吳運(yùn)莉，潘道葦，敖 曼，盧 蕾

(貴陽市第一人民醫(yī)院，貴州 550002)

5-氟尿嘧啶(5-FU)為嘧啶類抗代謝藥，特異性抑制胸腺嘧啶核苷合成酶而發(fā)揮抗腫瘤作用。5-FU抗腫瘤譜廣，可單獨(dú)或與其他抗腫瘤藥物聯(lián)合應(yīng)用，對結(jié)腸癌、直腸癌、胃癌、乳腺癌、頭頸部癌等有效，是目前治療實(shí)體腫瘤的首選藥物。然而，5-FU在治療腫瘤的同時，也會因用量過大產(chǎn)生嚴(yán)重?fù)p害消化系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)、血液系統(tǒng)及黏膜系統(tǒng)的不良反應(yīng)。本文以1例胃體低分化腺癌患者短期大量輸注5-FU的案例進(jìn)行臨床治療的藥學(xué)監(jiān)護(hù)為例，探討藥師針對此類不良事件如何開展藥學(xué)監(jiān)護(hù)，保障患者安全合理用藥。

1 臨床資料

1.1一般資料 患者，男，72歲，體重42 kg。因“確診胃癌7個月，化療后3個多月”于2019年11月5日入院。診斷為胃體低分化腺癌(HER-2陰性)cT4bN1Mx Ⅲc-Ⅳ期?；颊哂?019年4月30日在胃腸外科行全身麻醉下行胃癌根治術(shù)，因術(shù)中探查見無法行根治術(shù)切除腫物，遂行腹腔鏡探查術(shù)+腸粘連松解術(shù)，術(shù)后恢復(fù)可。3個多月前口服替吉奧第1～14天40 mg，每3周1次化療，無明顯不良反應(yīng)，但腹痛、納差無明顯改善。2+周前患者癥狀加重，復(fù)查CT評價療效：穩(wěn)定。13+d前(2019年10月24日)行mFOLFOX6方案化療第1周期：奧沙利鉑85 mg/m2，靜脈滴注2 h，第1天+亞葉酸鈣400 mg/m2，靜脈滴注2 h，第1天+ 5-FU 400 mg/m2，靜脈推注，第1天+ 5-FU 2 400 mg/m2，持續(xù)靜脈泵入48 h，第1、2天，每2周重復(fù)1次，該患者化療期間無明顯不良反應(yīng)。

患者入院后11月6日查血常規(guī)：白細(xì)胞 3.89×109L-1，中性粒細(xì)胞絕對值 2.0×109L-1，血紅蛋白122.00 g/L，血小板145.00×109L-1，肝腎功能、心肌酶、心電圖均無異常。于11月6日行第2周期mFOLFOX6化療方案：奧沙利鉑85 mg/m2，靜脈滴注2 h，第1天+亞葉酸鈣400 mg/m2，靜脈滴注2 h，第1天+ 5-FU 400 mg/m2，靜脈注射，第1天+ 5-FU 2 400 mg/m2，持續(xù)靜脈泵入48 h，第1、2天，2 周為1個周期?；颊?4：50給予5-FU 3 500 mg入泵，泵速6.3 mL/h，約17：20患者發(fā)現(xiàn)電子泵報警，值班護(hù)士調(diào)整恢復(fù)正常運(yùn)行，18：30患者發(fā)現(xiàn)電子自動泵再次報警，護(hù)士查看電子自動泵，發(fā)現(xiàn)5-FU藥液已靜脈滴注完畢。由于輸入泵功能失調(diào)，理論上應(yīng)繼續(xù)靜脈泵入48 h，實(shí)際上不到220 min泵入完畢?；颊咭话闱闆r尚可，稍感惡心，其余無特殊表現(xiàn)。臨床醫(yī)生立即給予相應(yīng)處理：(1)亞葉酸鈣300 mg解毒？(2)還原性谷胱甘肽1.2 g保肝治療；(3)5%葡萄糖氯化鈉注射液500 mL補(bǔ)液水化；(3)呋塞米10 mg利尿。

