董罕陽(yáng)，張星平，陳俊逾，肖春霞，崔瑞，彭志鵬

(新疆醫(yī)科大學(xué)附屬中醫(yī)醫(yī)院，新疆 烏魯木齊 830000)

失眠癥多以頻繁而持續(xù)的難以入睡、睡眠維持困難、睡眠質(zhì)量較差等為主要癥狀，患者常因得不到充分的睡眠時(shí)間及良好的睡眠質(zhì)量阻礙了正常的工作或?qū)W習(xí)生活[1]。中醫(yī)學(xué)將其歸為不寐病。隨著社會(huì)經(jīng)濟(jì)的高速發(fā)展，人們生活的緊迫感和壓力愈感強(qiáng)烈，生活作息、情志不佳等因素造成越來(lái)越多的人們患上失眠癥。中醫(yī)論治不寐已有千余年的歷史，歷代醫(yī)家基于調(diào)整人體體內(nèi)氣血陰陽(yáng)平衡原則的指導(dǎo)下，對(duì)中醫(yī)不寐進(jìn)行辨證論治，臨床效果十分顯著，并具有費(fèi)用低廉、療效明顯且副作用小等諸多優(yōu)點(diǎn)[2]。中醫(yī)施治的前提是辨證，臨床醫(yī)師在辨證時(shí)由于切入角度的不同、個(gè)人臨床經(jīng)驗(yàn)的差異，治療時(shí)往往存在辨證分型不一致、療效可重復(fù)性較低等問(wèn)題，嚴(yán)重影響了中醫(yī)治療不寐良好療效的推廣[3]，這在臨床實(shí)踐中給許多年輕的醫(yī)務(wù)人員帶來(lái)了諸多的困惑。

導(dǎo)師課題組在《黃帝內(nèi)經(jīng)》“五神藏”學(xué)說(shuō)及后世醫(yī)家相關(guān)理論的指導(dǎo)下，通過(guò)三十余年的臨床探索研究，提出了“中醫(yī)不寐五神分型診斷法”[4]，這一分型診斷方法的核心思想和精髓是根據(jù)病人單一的主訴癥狀來(lái)確定不寐的五臟分型[3]，該法操作簡(jiǎn)便，客觀實(shí)用，便于臨床應(yīng)用和進(jìn)一步的科學(xué)探索。課題組前期研究證明，中醫(yī)不寐五神分型法與四診辨證分型在五臟定位上高度一致[5]，對(duì)中醫(yī)不寐五神分型中各分型的多導(dǎo)睡眠圖(PSG)睡眠結(jié)構(gòu)參數(shù)也進(jìn)行了研究，明確發(fā)現(xiàn)特異性變化[6-8]?；谝陨涎芯炕A(chǔ)，本課題組擬對(duì)“中醫(yī)不寐五神分型診斷法”脾不藏意型與肝不藏魂型不寐患者血清MT、5-HT含量變化特征進(jìn)行分析，以期對(duì)中醫(yī)不寐的研究有所裨益，促進(jìn)“中醫(yī)不寐五神分型診斷法”的臨床推行。

1 資料

1.1 臨床資料

病例組選自2016年10月—2019年12月期間新疆醫(yī)科大學(xué)附屬中醫(yī)醫(yī)院神志科診斷為失眠癥(不寐病)的患者，再通過(guò)“中醫(yī)不寐五神分型法”篩選出脾不藏意組115例、肝不藏魂組121例；正常對(duì)照組選取我院同期體檢中心的健康者110例，三組共計(jì)346例。三組性別、年齡無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)(見表1)。

表1 三組一般資料對(duì)比

1.2 診斷及分型標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 中醫(yī)不寐病診斷標(biāo)準(zhǔn)

中醫(yī)診斷依照《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》[9]中不寐病的診斷標(biāo)準(zhǔn)。

1.2.2 西醫(yī)失眠癥診斷標(biāo)準(zhǔn)

西醫(yī)診斷依照《中國(guó)精神障礙分類與診斷標(biāo)準(zhǔn)·第三版》(CCMD-3)[10]中失眠癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)。

1.2.3 肝不藏魂型與脾不藏意型的分型標(biāo)準(zhǔn)

