殷愛軍 校譯

(山東大學(xué)齊魯醫(yī)院婦產(chǎn)科，濟(jì)南 250012)

1 最新數(shù)據(jù)：PARP抑制劑應(yīng)用于一線治療

1.1 研究設(shè)計(jì)和研究對象 目前已發(fā)表4項(xiàng)評估多聚腺苷二磷酸核糖聚合酶[poly(ADP-ribose)polymerase，PARP]抑制劑一線治療的臨床試驗(yàn)研究：SOLO-1、PAOLA-1/ENGOT-OV25、PRIMA/ENGOT-OV26和VELIA/GOG-3005。這4項(xiàng)研究的主要研究終點(diǎn)為PFS，在對照組(安慰劑或活性藥物)、研究對象(對鉑類誘導(dǎo)化療的敏感性和術(shù)后是否存殘留灶)、開始使用PARP抑制劑的時(shí)間(與化療聯(lián)用或僅維持治療)以及PARP抑制劑治療持續(xù)時(shí)間等方面存在差異，這些差異導(dǎo)致不同研究之間的結(jié)果難以直接比較。每項(xiàng)研究設(shè)計(jì)都有其特定的假設(shè)，體現(xiàn)了不同藥物在臨床研發(fā)和目標(biāo)人群中的差異。就通用性和適用性而言，各項(xiàng)研究都有其局限性。

在攜帶BRCA1和(或)BRCA2突變的新診斷晚期卵巢癌患者中，SOLO-1研究比較了奧拉帕利與安慰劑用于維持治療時(shí)(治療持續(xù)時(shí)間為2年，部分緩解患者可超過2年)的差異。82%的患者在化療后達(dá)到無疾病證據(jù)(no evidence of disease，NED)。SOLO-1研究的局限性在于其僅納入了BRCA突變的患者，并且排除了應(yīng)用過貝伐珠單抗的患者。

PRIMA/ENGOT-OV26研究評估尼拉帕利用于高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)患者的維持治療(持續(xù)時(shí)間為3年)。研究對象排除III期以及PDS后無殘留患者，67%的患者接受了新輔助化療。事實(shí)上這些高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)患者在臨床上應(yīng)采用聯(lián)合貝伐珠單抗化療這一標(biāo)準(zhǔn)方案(貝伐珠單抗用于新輔助化療的證據(jù)有限)。此外，腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)旨在實(shí)現(xiàn)PDS后無殘留，該研究卻排除了這類患者，使該類患者的臨床應(yīng)用缺乏相應(yīng)的數(shù)據(jù)支撐。

PAOLA-1/ENGOT-OV25研究的試驗(yàn)組和對照組均應(yīng)用貝伐珠單抗，但未設(shè)置奧拉帕利單獨(dú)維持治療組，因此無法確定貝伐珠單抗在聯(lián)合治療中所起的作用。該研究中奧拉帕利治療的持續(xù)時(shí)間為2年(部分緩解患者可超過2年)，但貝伐珠單抗治療持續(xù)時(shí)間為15個(gè)月(包括之前與化療聯(lián)用的時(shí)間)。該研究的局限在于沒有評估未行貝伐珠單抗治療的患者。

VELIA/GOG-3005研究評估將維利帕利與化療聯(lián)用并序貫進(jìn)行維持治療的效果(持續(xù)時(shí)間為2年)。在缺乏維利帕利僅作為化療后維持治療對照組的情況下，難以確定維利帕利與化療聯(lián)用時(shí)所起的作用。此外，類似于SOLO-1和PRIMA/ENGOT-OV26研究，該研究亦存在未應(yīng)用貝伐珠單抗的局限性。

1.2 療效 盡管4項(xiàng)研究的總生存結(jié)果尚未成熟，但4項(xiàng)研究都為PARP抑制劑應(yīng)用于卵巢癌一線維持治療提供了有力證據(jù)。需要注意的是，由于不同研究中預(yù)設(shè)的主要研究終點(diǎn)分析人群有所不同，因此特定研究中的一些亞組分析結(jié)果要比其他研究更可靠。在對特定人群的研究結(jié)果進(jìn)行解讀時(shí)應(yīng)充分考慮這一點(diǎn)，主要的結(jié)論應(yīng)基于各項(xiàng)研究預(yù)設(shè)的主要研究終點(diǎn)針對的人群。

4項(xiàng)研究均表明意向治療(intention-to-treat，ITT)人群的PFS顯著改善。SOLO-1僅包括BRCA突變的患者。在PAOLA-1/ENGOT-OV25中，主要研究終點(diǎn)針對的人群為所有入組患者。在PRIMA/ENGOT-OV26中，主要研究終點(diǎn)針對的人群為同源重組缺陷(homogenous recombinant deficiency，HRD)的患者，然后再評估所有入組患者。

