田光芳 綜述，張淵智，余玉紅，張紹敏 審校

(南方科技大學(xué)深圳鹽田區(qū)人民醫(yī)院，廣東 深圳 518081)

急性胰腺炎(AP)是人體內(nèi)胰腺組織自身發(fā)生的一種急性炎性反應(yīng)，是由暴飲暴食、飲酒、膽石癥、血脂代謝異常、高鈣血癥、藥物和感染等因素誘發(fā)的，胰腺分泌的胰酶自身激活，從而導(dǎo)致胰腺器官自我消化的一種病理狀態(tài)。代謝綜合征(MS)是一組臨床癥候群，是多種代謝成分在體內(nèi)異常集聚的代謝狀態(tài)，包括糖耐量降低或糖尿病、中心性肥胖/腹型肥胖、脂代謝紊亂、嘌呤代謝異常、胰島素抵抗(IR)及高血壓等。近年來，隨著人們普遍生活水平的提高，高蛋白和高脂肪等高熱量飲食結(jié)構(gòu)趨勢的盛行，外加低體力勞動從業(yè)者增多，MS正成為目前威脅全人類健康的社會問題。國內(nèi)外臨床研究結(jié)果證實，AP合并MS比未合并該病的患者病情更嚴(yán)重，同時引起的并發(fā)癥也更多，預(yù)后更差，臨床可將是否合并MS作為判斷AP的嚴(yán)重程度和預(yù)后情況的重要指標(biāo)之一。然而,MS究竟通過哪些途徑影響AP的發(fā)病機(jī)制及AP合并MS患者如何科學(xué)管理，目前學(xué)術(shù)界仍存在較多爭議。本文主要分析了MS對AP發(fā)病的影響，并對MS在AP治療及預(yù)后中的應(yīng)用進(jìn)展進(jìn)行了總結(jié)，以期能為后續(xù)臨床工作提供參考。

1 MS對AP發(fā)病的影響

MS又稱X綜合征或胰島素抵抗，該病最先于1988年由美國斯坦福大學(xué)REAVEN教授所提出[1]，其中包括糖尿病或糖耐量降低、中心性肥胖/腹型肥胖、脂質(zhì)代謝紊亂、高尿酸血癥和高血壓等多種臨床癥候群。調(diào)查研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，隨著人們普遍的膳食結(jié)構(gòu)改變，高蛋白、高脂肪及高碳水化合物的過量攝入，低體力從業(yè)者的增多，MS的發(fā)病率正在逐年增加。美國以ATP-Ⅲ標(biāo)準(zhǔn)對8 814例年齡大于20歲的美國成年人進(jìn)行了MS患病率調(diào)查，研究結(jié)果表明MS的患病率為21.8%～23.7%。上海交通大學(xué)寧光院士及其團(tuán)隊通過對98 658例受試者研究發(fā)現(xiàn)，在18歲以上年齡段的中國成人中，MS患病率約占33.9%(女36.8%vs.男31.0%，P<0.000 1)[2]。

2016年修訂版《中國成人血脂異常防治指南》共識指出，滿足相關(guān)條件可診斷為MS，然而由于人種差異，在肥胖特別是中心性肥胖這一 MS的核心指標(biāo)方面，目前尚存在爭議。MS核心的問題主要在于IR，由于IR會啟動自身一系列炎性反應(yīng)，同時IR會引起凝血和纖溶系統(tǒng)的失衡，導(dǎo)致體內(nèi)高凝狀態(tài)，從而引起胰腺組織缺血缺氧，加重胰腺炎病情。

