張晟肇，田方圓，徐 珽△，蘇 娜，秦 舟

（1. 四川大學(xué)華西醫(yī)院臨床藥學(xué)部，四川 成都 610041； 2. 四川大學(xué)華西藥學(xué)院，四川 成都 610041）

冠狀動脈粥樣硬化性心臟?。ê喎Q冠心病，CHD）多發(fā)于中老年人[1]，約有80%的冠心病引起的相關(guān)死亡發(fā)生在超過60 歲的老年患者中[2]。冠心病患者的低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）水平與心血管事件的發(fā)生率高度相關(guān)，老年患者尤甚，應(yīng)給予調(diào)脂治療[3-4]，他汀類藥物屬調(diào)脂一線推薦用藥，阿托伐他汀是當(dāng)前治療血脂異常效果較好的他汀類藥物之一[5]。有研究顯示，部分老年患者在服用低、中強度他汀類藥物后，并未達到預(yù)期降低LDL-C 的目標(biāo)[6]，中、高強度他汀類藥物可更好地改善相關(guān)長期預(yù)后，且適用年齡跨度較大[7-8]。也有研究表明，對于老年患者，利用更高強度的他汀類藥物治療雖能更易達到降低LDL-C 值的目標(biāo)，但也可能會導(dǎo)致不良反應(yīng)風(fēng)險升高[9]。

考慮該狀況，亦有指南推薦在他汀類藥物治療的基礎(chǔ)上，可加用依折麥布[10]，后者通過選擇性抑制小腸膽固醇轉(zhuǎn)運蛋白，減少腸道內(nèi)膽固醇吸收，從而有效降低血漿內(nèi)膽固醇水平[11-12]。雖然已有依折麥布聯(lián)合他汀類藥物相比單用中低強度他汀類藥物治療老年冠心病患者的研究或二次分析[13-14]，但尚未見阿托伐他汀聯(lián)合依折麥布相比單用更高強度阿托伐他汀治療老年冠心病患者的Meta 分析報道。本研究中對近年來國內(nèi)外已公開發(fā)表的相關(guān)隨機對照試驗進行了系統(tǒng)評價，為相關(guān)疾病老年患者治療藥物的選擇提供參考。現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)

研究類型：隨機對照試驗（RCT），語種包括中文和英文。

研究對象：需進行調(diào)脂治療，具有高風(fēng)險患冠心病或患有冠心病的60 歲以上患者。

干預(yù)措施：試驗組采用阿托伐他汀聯(lián)合依折麥布（A+E），阿托伐他汀每晚口服1 次，每次10 mg 或20 mg，依折麥布每日口服1 次，每次10 mg；對照組單用中、高強度阿托伐他?。ù髣┝緼），每晚口服1 次，每次20 mg或40 mg。兩組其他用藥無品種、劑量及用法的區(qū)別，對照組的阿托伐他汀用量應(yīng)至少為試驗組的2 倍。

結(jié)局指標(biāo)：LDL-C 變化百分比，LDL-C 變化百分比=（終點LDL-C-基線LDL-C）/基線LDL-C×100%；LDL-C 未達到目標(biāo)值的患者數(shù)；僅有高風(fēng)險患冠心病或患有冠心病的老年患者[研究未提示急性冠脈綜合征（ACS）指征]用藥后由藥物引起的不良反應(yīng)數(shù)；患有ACS 的老年患者用藥后發(fā)生的心血管主要不良事件（MACE）數(shù)；丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）水平升高超出正常值3 倍的患者數(shù)。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)

其他語言的文獻；隨訪時間不足2 個月的研究；無相關(guān)結(jié)局指標(biāo)、數(shù)據(jù)缺失的研究；非老年患者，肝腎功能不全，患有血液系統(tǒng)疾病、惡性腫瘤或其他影響患者結(jié)局指標(biāo)等的疾病。

