霍秀穎，王 洋，李 婷，彭文平，譚 玲#

(1.北京醫(yī)院藥學(xué)部，國(guó)家老年醫(yī)學(xué)中心，中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院老年醫(yī)學(xué)研究院，藥物臨床風(fēng)險(xiǎn)與個(gè)體化應(yīng)用評(píng)價(jià)北京市重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，北京 100730； 2.北京醫(yī)院麻醉科，國(guó)家老年醫(yī)學(xué)中心，北京 100730)

胃腸鏡檢查是一種重要且常用的診斷消化道疾病的非創(chuàng)傷性檢查手段，傳統(tǒng)內(nèi)鏡檢查可使患者產(chǎn)生恐懼心理和痛苦體驗(yàn)，而在胃腸鏡檢查中使用麻醉藥有2個(gè)優(yōu)勢(shì)：一是通過(guò)減輕患者的疼痛、腹脹及惡心嘔吐等痛苦和不適，消除患者對(duì)檢查的恐懼感，使患者更加舒適；二是通過(guò)減少患者任何不自主運(yùn)動(dòng)從而減少并發(fā)癥，為內(nèi)鏡醫(yī)師創(chuàng)造良好的診療條件[1-2]。目前常用的藥物包括丙泊酚、咪達(dá)唑侖、芬太尼、舒芬太尼和依托咪酯等。丙泊酚是一種化學(xué)惰性的苯酚衍生物(2，6-二異丙基苯酚)，為短效靜脈麻醉藥，由英國(guó)阿斯利康公司研發(fā)，于1986年獲批正式上市，1993年12月獲批在我國(guó)上市。丙泊酚可用于全身麻醉的誘導(dǎo)和維持，也可用于外科手術(shù)及診斷時(shí)的清醒鎮(zhèn)靜，如消化內(nèi)鏡檢查等，還可用于重癥監(jiān)護(hù)病房患者輔助通氣治療時(shí)的鎮(zhèn)靜、無(wú)痛人工流產(chǎn)手術(shù)時(shí)的麻醉等，具有起效快、持續(xù)時(shí)間短、蘇醒迅速、可控性強(qiáng)、術(shù)后惡心嘔吐發(fā)生率低、重復(fù)使用體內(nèi)無(wú)蓄積以及對(duì)意識(shí)影響小等優(yōu)點(diǎn)[3]。

衛(wèi)生技術(shù)評(píng)估(health technology assessment，HTA)是利用循證醫(yī)學(xué)和衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)的方法，對(duì)衛(wèi)生技術(shù)的技術(shù)特性、有效性、安全性、經(jīng)濟(jì)性和社會(huì)適應(yīng)性進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)，以提供合理選擇衛(wèi)生技術(shù)的科學(xué)信息和循證依據(jù)[4]?？焖貶TA是依據(jù)用戶需求，針對(duì)某一具體問(wèn)題，簡(jiǎn)化系統(tǒng)評(píng)價(jià)的方法，獲取當(dāng)前最佳證據(jù)并快速合成以滿足決策者的快速?zèng)Q策需求的方法[5]。丙泊酚中/長(zhǎng)鏈脂肪乳注射液屬于臨床應(yīng)用較為廣泛的靜脈用高警示藥品，藥品費(fèi)用較高，為系統(tǒng)評(píng)價(jià)其用于胃腸鏡檢查時(shí)的有效性、安全性以及經(jīng)濟(jì)性，本研究通過(guò)系統(tǒng)性證據(jù)檢索，對(duì)該藥進(jìn)行快速HTA，旨在為臨床合理用藥提供證據(jù)支持。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)研究對(duì)象為接受無(wú)痛胃腸鏡檢查的患者(不區(qū)分年齡)。(2)干預(yù)措施為單純使用丙泊酚麻醉或聯(lián)合應(yīng)用其他傳統(tǒng)麻醉藥，劑量不限。(3)對(duì)照措施包括未進(jìn)行麻醉、其他傳統(tǒng)麻醉藥單獨(dú)使用或聯(lián)合用藥，劑量不限。(4)結(jié)局指標(biāo)。療效指標(biāo)包括恢復(fù)時(shí)間、出院時(shí)間、麻醉后恢復(fù)評(píng)分、鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛效果、滿意度、麻醉時(shí)間、鎮(zhèn)靜速度和患者合作性等；安全性指標(biāo)包括心肺不良反應(yīng)(包括低血壓、低氧及心動(dòng)過(guò)緩等)、注射部位疼痛、惡心嘔吐、肌痙攣、穿孔風(fēng)險(xiǎn)和肝性腦病風(fēng)險(xiǎn)等。(5)研究類型包括系統(tǒng)評(píng)價(jià)/Meta分析、經(jīng)濟(jì)學(xué)研究和HTA。