AP患者中合并肥胖者較多見，目前大部分國內(nèi)外學(xué)者認(rèn)為AP的患病率累積上升趨勢與肥胖癥的發(fā)病率增加相似。研究表明，肥胖是一種由脂肪細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和其他脂肪細(xì)胞因子驅(qū)動的慢性炎性反應(yīng)，肥胖尤其是腹型肥胖患者胰腺炎發(fā)病率更高，且與正常體重患者相比，肥胖患者發(fā)生AP后病情更趨嚴(yán)重，胰腺局部及全身并發(fā)癥更多[3]，更易遷延為慢性胰腺炎。肥胖癥與高脂血癥二者之間存在很強(qiáng)的相關(guān)性，肥胖癥患者容易合并脂肪肝、高血壓、糖尿病及高尿酸血癥等疾病。MS對AP發(fā)生、發(fā)展的主要影響途徑包括以下幾個方面:(1)肥胖患者胰腺周圍脂肪沉積增加，微小脂滴阻塞胰管時，胰液外滲，大量胰周脂肪被分解，游離脂肪酸(UFAs)大量釋放，可能引起或者加重IR，并且損傷胰島 β 細(xì)胞功能，激活體內(nèi)瀑布式放大效應(yīng)，引起AP一系列病理生理改變[4]，而UFAs的脂毒性導(dǎo)致多器官功能障礙，加重AP病情。(2)肥胖可能通過多種機(jī)制影響膽道結(jié)石的形成。高脂飲食可能會增加膽固醇結(jié)晶的數(shù)量和大小,肥胖患者循環(huán)中膽汁酸的減少、不規(guī)則飲食均可導(dǎo)致膽汁淤積,從而引起胰腺炎發(fā)生[5]。(3)肥胖是原發(fā)性與繼發(fā)性高甘油三酯血癥(HTG)的危險因素[6-7]。肥胖患者往往容易合并HTG，HTG誘發(fā)AP的潛在機(jī)制可能是三酰甘油(TG)導(dǎo)致胰腺出現(xiàn)微循環(huán)障礙，從而誘發(fā)胰腺器官缺血損傷，缺血還能使大量鈣離子內(nèi)流，進(jìn)入人體細(xì)胞內(nèi)，直接引起胰腺器官的腺泡內(nèi)鈣離子出現(xiàn)超載，使胰蛋白酶被激活，最終使胰腺炎加重。AP 與HTG互為因果關(guān)系，長期堅持降脂可使高脂血癥性 AP 的復(fù)發(fā)率降低。(4)2型糖尿病患者可能因為高脂飲食誘發(fā)HTG[8]，從而增加AP患病風(fēng)險。而且高血糖能損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞功能，導(dǎo)致微循環(huán)病變，降低人體的免疫力，從而加重感染，這也是AP重癥化的重要因素之一。其次，作為糖尿病基礎(chǔ)治療的腸促胰島素，可造成胰腺B細(xì)胞肥大，導(dǎo)致胰管阻塞而引發(fā)AP[9]。

2 MS對AP治療的影響

2.1HTG型AP(HLP)的降脂治療 近年來，隨著日常膳食結(jié)構(gòu)及生活方式的普遍改善,HLP的患病率及病死率呈逐年遞增、重癥化和年輕化的態(tài)勢，有超越酒精性 AP 躍居第二大病因的趨勢[10-11]。KLATSKIN于1952年提出,高脂血癥是HLP發(fā)生和發(fā)展的重要病因,由于高脂血癥常見于機(jī)體發(fā)生應(yīng)激和炎性反應(yīng)時,所以高脂血癥既是AP的原發(fā)病因,又是AP的常見并發(fā)癥,二者呈現(xiàn)出顯著雙向相關(guān)性[12]。STROES等[13]認(rèn)為HLP以血清TG水平升高為主,而與血清膽固醇無關(guān)。YOON等[14]認(rèn)為，與其他類型的胰腺炎比較，HLP嚴(yán)重程度及并發(fā)癥發(fā)病率會更高，是引起AP和導(dǎo)致復(fù)發(fā)性胰腺炎的獨(dú)立危險因素，早期對HLP患者采取降脂治療具有極其重要的意義。覃艷瓊等[15]通過對290例HLP患者進(jìn)行臨床研究，發(fā)現(xiàn)在對于急性脂肪源性胰腺炎，早期采用二次膜分離血漿置換等方法進(jìn)行為期1個月的降脂治療，能夠改善HLP患者急性生理與慢性健康評分(APACHEⅡ評分)、Balthazar CT評分、Ranson評分、血清淀粉酶、血鈣、白細(xì)胞介素-6(IL-6)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)和血清TG等指標(biāo)，改善HLP患者預(yù)后。