1.3 文獻檢索

計 算 機 檢 索PubMed、EMbase、The Cochrane Library、中國知網(wǎng)（CNKI）、中國生物（CBM）、維普（VIP）、萬方（Wanfang）數(shù)據(jù)庫，搜集有關(guān)采用阿托伐他汀聯(lián)用依折麥布和高強度阿托伐他汀比較療效及安全性的隨機對照試驗（RCT），并追溯其參考文獻。檢索時限截至2020年7月5日。英 文 檢 索 關(guān) 鍵 詞 為“atorvastatin”“ezetimibe”“combination”“aged”等；中文檢索關(guān)鍵詞為“阿托伐他汀”“依折麥布”“老年”等。

1.4 文獻篩選與數(shù)據(jù)提取

由2 名研究者獨立篩選文獻，首先閱讀標(biāo)題和摘要，排除明顯不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的研究后，對可能可以納入的文獻進行全文閱讀，以確定是否符合納入標(biāo)準(zhǔn)。之后對納入研究進行質(zhì)量評價和相關(guān)數(shù)據(jù)的提取，交叉核對，出現(xiàn)分歧時，通過討論或與第三位研究者協(xié)商解決。

1.5 納入試驗的偏倚風(fēng)險評價

由2 名研究者根據(jù)Cochrane 手冊推薦的RCT 偏倚風(fēng)險評估工具獨立評價，并交叉核對。出現(xiàn)分歧時，通過討論或與第三位研究者協(xié)商解決。

1.6 統(tǒng)計學(xué)處理

采用Revman 5.3 進行Meta 分析。計量資料采用均數(shù)差（MD）及95%置信區(qū)間（CI）表示。二分類變量采用比值比（OR）及95%CI表示。采用異質(zhì)性檢驗（Q檢驗）和I2分析統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性，I2＜50%時選擇固定效應(yīng)模型分析，I2≥50%時選擇隨機模型分析。各研究結(jié)果間異質(zhì)性過大或異質(zhì)性來源不明時行描述性分析。若因納入研究的方法學(xué)質(zhì)量不一而導(dǎo)致明顯統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性時，可剔除低質(zhì)量研究行敏感性分析。Meta 分析以森林圖形式進行呈現(xiàn)。

2 結(jié)果

2.1 文獻篩選流程

初檢共得461 篇文獻，通過逐層篩選，最終納入6 個RCTs[15-22]，其中1 個RCT 以3 篇不同文獻進行不同結(jié)局指標(biāo)的表述。文獻篩選流程見圖1。

圖1 文獻篩選流程Fig.1 Literature screening flow chart

2.2 納入研究的基本特征

納入的6 項RCTs 中，2 個RCTs 的患者人群為老年ACS 患者，其余4 個RCTs 的患者人群僅提示為患冠心病或高風(fēng)險患冠心病的老年患者，干預(yù)措施選用藥品品種均為阿托伐他汀聯(lián)合依折麥布相比單用高劑量阿托伐他汀，隨訪時間及結(jié)局指標(biāo)各有不同，詳見表1（表中①為LDL-C 變化百分比；②為LDL-C 未達到目標(biāo)的患者數(shù)；③為僅有高風(fēng)險患冠心病或患有冠心病的老年患者用藥后由藥物引起的不良反應(yīng)數(shù)；④為患有ACS的老年患者用藥后發(fā)生的MACE 數(shù)；⑤為ALT 上升超出正常值上限3 倍患者數(shù)）。

表1 納入研究的基本特征Tab.1 General characteristics of included studies

2.3 納入研究的偏倚風(fēng)險評價

對6 個研究進行偏倚風(fēng)險評價，其中隨機方法、分配隱藏描述較好，但盲法僅1 個研究說明其是雙盲試驗，其余均不清楚；6 個研究的報告結(jié)果完整性及客觀性均較好；其他偏倚來源尚不清楚，詳見圖2。