在對HRD陽性但無BRCA突變?nèi)巳哼M(jìn)行探索性分析時(shí)，在PRIMA/ENGOT-OV26和PAOLA-1/ENGOT-OV25研究中，風(fēng)險(xiǎn)比(hazardratio，HR)分析提示含PARP抑制劑治療方案更優(yōu)。在VELIA研究中，HR與前述研究呈現(xiàn)相似的獲益趨勢，但無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。SOLO-1研究未納入這類患者。

在PRIMA/ENGOT-OV26研究中，尼拉帕利治療對HRD陰性患者雖然有效，但試驗(yàn)組和對照組的中位PFS均較短。在PAOLA-1/ENGOT-OV25研究中，奧拉帕利治療對HRD陰性患者沒有顯示療效(與貝伐珠單抗對照組相比，HR為1.00)。VELIA/GOG3005研究中維利帕利對于該人群的療效介于PRIMA/ENGOT-OV26和PAOLA-1/ENGOT-OV25之間。值得注意的是，這些是基于假設(shè)的探索性分析，很難由此得出確切的結(jié)論。

1.3 治療決策 雖然4項(xiàng)臨床試驗(yàn)研究均支持PARP抑制劑應(yīng)用于卵巢癌的一線維持治療，但在臨床治療決策時(shí)應(yīng)充分考慮各項(xiàng)研究設(shè)計(jì)和結(jié)果之間的差異性。毫無疑問，所有BRCA突變的患者均應(yīng)接受PARP抑制劑一線維持治療，但是具體應(yīng)采用何種方案，是貝伐珠單抗和奧拉帕利聯(lián)合應(yīng)用，還是待復(fù)發(fā)后再應(yīng)用貝伐珠單抗，目前難以定論。在PRIMA/ENGOT-OV26研究中，對照組中75%的患者(所有患者均通過化療實(shí)現(xiàn)了完全或部分緩解)在隨機(jī)入組后18個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)疾病進(jìn)展或死亡。在臨床上這些高?；颊咄ǔ?yīng)該使用貝伐珠單抗，盡管在中間型減瘤術(shù)前的研究證據(jù)有限。

對于HRD陽性但無BRCA突變的患者，是雙藥聯(lián)合應(yīng)用還是單獨(dú)應(yīng)用PARP抑制劑或貝伐珠單抗，值得考慮。鑒于PARP抑制劑在HRD陰性患者中的治療效果有限，在復(fù)發(fā)后應(yīng)用PARP抑制劑似乎是合理的。在HRD陰性患者中，PARP抑制劑治療的潛在風(fēng)險(xiǎn)可能超過其獲益，一線治療可考慮使用含貝伐珠單抗的方案，后線再使用PARP抑制劑，這需要患者后線治療時(shí)仍對鉑類敏感。另一方面，基于鉑敏感和鉑耐藥復(fù)發(fā)患者的數(shù)據(jù)，貝伐珠單抗也可推遲到二線使用。對于HRD陰性患者，目前存在很大的尚未滿足的臨床需求，需優(yōu)化治療方案以改善預(yù)后。臨床上急需高效可靠的HRD檢測方法，在PRIMA/ENGOT-OV26研究中，相當(dāng)一部分鉑敏感的患者HRD檢測為陰性。目前，通常15%～18%的患者無法確定其HRD狀態(tài)，其中大部分是由于腫瘤組織不足或質(zhì)量問題。

具體應(yīng)用何種PARP抑制劑受到諸多因素的影響，這些因素包括考慮臨床前模型實(shí)驗(yàn)時(shí)的PARP捕獲能力、PARP抑制劑濃度、人體藥代動力學(xué)、藥效學(xué)的差異。但是，臨床實(shí)際選擇時(shí)主要考慮相關(guān)可利用的臨床數(shù)據(jù)、個(gè)體化需求、是否需與貝伐珠單抗聯(lián)用、藥物可及性、費(fèi)用和具體用藥等因素。另一個(gè)重要的考慮因素就是后續(xù)治療。因納入患者人群、研究終點(diǎn)和評估方法存在差異，且在一些特定人群中還缺乏相關(guān)數(shù)據(jù)，我們強(qiáng)烈建議不要在這4項(xiàng)PARP抑制劑一線治療研究間進(jìn)行橫向比較。若忽視臨床具體情況，對特定的人群數(shù)據(jù)進(jìn)行過度解讀很可能得出不當(dāng)結(jié)論。在既缺乏對照又沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)效力的亞組分析上得出結(jié)論非常不可靠，這需要更高級別的研究證據(jù)。

1.4 HRD檢測 自從PARP抑制劑進(jìn)入臨床應(yīng)用以來，BRCA檢測已成為卵巢癌患者的常規(guī)檢測方法，并已被納入多個(gè)國家的指南，但HRD檢測明顯滯后。

第一個(gè)商品化的HRD檢測平臺是myChoice?CDx，其通過檢測BRCA1和BRCA2(測序和大片段重排)突變并對其分類，同時(shí)結(jié)合三個(gè)評估基因組的不穩(wěn)定性的參數(shù)來確定HRD狀態(tài)：雜合性丟失(loss of heterozygosity，LOH)、端粒等位基因失平衡和大片段遷移。與單一參數(shù)相比，綜合評估三個(gè)參數(shù)提示意義更強(qiáng)。