降血脂治療前必須首先要明確是否存在引起高脂血癥的誘發(fā)因素，如吸煙、減肥、酗酒或藥物等因素，然后針對性加以糾正。另外，患有腎臟疾病、肝臟和甲狀腺功能減退的患者必須積極治療原發(fā)病，并配合藥物、飲食和血漿置換等方面進(jìn)行綜合治療。降低TG的治療措施包括服用降脂藥物、肝素和(或)胰島素應(yīng)用、血液凈化/血漿置換等。當(dāng)血清TG≥11.3 mmol/L時，極易發(fā)生AP，當(dāng)TG≤5.65 mmol/L時，發(fā)生AP的危險性降低。目前，尚少見學(xué)者隨機(jī)對血漿置換與胰島素聯(lián)合肝素治療HTG的有效性進(jìn)行比較研究，但多數(shù)文獻(xiàn)報道，迅速將TG降至5.65 mmol/L可有效改善HLP的預(yù)后。臨床研究發(fā)現(xiàn)急性脂肪源性胰腺炎患者，經(jīng)過禁食后血脂均發(fā)生顯著降低，目前相關(guān)研究在降脂治療開始的時間，以及血脂降低的標(biāo)準(zhǔn)方面，尚未達(dá)成統(tǒng)一共識。

2.2AP合并高血糖的治療 胰腺是一種具有內(nèi)分泌及外分泌功能的器官，胰腺器官內(nèi)分泌部分即為胰島，胰島中B細(xì)胞主要分泌胰島素，起維持人體血糖穩(wěn)定及促進(jìn)合成代謝的作用。當(dāng)重癥AP(SAP)發(fā)作時，胰島細(xì)胞受到破壞，胰島素的分泌減少,在低血壓、休克等應(yīng)激因素影響下，一方面能引起胰高血糖素、糖皮質(zhì)激素等升糖類激素過多釋放；另一方面還會引起IR，導(dǎo)致血糖應(yīng)激性升高，如在原有糖尿病的基礎(chǔ)上，血糖波動更大，胰腺滲出及壞死更嚴(yán)重，死亡率更高。以往臨床普遍都認(rèn)為,AP患者血糖暫時性升高只是一種機(jī)體保護(hù)反應(yīng),中度血糖升高是可以接受的，因此無須嚴(yán)格控制重癥胰腺炎患者血糖。然而，近年來，臨床研究表明，當(dāng)機(jī)體血糖控制欠佳時，感染風(fēng)險增加，炎癥介質(zhì)過度釋放，胰腺感染及滲出增加，從而使重癥AP患者的病情加重,最終促進(jìn)患者死亡率顯著增加[16]。

在AP尤其是重癥患者治療過程中，降糖治療起重要作用。臨床研究目前發(fā)現(xiàn)，胰島素降糖治療不僅能有效控制血糖,還可以改善機(jī)體相應(yīng)的免疫功能,降低感染率,從而改善AP患者的預(yù)后。目前治療的難點在于如何設(shè)定合理血糖控制水平及科學(xué)降糖的方法。有研究報道，通過對重癥監(jiān)護(hù)病房1 548例成年SAP患者的臨床研究發(fā)現(xiàn),和常規(guī)治療相比,運(yùn)用胰島素強(qiáng)化血糖控制不僅可以顯著降低與膿毒癥相關(guān)的器官功能障礙患者病死率,同時還能夠顯著降低敗血癥、急性腎功能衰竭的發(fā)生率[17]；另外，對于重癥感染同時合并應(yīng)激性高血糖患者來說，血糖水平小于11～12 mmol/L，無須特殊處理，若大于11～12 mmol/L，應(yīng)將血糖控制在4.4～6.1 mmol/L，不僅相關(guān)并發(fā)癥減少，且病死率可降低3.4%[18]。黃志剛等[19]通過研究86例重癥感染同時合并應(yīng)激性高血糖患者發(fā)現(xiàn)，短期強(qiáng)化血糖，可減少高血糖對胰島B細(xì)胞損害，改善IR，減少炎癥介質(zhì)釋放，控制血糖在4.4～6.1 mmol/L水平可明顯改善患者的預(yù)后。賴綺云[20]認(rèn)為，對于AP合并糖尿病患者，可選擇胰島素微量泵泵入或皮下植入胰島素泵，在避免低血糖事件發(fā)生的前提下,盡量將血糖控制在6～8 mmol/L，可顯著改善患者預(yù)后。劉華龍等[21]認(rèn)為AP患者重型比輕型的功能恢復(fù)時間更長,胰島破壞更重,在AP發(fā)病后1～2周綜合血C肽含量及血糖水平變化補(bǔ)充外源性胰島素,以彌補(bǔ)胰島素內(nèi)分泌不足,適應(yīng)機(jī)體應(yīng)激的要求,避免血糖大幅度波動以利于患者恢復(fù)。有學(xué)者研究50例AP患者發(fā)現(xiàn)，強(qiáng)化胰島素治療，有效保證空腹血糖水平維持在4.8～6.1 mmol/L、餐后2 h血糖水平小于7.8 mmol/L和隨機(jī)血糖小于11.9 mmol/L，可明顯改善AP患者炎性反應(yīng)程度，保護(hù)腸黏膜功，改善AP預(yù)后。