圖2 納入研究的偏倚風(fēng)險評價Fig.2 Bias risk assessment of included studies

2.4 Meta 分析

2.4.1 LDL-C 變化百分比

6 個研究報道了LDL-C 變化百分比，共納入患者1720 例，其中治療組863 例，對照組857 例。I2=82%，存在異質(zhì)性，采用隨機效應(yīng)模型分析，根據(jù)疾病分類進行亞組分析。結(jié)果顯示，阿托伐他汀聯(lián)合依折麥布對LDL-C 的降低效果好于單用中高強度阿托伐他汀[MD=-5.83，95%CI（-11.01，-0.64），P=0.03]；亞組分析中，對于老年ACS 患者，阿托伐他汀聯(lián)合依折麥布對LDL-C 的降低效果亞于單用中高強度阿托伐他汀[MD=1.85，95%CI（-13.83，17.52），P=0.82]；對于僅提示患冠心病或高風(fēng)險患冠心病老年患者，阿托伐他汀聯(lián)合依折麥布對LDL-C 的降低效果好于單用中高強度阿托伐他汀[MD=-8.72，95%CI（-13.21，-4.23），P＜0.0001]。詳見圖3。

圖3 兩組低密度脂蛋白膽固醇變化百分比的Meta 分析森林圖Fig.3 Meta-analysis：Forest plot of percentage change of LDL-C in the two groups

圖4 兩組未達到低密度脂蛋白膽固醇目標(biāo)水平患者數(shù)的Meta 分析森林圖Fig.4 Meta-analysis：Forest plot of the number of patients who did not reach the target level of LDL-C in the two groups

2.4.2 未達到LDL-C 目標(biāo)患者數(shù)

3 個研究報道了未達到LDL-C 目標(biāo)患者數(shù)，共納入患者597 例，其中治療組274 例，對照組323 例。I2=0，無異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型。結(jié)果顯示，對于老年ACS 患者，阿托伐他汀聯(lián)合依折麥布治療后患者的LDL-C 達標(biāo)率顯著高于單用中高強度阿托伐他汀治療后[OR=0.68，95%CI（0.53，0.86），P=0.001]。詳見圖4。

2.4.3 相關(guān)不良事件

冠心病或高風(fēng)險冠心病老年患者藥物導(dǎo)致不良反應(yīng)數(shù)分析：4 個研究報道，共納入患者1357 例，其中治療組679 例，對照組678 例。I2=0，無異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型分析。結(jié)果顯示，對于僅提示冠心病或高風(fēng)險患冠心病老年患者，阿托伐他汀聯(lián)合依折麥布治療后不良反應(yīng)發(fā)生率和單用中高強度阿托伐他汀治療無顯著差異[OR=0.97，95%CI（0.59，1.58），P=0.89]。詳見圖5 A。

ACS 老年患者MACE 分析：2 個研究報道，共納入患者379 例，其中治療組188 例，對照組191 例，I2=0，無異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型分析。結(jié)果顯示，對于ACS老年患者，阿托伐他汀聯(lián)合依折麥布與單用中高強度阿托伐他汀治療后MACE 發(fā)生率無顯著差異[OR=1.27，95%CI（0.78，2.08），P=0.34]。詳見圖5 B。

ALT 升高3 倍以上患者數(shù)分析：3 個研究報道，共納入患者1435 例，其中治療組716 例，對照組719 例。I2=0，無異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型分析。結(jié)果顯示，阿托伐他汀聯(lián)合依折麥布和單用中高強度阿托伐他汀治療后ALT 升高至正常值3 倍以上的患者數(shù)無顯著差異[OR=0.29，95%CI（0.07，1.21），P=0.09]。詳見圖5 C。

2.5 發(fā)表偏倚

針對阿托伐他汀聯(lián)合依折麥布組與單用中高強度阿托伐他汀組的LDL-C 變化百分比這一結(jié)局指標(biāo)繪制漏斗圖進行發(fā)表偏倚檢驗，結(jié)果，各研究點左右分布不完全對稱，提示可能存在發(fā)表偏倚。詳見圖6。

3 討論

有研究表明，中高強度他汀類藥物能有效減少冠心病患者MACE 的發(fā)生，更大限度地逆轉(zhuǎn)斑塊、改善ACS患者的長期預(yù)后[23]，但對于老年患者是否應(yīng)用中高強度他汀類藥物進行治療仍存在很大爭議，最大的原因便是其是否能帶來有意義的治療獲益及對老年患者是否安全。因此，相關(guān)的指南并不推薦相關(guān)老年患者應(yīng)用中高強度他汀類藥物進行治療[24-26]。他汀類藥物可減少膽固醇的合成，依折麥布為新型膽固醇抑制劑，不僅可配合其他降脂藥物進行調(diào)脂，而且其代謝不通過主要的藥物代謝酶CYP450，故也不影響其他藥物的代謝[27]。