第二項(xiàng)商品化的HRD檢測平臺是FoundationFocus?CDx，檢測BRCA1/2基因突變以及基因組范圍內(nèi)的LOH的比例。若LOH高于16%，則認(rèn)為HRD陽性。對SOLO-1研究進(jìn)行LOH的探索性分析提示，不管是否存在BRCA突變，當(dāng)FoundationOne伴隨診斷檢測LOH的閾值分別為14%和16%時(shí)，有16%和23%的樣本被判定為低LOH。

目前HRD檢測存在一些局限性：檢測失敗，假陰性，成本較高，新輔助化療可致腫瘤樣本不足以進(jìn)行HRD檢測以及缺乏檢測平臺等。此外，HRD檢測還需考慮到腫瘤在不同時(shí)間和不同病灶的異質(zhì)性。在含鉑化療后可再次評估HRD以指導(dǎo)PARP抑制劑的應(yīng)用，但問題是在維持治療前大多數(shù)患者已達(dá)完全緩解或NED。

若目前的檢測方法未發(fā)現(xiàn)HRD，這并不說明腫瘤同源重組功能就一定正常。從機(jī)制上來講，若同源重組功能正常，單獨(dú)使用PARP抑制劑不會導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞死亡。因此，若檢測可明確判斷HR功能正常，可避免不必要的PARP抑制劑使用，除非業(yè)已證實(shí)可用于有效的聯(lián)合治療。

2 未來研究的重點(diǎn)

當(dāng)務(wù)之急是優(yōu)化同源重組功能正?；颊叩闹委煼桨?。對于這些患者，在抗血管生成治療的基礎(chǔ)上，免疫治療藥物可能尤為重要，抗血管生成藥物、PARP抑制劑和免疫治療藥物可進(jìn)行兩藥或三藥聯(lián)用。

除了可作為再次治療的選擇之外，PARP抑制劑與靶向其他DDR通路的(包括的WEE1、ATR和CHK1)藥物聯(lián)合應(yīng)用可以增強(qiáng)合成致死效應(yīng)。

3 結(jié)論：PARP抑制劑在一線治療中的作用

PARP抑制劑的應(yīng)用作為標(biāo)準(zhǔn)治療的一個(gè)組成部分，為卵巢癌的治療帶來了巨大變革。卵巢癌對于部分患者已成為一種有望可以治愈的慢性疾病。一線治療中影響患者治療方案選擇的因素主要包括臨床危險(xiǎn)因素、分期、合并癥、一般情況、手術(shù)時(shí)機(jī)(IDS vs PDS)、殘留病灶、是否需使用貝伐珠單抗以及BRCA突變情況。PARP抑制劑的藥物可及性影響著臨床決策，在世界各地其監(jiān)管政策及報(bào)銷政策不同。除非不同藥物之間行頭對頭的比較，不然這些因素可能較藥代動力學(xué)等藥物本身潛在的差異更易影響具體藥物的選擇。對于鉑敏感復(fù)發(fā)性卵巢癌，鉑敏感可能是對PARP抑制劑敏感的最可靠生物標(biāo)記之一，但是難以確定新診斷卵巢癌患者對鉑類的敏感性，因此更依賴于檢測BRCA突變和HRD狀態(tài)。

了解HRD狀態(tài)在新發(fā)卵巢癌患者的治療決策中很重要。美國批準(zhǔn)的適應(yīng)證為奧拉帕利單藥應(yīng)用于BRCA突變患者，或與貝伐珠單抗聯(lián)合應(yīng)用于HRD陽性患者。但是，目前可用的檢測方法的準(zhǔn)確性和可靠性有待改進(jìn)。當(dāng)務(wù)之急是研究開發(fā)更加可靠的檢測方法。尼拉帕利獲批的一線維持治療適應(yīng)證為無論HRD狀態(tài)的全人群患者，這可能減少對HRD檢測的需求。

致謝：感謝美捷登有限公司對本文翻譯提供的服務(wù)，默沙東(中國)投資有限公司給予的學(xué)術(shù)支持。

編者說明：本文原文“The forefront of ovarian cancer therapy:update on PARP inhibitors”，首次發(fā)表在《Annals of Oncology》,2020，31(9):1148-1159;本次二次發(fā)表已取得首次發(fā)表期刊的版權(quán)轉(zhuǎn)讓書，對原文部分內(nèi)容進(jìn)行摘譯，不涉及一稿多投及侵犯版權(quán)等問題。

參考文獻(xiàn)：具體圖表及文章細(xì)節(jié)參見“The forefront of ovarian cancer therapy:update on PARP inhibitors”，首次發(fā)表在《Annals of Oncology》,2020，31(9):1148-1159