綜上所述，AP尤其SAP要注意血糖的控制，短期強(qiáng)化降糖有助于改善AP預(yù)后，然而目前科學(xué)的降糖方法及血糖控制水平尚存在爭議。

2.3高血壓在AP中的治療 AP繼發(fā)低血壓常見，繼發(fā)高血壓臨床不常見，在很大程度上是由于疼痛刺激所致，運(yùn)用止痛藥物后血壓基本可以恢復(fù)正常。對于原發(fā)性高血壓患者并發(fā)AP時血壓可能更高，此時應(yīng)注意采取降壓治療，避免高血壓加重胰管內(nèi)壓力，使胰腺積液滲出增多，從而不利于AP恢復(fù)。因此對發(fā)作性高血壓要想?yún)^(qū)別是持續(xù)性高血壓早期還是由情緒引起的是比較困難的,應(yīng)長期進(jìn)行隨訪。AP降壓治療時應(yīng)注意某些藥物可能導(dǎo)致胰腺組織內(nèi)壓力增高，胰腺外分泌增加，胰酶被激活和腺泡破裂，從而導(dǎo)致藥物性胰腺炎(DIP)發(fā)生；噻嗪類藥物有降壓效果，低血壓可引起胰腺缺血，進(jìn)而引起胰腺腺泡壞死;另外，噻嗪類藥物可引起血清鈣離子升高，血鈣到達(dá)一定濃度，胰腺導(dǎo)管的通透性增加，從而促使胰腺器官分泌功能更加亢進(jìn)，胰酶原活化且胰酶降解受抑制，甚至有可能導(dǎo)致胰管的堵塞。褚燕琦等[22]報道,北京降壓0號導(dǎo)致AP 1例，降壓0號藥的有效成分包含利血平0.1 mg、氫氯噻嗪12.5 mg、硫酸雙肼屈嗪12.5 mg和氨苯蝶啶12.5 mg，而氫氯噻嗪的說明書中提到可以引起AP。美托拉宗、氯噻嗪、氫氯噻嗪、氯噻酮和芐氟噻嗪均可誘發(fā)AP[23-24]，與藥物用法、品種、療程和劑量等因素具有較大相關(guān)性，且大多數(shù)均為輕癥，用藥后 3～5 周最多見。