1.2藥學(xué)監(jiān)護(hù)實(shí)踐 不良事件發(fā)生第1天(11月7日)，藥師查看患者，訴感惡心、嘔吐少量胃內(nèi)容物，每天1～2次，其余無特殊表現(xiàn)。建議：(1)停用亞葉酸鈣；(2)泮托拉唑80 mg，每天1次，抑酸護(hù)；(3)密切監(jiān)測血常規(guī)、肝腎功、心肌酶、心電圖等。第2天(11月8日)查血常規(guī)+肝腎功+心肌酶+心電圖均無異常，患者出現(xiàn)Ⅱ度惡心及Ⅰ度嘔吐，建議予甲氧氯普胺注射液10 mg，每天1次，止吐治療，繼續(xù)予泮托拉唑抑酸護(hù)胃治療，囑患者加強(qiáng)營養(yǎng)，避免辛辣、刺激食物，避免受涼感冒及劇烈活動，臥床休息。第4天(11月10日)患者仍有惡心，進(jìn)食量稍多后嘔吐清水樣物1次，量不多，同時訴雙手肢端麻木，觸碰冷水后加重。查血常規(guī)：白細(xì)胞 3.09×109L-1，中性粒細(xì)胞絕對值 1.28×109L-1，血紅蛋白 126.00 g/L，血小板 144.00×109L-1?；颊唠p手肢端麻木為化療后神經(jīng)毒性，建議給予口服維生素B1及甲鈷胺營養(yǎng)神經(jīng)，囑患者注意保暖，避免接觸冰冷刺激；患者周圍血白細(xì)胞出現(xiàn)Ⅰ度減少，建議給予重組人粒細(xì)胞刺激因子100 ug，皮下注射，每天1次，升高白細(xì)胞水平。第6天(11月12日)患者惡心、嘔吐癥狀同前，出現(xiàn)進(jìn)食時梗塞感，伴有頻繁呃逆、無明顯哽噎痛，無反酸、上腹灼熱、腹痛等不適。患者出現(xiàn)進(jìn)食時梗塞感，考慮化療藥物引起的黏膜損傷，予表皮生長因子外噴舌黏膜，蒙脫石散和鋁碳酸鎂口服保護(hù)胃食管黏膜。第10天(11月16日)患者消化道反應(yīng)加重，嘔吐每日約2～3次，為胃內(nèi)容物，伴有輕度上腹隱脹痛，進(jìn)食梗塞感從咽喉部至食管下段處哽咽疼痛感。查血常規(guī)：白細(xì)胞 1.30×109L-1，中性粒細(xì)胞絕對值0.22×109L-1，血紅蛋白 107.00 g/L，血小板58.00×109L-1，患者出現(xiàn)Ⅳ度骨髓抑制及粒細(xì)胞缺乏，建議予重組人粒細(xì)胞刺激因子300 μg皮下注射，每天1次，升高白細(xì)胞水平，重組人白細(xì)胞介素-11 3 mg 皮下注射，每天1次，升高血小板水平治療；止吐、護(hù)胃治療同前。第13天(11月19日)患者惡心、嘔吐、進(jìn)食梗塞感較前好轉(zhuǎn)，復(fù)查血常規(guī)：白細(xì)胞 0.34×109L-1，中性粒細(xì)胞絕對值 0.01×109L-1，血紅蛋白 96.00 g/L，血小板39.00×109L-1，繼續(xù)予重組人粒細(xì)胞刺激因子升白細(xì)胞，重組人白細(xì)胞介素-11 升血小板治療。第17天(11月23日)無明顯惡心嘔吐及進(jìn)食梗塞感，查血常規(guī)：白細(xì)胞3.03×109L-1，中性粒細(xì)胞絕對值1.85×109L-1，血紅蛋白 83.00 g/L，血小板 78.00×109L-1，繼續(xù)同前治療。第22天(11月28日)查血常規(guī)：白細(xì)胞 4.31×109L-1，中性粒細(xì)胞絕對值2.03×109L-1，血紅蛋白 116 g/L，血小板272.00×109L-1。患者病情穩(wěn)定，無惡心、嘔吐等不適癥狀，予出院休息。