排除標(biāo)準(zhǔn)：無(wú)法獲取全文的文獻(xiàn)、重復(fù)文獻(xiàn)、干預(yù)措施不符合標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)、勘誤、會(huì)議摘要。

1.2 文獻(xiàn)檢索策略

以“丙泊酚”“異丙酚”“Meta分析”“薈萃分析”“系統(tǒng)評(píng)價(jià)”“成本”“propofol”“diprifusor”“diprivan”“diprovan”“disoprivan”“disoprofol”“disoprofolum”“fresofol”“propofolum”“recofol”“systematic review”“meta-analysis”“cost”和“economic”等作為中英文關(guān)鍵詞，系統(tǒng)檢索PubMed、EMBase、the Cochrane Library、中國(guó)知網(wǎng)(CNKI)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)(Wanfang)和中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)(CBM)等數(shù)據(jù)庫(kù)，以及HTA相關(guān)網(wǎng)站和數(shù)據(jù)庫(kù)，檢索時(shí)限自建庫(kù)至2020年3月。

1.3 文獻(xiàn)資料提取與方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)

將檢索到的文獻(xiàn)去重后由2名研究者分別依照納入與排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行獨(dú)立篩選并交叉核對(duì)，同時(shí)按預(yù)先設(shè)計(jì)的資料提取表提取資料和數(shù)據(jù)，內(nèi)容包括納入研究的基本特征及研究結(jié)果，如發(fā)表時(shí)間、納入人群、樣本量、干預(yù)措施和結(jié)論等。如遇分歧，通過(guò)討論或咨詢第3名研究者解決。評(píng)價(jià)研究質(zhì)量時(shí)，用國(guó)際衛(wèi)生技術(shù)評(píng)估組織協(xié)會(huì)制訂的HTA檢查表評(píng)價(jià)HTA報(bào)告的質(zhì)量；用多系統(tǒng)評(píng)價(jià)評(píng)估問(wèn)卷(assessment of multiple sys-tematic reviews，AMSTAR)量表評(píng)價(jià)系統(tǒng)評(píng)價(jià)/Meta分析的質(zhì)量；用衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)報(bào)告標(biāo)準(zhǔn)共識(shí)(consolidated health economic evaluation reporting standards，CHEERS)量表評(píng)價(jià)經(jīng)濟(jì)學(xué)研究的質(zhì)量。

1.4 證據(jù)的合成與分析

采用定性描述的方法，匯總納入研究的結(jié)果。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選流程與結(jié)果

初步檢索獲得1 610篇文獻(xiàn)，經(jīng)逐層篩選后，最終納入14篇文獻(xiàn)[6-19]，包括12篇系統(tǒng)評(píng)價(jià)/Meta分析文獻(xiàn)和2篇藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究，定量分析類型均為直接比較；其中，中文文獻(xiàn)6篇，英文文獻(xiàn)8篇。文獻(xiàn)篩選流程與結(jié)果見(jiàn)圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程與結(jié)果

2.2 納入文獻(xiàn)的基本特征與質(zhì)量評(píng)價(jià)