2.4AP合并肥胖患者的管理 AP的發(fā)病率呈逐年增加趨勢，目前國外學(xué)者普遍認(rèn)為AP累積發(fā)病率與肥胖癥患病率增加相似[25-26]。臨床研究資料表明，肥胖癥是AP的獨(dú)立危險因素，而且肥胖患者胰腺局部并發(fā)癥及呼吸衰竭發(fā)生概率更高[4，27]。因此對于肥胖的管理在AP治療過程中至關(guān)重要。肥胖患者合并高脂血癥、糖尿病等相關(guān)并發(fā)癥概率更高，因此AP并發(fā)肥胖患者治療時，控制血脂、降糖治療、早期發(fā)現(xiàn)胰腺炎及其相關(guān)并發(fā)癥至關(guān)重要。國內(nèi)多中心、前瞻性對照研究結(jié)果提示AP起病3 d內(nèi)肥胖患者SAP自然發(fā)生率為20.3%,是非肥胖患者的3倍[28]。通過對瑞典國家超過6.8萬名成年人進(jìn)行的一項問卷調(diào)查,詳細(xì)記錄了他們最初的原始數(shù)據(jù),隨訪12年間有424例(0.6%)參與者發(fā)生了首次AP事件，同時發(fā)現(xiàn)腰圍與AP發(fā)生風(fēng)險密切相關(guān)，即腰圍每增加10 cm,首次發(fā)生AP的風(fēng)險相應(yīng)增加40%[25]。寧月季等[29]通過對46例老年肥胖患者合并AP研究發(fā)現(xiàn)，超早期腸內(nèi)營養(yǎng)對于老年肥胖SAP患者療效更佳,血尿淀粉酶恢復(fù)正常、臨床癥狀消失的時間和住院的時間等均明顯縮短。有研究報道，60例肥胖重癥AP 患者發(fā)現(xiàn)，血必凈可以通過調(diào)控脂肪因子血清趨化素水平來進(jìn)一步改善肥胖SAP患者體內(nèi)的抗炎/促炎系統(tǒng)平衡。

綜上所述，肥胖合并高脂血癥的降脂治療至關(guān)重要，腹型肥胖是AP的獨(dú)立危險因素，然而由于人種的不同，對于腹型肥胖的界定存在一定差異，因此單純用腹圍界定胰腺炎發(fā)生風(fēng)險，特異性不如體重指數(shù)(BMI)。

3 MS對AP預(yù)后的影響

現(xiàn)代臨床研究表明，MS與AP嚴(yán)重程度緊密相關(guān),MS可作為判斷AP嚴(yán)重程度的預(yù)后因素之一。對伴有MS的AP患者,應(yīng)密切關(guān)注病情進(jìn)展情況,同時加強(qiáng)積極治療措施。李磊等[30]通過研究43例AP合并MS患者發(fā)現(xiàn)合并MS患者的Balthazar CT分級評分更高，血氧分壓及血鈣水平較低，血清淀粉酶恢復(fù)時間、禁食時間、腹痛緩解時間及住院時間等較非MS患者明顯延長。王磊等[31]通過對398例AP患者進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，重癥胰腺炎患者的血糖水平、BMI和血清TG水平與輕癥患者相比顯著升高，Ranson評分大于或等于3分、CTSI大于或等于3分和Balthazar CT分級為D/E級的AP患者,血糖、BMI和血清TG水平分別顯著高于Ranson評分小于3分、CTSI小于3分和Balthazar CT分級為A/B/C級的AP患者，此外，入院時隨機(jī)血糖、BMI和血清TG水平能反映AP患者病情的嚴(yán)重程度,可作為評估預(yù)后的參考指標(biāo)。賀波[32]研究AP合并MS患者發(fā)現(xiàn)血淀粉酶持續(xù)升高時間越長,越容易發(fā)生血糖和血脂代謝異常，治療過程中應(yīng)注意維持電解質(zhì)平衡，與非MS組相比，MS組患者腹痛緩解時間、禁食時間及住院時間較長,血清C反應(yīng)蛋白、Balthazar CT分級評分和Ranson評分相對較高,血清鈣水平較低,血清淀粉酶恢復(fù)正常時間較長，局部及全身多系統(tǒng)并發(fā)癥多。唐宇峰[33]研究發(fā)現(xiàn)，血清C反應(yīng)蛋白、Fer及pro-BNP水平具有鑒別AP合并與不合并MS的臨床價值，AP合并MS者上述指標(biāo)水平更高。

4 小 結(jié)

AP 與 MS 有密切相關(guān)性，高脂血癥、高血壓、肥胖和糖尿病等因素能通過增加胰管內(nèi)壓力、釋放細(xì)胞因子、影響微循環(huán)等多種途徑影響AP的發(fā)病、病情進(jìn)展及預(yù)后，炎癥介質(zhì)可能是二者聯(lián)系的一個紐帶，在AP合并MS臨床治療過程中，科學(xué)合理的降脂降糖方法及控制血脂、血糖的水平范圍仍然存在許多爭議，對于AP合并MS的患者，如何早期阻斷病情進(jìn)展及降低SAP的發(fā)生率，還需進(jìn)一步臨床研究。