(xiàn)了“辛甘化陽”的理論，苦能瀉熱燥濕，更可泄下通降逐瘀。從藥物歸經(jīng)看，前三位分別是肝、脾、腎。膝骨關(guān)節(jié)炎的發(fā)生與肝、脾、腎關(guān)系密切，肝主筋，膝為筋之府，肝藏血，肝血充足，經(jīng)筋得以滋養(yǎng)，則膝關(guān)節(jié)活動(dòng)順暢，肝血不足，筋失濡潤，筋不柔則痛，故KOA的發(fā)生與肝臟有密切關(guān)系；脾主肉，主運(yùn)化氣血，脾運(yùn)化失職，則氣血乏源，無以潤養(yǎng)肌肉筋脈，則筋攣肉縮，關(guān)節(jié)活動(dòng)不利；腎主骨生髓，骨連筋，腎虛則筋骨失養(yǎng)，膝關(guān)節(jié)活動(dòng)不利?！度彘T事親》曰：“筋痹不已，而成骨痹?！彼?，藥物歸經(jīng)以肝、脾、腎居多，符合KOA的病因病機(jī)，藥物入肝腎經(jīng)，可補(bǔ)肝腎、健脾胃、強(qiáng)筋骨，這對(duì)于改善KOA臟腑虧虛的本質(zhì)很重要。

表3 《中華醫(yī)典》中治療KOA的197首方劑高頻藥物藥類頻數(shù)情況

表4 《中華醫(yī)典》中治療KOA的197首方劑基于關(guān)聯(lián)規(guī)則的常用藥物用藥模式

表5 《中華醫(yī)典》中治療KOA的197首方劑常用藥物規(guī)則分析

圖1 核心藥物組合網(wǎng)絡(luò)展示圖

表6 基于復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類的《中華醫(yī)典》中治療KOA的197首方劑藥物核心組合

表7 基于無監(jiān)督熵層次聚類的KOA的新處方

3.2活血藥的使用 本研究發(fā)現(xiàn)活血化瘀藥在古代治療膝骨關(guān)節(jié)炎中使用頻率較高，其中當(dāng)歸、牛膝、川芎是最常用的三味活血藥?！渡褶r(nóng)本草經(jīng)》中記載當(dāng)歸味甘辛，性溫，能補(bǔ)血活血、調(diào)經(jīng)止痛，現(xiàn)代研究表明當(dāng)歸可以抗血小板聚集、改善造血功能等[5]。牛膝甘苦酸平，歸肝腎經(jīng)，可活血祛瘀，補(bǔ)肝腎，強(qiáng)筋骨，引血下行，下肢血行則疼痛減輕?，F(xiàn)代藥理表明牛膝中的杯莧、蛻皮甾酮可以保護(hù)軟骨、修復(fù)損傷組織，齊墩果酸三萜皂苷具有抗炎、抑制骨吸收的作用，牛膝多糖可以降低血液黏滯度、提高機(jī)體免疫力等[6]。川芎味辛，性溫，能活血行氣、祛風(fēng)止痛，現(xiàn)代藥理研究川芎有抑制血小板聚集、改善微循環(huán)等功能[7]?，F(xiàn)代中醫(yī)認(rèn)為膝骨關(guān)節(jié)炎的病理關(guān)鍵在于腎虛血瘀，瘀血與KOA關(guān)系密切，是其主要發(fā)病機(jī)制之一?；钛幙梢酝ㄟ^降低骨內(nèi)壓、抑制炎癥介質(zhì)、清除氧自由基等途徑影響KOA的發(fā)生發(fā)展[8-11]，所以活血藥的使用對(duì)于KOA的治療至關(guān)重要。從關(guān)聯(lián)規(guī)則分析結(jié)果可知，活血藥多配伍祛風(fēng)濕藥、補(bǔ)益藥、溫里藥使用，如牛膝配伍羌活、當(dāng)歸配伍防風(fēng)、牛膝配伍當(dāng)歸、川芎配伍肉桂等，說明古人在活血化瘀的同時(shí)，注重補(bǔ)虛以治本，祛邪以治標(biāo)，這體現(xiàn)了活血不傷正、標(biāo)本兼顧的治法。

3.3新方分析結(jié)果 通過高頻藥物聚類分析，得到古代治療膝骨關(guān)節(jié)炎的核心組合18個(gè)，新處方9個(gè)。方1中升麻、柴胡疏散清熱、升舉陽氣，知母清熱滋陰，藁本祛風(fēng)除濕止痛，四藥共奏清熱除濕止痛之功，可用于治療KOA早期風(fēng)濕熱郁之證。方2中楮實(shí)子、五味子補(bǔ)腎益精，巴戟天、肉蓯蓉補(bǔ)腎溫陽，用于治療KOA晚期腎陰陽兩虛之證。方3中秦艽祛風(fēng)濕熱、通絡(luò)止痛，黃芩、黃連清熱祛濕，蠶沙、松節(jié)祛風(fēng)除濕；方4中生地黃清熱養(yǎng)陰，黃連、黃柏清熱祛濕，蒼術(shù)燥濕健脾，木通利尿通淋，兩方共奏祛風(fēng)清熱除濕之功，用于治療KOA濕熱痹阻證。方5中當(dāng)歸、牛膝養(yǎng)血活血，杜仲補(bǔ)肝腎，強(qiáng)筋骨，蠶沙、萆薢、茄根祛風(fēng)除濕；方6中黃芪、人參、白術(shù)補(bǔ)氣健脾，沒藥散瘀定痛；方7中獨(dú)活、防風(fēng)、羌活、白附子祛風(fēng)除濕、蠲痹止痛，骨碎補(bǔ)補(bǔ)腎強(qiáng)骨；三方相合似獨(dú)活寄生湯之意，共奏祛風(fēng)濕，止痹痛，益肝腎，補(bǔ)氣血之功，可用于治療膝痹日久，肝腎兩虛，氣血不足證。方8中自然銅散瘀止痛、續(xù)筋接骨，骨碎補(bǔ)療傷止痛、補(bǔ)腎強(qiáng)骨，乳香活血定痛，制草烏、白附子祛風(fēng)除濕止痛；方9中五靈脂、乳香祛瘀生新，地龍、僵蠶祛風(fēng)通絡(luò)止痛，木鱉子散結(jié)消腫，舒筋通脈，兩方相合用于治療瘀血痹阻證。

綜上所述，古代醫(yī)家治療膝骨關(guān)節(jié)炎時(shí)選用藥物性多偏溫平，藥味以辛、甘、苦為主，歸經(jīng)以肝、脾、腎居多，最常使用活血藥如當(dāng)歸、牛膝、川芎，最注重活血化瘀治法，并配伍使用祛風(fēng)濕、補(bǔ)益、溫里等治法，體現(xiàn)活血不傷正、標(biāo)本兼顧的治療原則，對(duì)臨床KOA的治療有重要的指導(dǎo)意義。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。