2 討 論

亞葉酸鈣主要用作葉酸拮抗劑(如甲氨蝶呤、乙胺嘧啶或甲氧芐啶等)的解救劑。而亞葉酸鈣和5-FU聯(lián)合使用時，亞葉酸鈣主要作用是增強(qiáng)5-FU在腫瘤治療中的療效。5-FU抗腫瘤作用主要是通過在體內(nèi)參與核苷酸的合成，阻斷核苷酸的正常轉(zhuǎn)化，從而抑制DNA的合成。5-FU在體內(nèi)代謝為脫氧氟尿嘧啶核苷酸，結(jié)合并抑制胸苷酸合成酶，而阻滯腫瘤細(xì)胞的DNA合成，誘導(dǎo)癌細(xì)胞凋亡，有效抑制癌細(xì)胞增殖。亞葉酸在體內(nèi)很容易轉(zhuǎn)化成5，10-亞甲基四氫葉酸，該轉(zhuǎn)化物能夠穩(wěn)定脫氧氟尿嘧啶核苷酸與胸苷酸合成酶的結(jié)合，進(jìn)而增強(qiáng)對該酶的抑制作用，從而促進(jìn)5-FU對DNA的抑制。與此同時，亞葉酸鈣在增強(qiáng)5-FU的同時也會增加其毒性，因此，對于短期大量輸注5-FU再使用亞葉酸鈣是毒藥而非解藥。針對該患者情況，醫(yī)生在患者短期大量輸入5-FU后給予亞葉酸鈣治療，會加重5-FU的不良反應(yīng)，建議停用亞葉酸鈣。

根據(jù)文獻(xiàn)報道，靜脈滴注5-FU所致的不良反應(yīng)主要為消化系統(tǒng)和血液系統(tǒng)不良反應(yīng)，較少出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)毒性、黏膜損傷、皮膚過敏、咳嗽等不良反應(yīng)[1]。靜脈滴注5-FU相關(guān)不良反應(yīng)的發(fā)生與年齡、療程、劑量強(qiáng)度具有相關(guān)性。針對該案例，臨床藥師對該患者的不良反應(yīng)進(jìn)行如下藥學(xué)監(jiān)護(hù)：(1)消化系統(tǒng)不良反應(yīng)。5-FU最為常見的化療毒性是消化系統(tǒng)毒性，以惡心、嘔吐、腹瀉等為主要表現(xiàn)。該患者短時間大量泵入5-FU后，當(dāng)天訴感惡心、嘔吐少量胃內(nèi)容物，每天1～2次；之后逐漸加重，第10天嘔吐每天約2～3次，均為胃內(nèi)容物，并伴有輕度上腹隱脹痛。治療上予以甲氧氯普胺注射液止吐，泮托拉唑抑酸護(hù)胃，囑患者加強(qiáng)營養(yǎng)，避免辛辣、刺激食物。同時需注意監(jiān)測電解質(zhì)，以免因嘔吐過于頻次導(dǎo)致脫水、電解質(zhì)紊亂等。(2)血液系統(tǒng)毒性。5-FU化療后常引起骨髓抑制、白細(xì)胞減少、中性粒細(xì)胞減少、血小板減少等血液系統(tǒng)不良反應(yīng)，其中以骨髓抑制為代表，3～4級骨髓抑制會導(dǎo)致化療方案減量或者中斷，嚴(yán)重影響臨床療效和患者的生存質(zhì)量[2-3]。該患者使用5-FU后第4天出現(xiàn)白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞絕對值、血小板減少，然后逐漸加重，第10天出現(xiàn)Ⅳ度骨髓抑制及粒細(xì)胞缺乏，建議使用重組人粒細(xì)胞刺激因子升高白細(xì)胞，重組人白細(xì)胞介素-11水平升高血小板治療后，第22天患者白細(xì)胞、粒細(xì)胞、血小板水平均恢復(fù)正常。(3)其他。在5-FU化療過程中，除了常見的消化系統(tǒng)毒性和血液系統(tǒng)毒性之外，患者還可能會出現(xiàn)手足綜合征、神經(jīng)系統(tǒng)毒性、黏膜系統(tǒng)損害、心臟毒性、咳嗽等不良反應(yīng)[4]。患者使用5-FU第4天后出現(xiàn)雙手肢端麻木，屬于神經(jīng)毒性，患者該反應(yīng)較輕，經(jīng)對癥治療，囑患者注意冷刺激后3 d癥狀消失。患者使用5-FU第6天后出現(xiàn)進(jìn)食時梗塞感、胃黏膜毒性，癥狀逐漸加重，經(jīng)對癥處理后7 d后逐漸好轉(zhuǎn)。同時密切監(jiān)測患者心臟毒性，該患者未出現(xiàn)該反應(yīng)。