以中醫(yī)不寐五神分型法為分型標(biāo)準(zhǔn)[4]：①脾不藏意型：患者第一主訴為思慮紛紜、或思索繁多等而遲遲不能入睡甚則徹夜不寐；②肝不藏魂型：患者第一主訴為夜寐夢(mèng)多、或夢(mèng)繞紛紜、或夢(mèng)囈、甚則夢(mèng)魘等。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)

1.3.1 病例組納入標(biāo)準(zhǔn)

①符合上述失眠癥、不寐病及分型標(biāo)準(zhǔn)者；②已經(jīng)停止使用精神類藥物一個(gè)月以上的患者；③年齡20～80歲；④匹茲堡睡眠指數(shù)(PSQI)分?jǐn)?shù)在7分以上；⑤知情同意并簽署《知情同意書》；⑥有完整的病歷資料。

1.3.2 正常組納入標(biāo)準(zhǔn)

①年齡20～80歲；②身心健康無(wú)失眠癥狀者；③PSQI分?jǐn)?shù)在7分以下；④自愿合作、良好遵守研究?jī)?nèi)容并簽署《知情同意書》者。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)

1.4.1 病例組排除標(biāo)準(zhǔn)

①口服精神類藥物一個(gè)月以上的患者；②酗酒及藥物依賴者；③夜間工作者或長(zhǎng)期睡眠不規(guī)律者；④患有神經(jīng)系統(tǒng)疾病、自身免疫性疾病等嚴(yán)重疾病者；⑤敘述不寐病癥狀模糊者；⑥孕婦和哺乳期女性等。

1.4.2 正常對(duì)照組排除標(biāo)準(zhǔn)

①凡不符合以上正常對(duì)照組納入標(biāo)準(zhǔn)者；②資料收集不全或在觀察過(guò)程中退出者。

2 方法

2.1 血樣采集及檢測(cè)方法

三組納入人群于晨時(shí)8:00—9:00空腹采集肘靜脈血各5 mL，選用ST16臺(tái)式離心機(jī)3 000 r/min離心15 min后取上清液，由專業(yè)人員運(yùn)用酶聯(lián)免疫分析法(ELISA)對(duì)三組納入人群的血清MT、5-HT含量予以檢測(cè)。

2.2 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

SPSS 26.0統(tǒng)計(jì)軟件包用于分析血清MT、5-HT在脾不藏意組、肝不藏魂組和正常對(duì)照組中的含量變化。采用克魯斯卡爾-沃利斯檢驗(yàn)(簡(jiǎn)稱克氏檢驗(yàn),Kruskal-Wallis)用于三組之間血清MT、5-HT含量對(duì)比，使用LSD方法進(jìn)行兩組間的對(duì)比，以P≤0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3 結(jié)果

3.1 三組MT含量的比較

三組血清MT含量通過(guò)克氏檢驗(yàn)法進(jìn)行檢測(cè)，χ2=137.441，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。與正常對(duì)照組相比，肝不藏魂組與脾不藏意組血清MT含量較低，脾不藏意組血清MT含量最低。兩組之間的MT含量進(jìn)行對(duì)比：和正常對(duì)照組進(jìn)行對(duì)比，肝不藏魂組及脾不藏意組均存在顯著差異性(P<0.01)；肝不藏魂組和脾不藏意組進(jìn)行對(duì)比的結(jié)果顯示兩者間也存在顯著差異性 (P<0.01),見表2。

表2 三組MT含量對(duì)比(pg/mL)

3.2 三組5-HT含量的比較

三組血清5-羥色胺含量通過(guò)克氏檢驗(yàn)法進(jìn)行檢測(cè)，χ2=24.286，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。與正常對(duì)照組相比，肝不藏魂組與脾不藏意組血清5-羥色胺含量較低，尤其是脾不藏意組更加顯著。兩組之間的5-羥色胺含量進(jìn)行對(duì)比：正常對(duì)照組與脾不藏意組間存在差異性(P<0.01)，正常對(duì)照組和肝不藏魂組間存在差異性(P<0.05)；脾不藏意組對(duì)比肝不藏魂組，差別在統(tǒng)計(jì)學(xué)上有意義(P<0.05),見表3。