圖5 相關(guān)不良事件的Meta 分析森林圖A.Adverse drug reactions in elderly patients with CHD or high risk of CHD B.Adverse cardiovascular events in elderly patients with ACS C.Number of patients with ALT increased more than 3-foldFig.5 Meta-analysis：Forest plot of related adverse events

圖6 針對低密度脂蛋白膽固醇變化百分比結(jié)局指標(biāo)漏斗圖Fig.6 Funnel plot of outcome indicators for percentage change of LDL-C

分析結(jié)果顯示，對于60 歲以上老年冠心病患者，阿托伐他汀聯(lián)合依折麥布對LDL-C 的降低效果好于單用中高強度阿托伐他??；對于老年ACS 患者，兩種治療方案的有效性無顯著差異。阿托伐他汀聯(lián)合依折麥布組LDL-C 的達標(biāo)率高于單用中高強度阿托伐他汀組；對于僅提示冠心病或冠心病高風(fēng)險老年患者，藥物引起的不良反應(yīng)方面無顯著差異；對于ACS 老年患者，阿托伐他汀聯(lián)合依折麥布相比單用中高強度阿托伐他汀，并不能顯著減少MACE 的發(fā)生；對于60 歲以上老年患者，阿托伐他汀聯(lián)合依折麥布相比單用中高強度阿托伐他汀，ALT 升高3 倍以上的患者數(shù)無顯著減少。

根據(jù)漏斗圖的提示，本研究可能存在發(fā)表偏倚。造成這種狀況的可能原因為2 個針對老年ACS 患者的研究樣本量較小，且得出的結(jié)果趨勢不同于其他4 個樣本量較大的研究。此外，除了可能存在的發(fā)表偏倚外，導(dǎo)致漏斗圖并不完全對稱的原因還可能是方法學(xué)質(zhì)量上的差異，根據(jù)圖2 中方法學(xué)評價的結(jié)果，2 個小樣本研究的方法學(xué)質(zhì)量相比其他研究低，主要表現(xiàn)為1 個研究隨機分配不清楚，2 個研究的盲法均不明確。綜合上述情況，可能導(dǎo)致了漏斗圖的不完全對稱。

本研究的局限性：1）納入研究雖都對于隨機分配方法及隱藏有相應(yīng)描述，但盲法并未清晰表明，可能導(dǎo)致結(jié)果偏倚較大，客觀性不理想，這與相關(guān)老年患者研究較少也有關(guān)，并無大樣本的高質(zhì)量RCT 對結(jié)果進行支撐；2）本研究中檢索僅包括中文、英文文獻，且筆者可獲得全文的途徑有限，可能存在偏倚和相關(guān)研究的遺漏；3）由于部分分析或亞組分析，納入的研究數(shù)量較少，納入患者人數(shù)也較少，需臨床更多的研究結(jié)果進一步評價；4）分析結(jié)果所采用的指標(biāo)僅為共有指標(biāo)，并不能全面體現(xiàn)療效與安全性；5）ACS 亞組與僅提示冠心病亞組的隨訪時間相差較大，且僅提示冠心病亞組內(nèi)各研究的隨訪時間有一定差異，可能影響分析結(jié)果的可靠性和穩(wěn)定性。

綜上所述，有效性方面，對于60 歲以上患有冠心病或高風(fēng)險患冠心病的老年患者，阿托伐他汀聯(lián)合依折麥布對LDL-C 的降低效果好于單用中高強度的阿托伐他?。粚τ诶夏闍CS 患者，兩種治療方案的有效性無顯著差異。在藥物引起不良反應(yīng)方面，包括對于ALT 等肝功能相關(guān)的生化指標(biāo)和MACE 方面，兩種治療方案并無顯著差異。但受納入研究數(shù)量和質(zhì)量限制，上述結(jié)論尚需開展更多高質(zhì)量研究予以驗證。