該患者化療方案中除了5-FU外，還有奧沙利鉑。神經(jīng)毒性和過敏類反應(yīng)是奧沙利鉑的主要不良反應(yīng)，另外,還有血液毒性、腎毒性和心臟毒性等；涉及多個系統(tǒng)損害，以呼吸系統(tǒng)損害、全身性損害及中樞及外周神經(jīng)系統(tǒng)損害為主，臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣。不良反應(yīng)用藥前30 min 內(nèi)更易發(fā)生，6 h內(nèi)發(fā)生的占85%以上[5]。奧沙利鉑最嚴(yán)重可出現(xiàn)過敏性休克，多數(shù)發(fā)生在多次化療后，多數(shù)患者在靜脈滴注奧沙利鉑2～30 min內(nèi)出現(xiàn)[6]。該患者在用藥6 h內(nèi)均未發(fā)生相關(guān)不良反應(yīng)，但后期出現(xiàn)的血液毒性、神經(jīng)毒性也可能與奧沙利鉑有一定的相關(guān)性。為有效減低奧沙利鉑不良反應(yīng)的發(fā)生，應(yīng)注意藥學(xué)監(jiān)護(hù)并注意以下幾點(diǎn)：(1)用藥前仔細(xì)詢問患者的過敏史，對鉑類化合物過敏者禁用；(2)用藥時需減慢滴速，延長滴注時間，降低不良反應(yīng)發(fā)生率；(3)警惕奧沙利鉑過敏性休克的發(fā)生，特別是用藥前30 min 內(nèi)，加強(qiáng)監(jiān)護(hù)，密切觀察，備好搶救設(shè)備及藥品；(4)用藥期間注意保暖，避免各種冷刺激，減少神經(jīng)毒性發(fā)生。

5-FU靜脈給藥后，藥物在人體內(nèi)的PK參數(shù)符合二室開放模型，并呈一級動力學(xué)消除[7-8]。其半衰期為10～20 min，消除半衰期為20 h，是細(xì)胞周期特異性藥物，其作用具有時間依賴性。經(jīng)研究證實(shí)，5-FU持續(xù)靜脈滴注的方式較靜脈注射有更好的療效和更低的毒性反應(yīng)發(fā)生率[9-10]。目前,在臨床治療中，5-FU通常以持續(xù)靜脈輸注方式給予，最好能夠維持24 h持續(xù)泵入。靜脈滴注時間不得少于6～8 h。本案例因輸入泵故障導(dǎo)致患者輸注5-FU時理論上需持續(xù)泵入48 h，實(shí)際輸注時間不到220 min，大劑量短期內(nèi)輸注5-FU導(dǎo)致血藥濃度急劇增加，因5-FU呈時間依賴性，增加藥物劑量或者加快給藥速度一般不會提高療效，反而會增加藥物的毒性，比如消化道反應(yīng)、骨髓抑制、口腔黏膜炎等不良反應(yīng)。針對該不良事件，臨床藥師積極參與臨床，協(xié)助醫(yī)師制訂治療方案，并對該患者出現(xiàn)的不良反應(yīng)進(jìn)行藥學(xué)監(jiān)護(hù)，為保障患者安全合理用藥提供幫助。