表3 三組5-羥色胺含量對(duì)比(ng/mL)

4 討論

中醫(yī)論治不寐已有千余年的歷史，其病因病機(jī)理論豐富，治療方法多樣，其中五神不安于五臟則不寐的病機(jī)理論源自《內(nèi)經(jīng)》，《素問(wèn)·宣明五氣篇》曰：“心藏神，肺藏魄，肝藏魂，脾藏意，腎藏志，是謂五臟所藏?！泵鞔_指出五神對(duì)應(yīng)五臟且歸藏其中?！端貑?wèn)·病能論》云：“人有臥而有所不安者何也？岐伯曰：藏有所傷，及精有所之寄則安?！闭f(shuō)明睡眠質(zhì)量差的原因是五臟中藏匿的精氣被損傷，精氣可舍神，如若精氣安然藏于五臟之中，即神安則寐安。正如清代魏之琇《續(xù)名醫(yī)類案》曰：“人之安睡，神歸心，魄歸肺，魂歸肝，意歸脾，志藏腎，五臟各安其位而寢?！庇纱丝梢?，睡眠這一生理活動(dòng)與五神、五臟息息相關(guān)，寤寐正常是五神各安其臟的結(jié)果。我們課題組依據(jù)《黃帝內(nèi)經(jīng)》“五神藏”相關(guān)理論，經(jīng)過(guò)多年臨床探索研究發(fā)現(xiàn)不寐病，因其疾病特點(diǎn)，可根據(jù)病人單一臨床主癥確立五臟病位，我們稱其為“中醫(yī)不寐五神分型診斷法”，即：①第一主訴為入寐唯艱者病位在心，其核心病機(jī)為心神不入于舍；②第一主訴為夢(mèng)擾紛紜者病位在肝，其核心病機(jī)為肝魂不入于舍；③第一主訴為思慮紛紜者病位在脾，其核心病機(jī)為脾意不入于舍；④第一主訴為輕淺易寤者病位在肺，其核心病機(jī)為肺魄不入于舍；⑤第一主訴為夜寐早寤者病位在腎，其核心病機(jī)為腎志不入于舍[4]。

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為，睡眠是不同神經(jīng)遞質(zhì)與某些特定結(jié)構(gòu)相互作用，導(dǎo)致中樞神經(jīng)內(nèi)部發(fā)生主動(dòng)調(diào)節(jié)的一種復(fù)雜生理行為。5-HT是大腦中的一種神經(jīng)遞質(zhì)，在調(diào)節(jié)睡眠-覺醒的節(jié)律和中樞性疲勞中起重要作用。已有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明[11]，通過(guò)破壞小鼠中縫核的5-HT能神經(jīng)元或利用氯苯丙氨酸(PCPA,p-chlorophenylalanine)抑制5-HT的合成都會(huì)導(dǎo)致小鼠出現(xiàn)不同程度的失眠，給小鼠腹腔注射5-HT或5-羥色氨酸(5-HTP)后，經(jīng)過(guò)一定時(shí)間的潛伏期，小鼠的覺醒次數(shù)減少、睡眠增加。王卓慧的實(shí)驗(yàn)表明[12]，5-羥色胺在睡眠過(guò)程中起到維系慢動(dòng)眼睡眠 (Slow-Wave Sleep, SWS)的作用，若動(dòng)物睡眠不足，覺醒時(shí)間延長(zhǎng)，5-羥色胺的含量顯著降低，而當(dāng)動(dòng)物恢復(fù)睡眠時(shí)，覺醒時(shí)間減少，5-羥色胺的含量逐漸上升。由此可見，5-羥色胺是促進(jìn)睡眠的神經(jīng)遞質(zhì)。

MT作為一種內(nèi)源性的授時(shí)因子，可調(diào)節(jié)晝夜節(jié)律周期。MT通過(guò)G蛋白偶聯(lián)受體在視交叉上核細(xì)胞膜上的特異性結(jié)合后，細(xì)胞中的第二和第三信使系統(tǒng)被激活，一些神經(jīng)遞質(zhì)如5-HT合成并釋放，促進(jìn)睡眠并調(diào)節(jié)睡眠內(nèi)環(huán)境。外源性MT可控制刺激情緒激動(dòng)的交感神經(jīng)和交感-腎上腺髓質(zhì)，起到鎮(zhèn)靜情緒、防止行為亢奮的作用，從而保證良好的睡眠質(zhì)量。姚海江等[13]發(fā)現(xiàn)，高劑量或低劑量MT都可以提高大鼠血清5-羥色胺的含量，使覺醒時(shí)間減少，睡眠期增加，這說(shuō)明神經(jīng)遞質(zhì)5-羥色胺與MT關(guān)系十分密切。由此我們可以得出，MT一方面可以通過(guò)抑制交感神經(jīng)興奮使行為興奮減少，另一方面可以使生物體內(nèi)5-羥色胺的含量增加，覺醒時(shí)間減少，從而影響睡眠-覺醒周期，促進(jìn)睡眠。

本研究納入正常對(duì)照組110例，肝不藏魂組失眠癥患者121例，脾不藏意組失眠癥患者115例，三組的性別、年齡分別為χ2=5.48，F(xiàn)=0.45，P>0.05，顯示三組性別、年齡均衡可比。通過(guò)對(duì)比血清MT含量在脾不藏意型與肝不藏魂型失眠癥患者間的差異性發(fā)現(xiàn)，正常對(duì)照組的血清MT含量明顯高于肝不藏魂組與脾不藏意組(P<0.01)，其中脾不藏意組含量最低；肝不藏魂組與脾不藏意組對(duì)比，兩者之間存在顯著差異性(P<0.01)。通過(guò)對(duì)比血清5-羥色胺含量在脾不藏意型與肝不藏魂型失眠癥患者間的差異性發(fā)現(xiàn)，正常對(duì)照組的血清5-羥色胺含量高于肝不藏魂組與脾不藏意組(P<0.05)，其中脾不藏意組含量最低；肝不藏魂組和脾不藏意組間存在差異性(P<0.05)?！秲?nèi)經(jīng)》曰：“脾脈者，土也，孤臟以灌四旁者也?！逼⒃谥緸樗?，意舍于脾臟之中，若脾精充足，滋養(yǎng)脾意，則酣然入睡；若思慮過(guò)多，脾意受損，意不能歸藏于舍，則會(huì)出現(xiàn)思慮紛紜、思維活躍度極高等而覺醒時(shí)間延長(zhǎng)的癥狀?！叭伺P則血?dú)w于肝”，肝屬木主升主動(dòng)，主藏血，魂歸舍于肝，若肝失疏泄，血不藏于肝，則魂無(wú)所附，肝魂不安于舍，臨床多見夜寐夢(mèng)多、夢(mèng)囈，甚則夢(mèng)魘等。由此可知，脾不藏意型失眠癥患者遲遲不能入睡，包含許多思慮上的因素影響，如睡前思索繁多，思維活動(dòng)較多，而致睡眠時(shí)間減少，覺醒時(shí)間延長(zhǎng)，而肝不藏魂型失眠癥患者臨床以入睡多夢(mèng)為主癥，睡眠時(shí)間無(wú)明顯變化，覺醒時(shí)間無(wú)明顯改變，故而脾不藏意組血清褪黑素、5-羥色胺含量低于肝不藏魂組(P<0.01,P<0.05)，且脾不藏意組、肝不藏魂組血清褪黑素、5-羥色胺含量都低于正常對(duì)照組(P<0.01,P<0.05)，其中脾不藏意組血清MT平均含量為42.11 pg/mL，肝不藏魂組血清MT平均含量為50.79 pg/mL，正常對(duì)照組血清MT平均含量為63.06 pg/mL；脾不藏意組血清5-羥色胺平均含量為379.49 ng/mL，肝不藏魂組血清5-羥色胺平均含量為428.59 ng/mL，正常對(duì)照組血清5-羥色胺平均含量為486.25 ng/mL。

綜上，三組血清MT、5-HT含量各不相同，表明中醫(yī)不寐五神分型法脾不藏意型、肝不藏魂型血清MT、5-HT含量變化具有特征性。