納入文獻(xiàn)的基本特征見(jiàn)表1—2。12篇系統(tǒng)評(píng)價(jià)/Meta分析文獻(xiàn)中，除1篇文獻(xiàn)的AMSTAR評(píng)分僅為6.5分外，其余文獻(xiàn)質(zhì)量較好(AMSTAR評(píng)分為8～10.5分)；2篇經(jīng)濟(jì)學(xué)研究的質(zhì)量一般(CHEERS評(píng)分為11～14分)。

2.3 結(jié)果分析

2.3.1 臨床有效性：7篇系統(tǒng)評(píng)價(jià)/Meta分析[6-7，10，12，14-16]進(jìn)行了有效性研究，共涉及7 961例患者。(1)恢復(fù)時(shí)間/出院時(shí)間。6篇文獻(xiàn)報(bào)告了該結(jié)局，其中，4篇文獻(xiàn)[6，12，15-16]結(jié)果顯示，與依托咪酯、咪達(dá)唑侖等傳統(tǒng)麻醉藥相比，丙泊酚組患者清醒恢復(fù)時(shí)間更短、出院更早，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；1篇文獻(xiàn)[7]結(jié)果顯示，丙泊酚組患者清醒恢復(fù)時(shí)間長(zhǎng)于氧化亞氮組患者；1篇文獻(xiàn)[10]結(jié)果顯示，丙泊酚組與依托咪酯組患者清醒恢復(fù)時(shí)間的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。(2)麻醉效果。3篇文獻(xiàn)[6，15-16]結(jié)果顯示，丙泊酚麻醉后恢復(fù)評(píng)分更高；

表1 納入的12篇系統(tǒng)評(píng)價(jià)/Meta分析的基本特征及結(jié)論

表2 納入的2篇經(jīng)濟(jì)學(xué)研究的基本特征及結(jié)論

1篇文獻(xiàn)[7]結(jié)果顯示，丙泊酚的麻醉效果與氧化亞氮相當(dāng)。(3)滿意度。2篇文獻(xiàn)[12，14]結(jié)果指出，丙泊酚組患者(和內(nèi)鏡醫(yī)師)滿意度更高；1篇文獻(xiàn)[10]結(jié)果表明，丙泊酚組與依托咪酯組患者滿意度的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；1篇文獻(xiàn)[7]結(jié)果顯示，丙泊酚組患者滿意度劣于氧化亞氮組。(4)患者合作性。1篇文獻(xiàn)[16]結(jié)果提示，相比其他傳統(tǒng)麻醉藥，應(yīng)用丙泊酚的患者合作性更好。

2.3.2 臨床安全性：10篇文獻(xiàn)[7-11，13-17]進(jìn)行了安全性研究，共涉及2 484 996例患者。(1)心肺不良反應(yīng)。9篇文獻(xiàn)報(bào)告了該結(jié)局，其中，4篇文獻(xiàn)[7，14-16]結(jié)果顯示，與傳統(tǒng)麻醉藥相比，丙泊酚不增加心肺不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)；2篇文獻(xiàn)[9，11]報(bào)告，丙泊酚可降低心肺不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)；1篇文獻(xiàn)[10]結(jié)果顯示，丙泊酚與依托咪酯在心率變化、低血壓發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)方面的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，但呼吸暫停、缺氧的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)較高；1篇文獻(xiàn)[8]結(jié)果反映出丙泊酚組患者心肺不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)較高；1篇文獻(xiàn)[17]結(jié)果指出，相比于其他傳統(tǒng)麻醉藥，用于結(jié)腸鏡檢查時(shí)丙泊酚的心肺不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)低，在其他檢查中風(fēng)險(xiǎn)相當(dāng)。(2)注射部位疼痛。2篇文獻(xiàn)[8，10]結(jié)果顯示，丙泊酚可增加注射部位疼痛。(3)肌痙攣。2篇文獻(xiàn)[8，10]報(bào)告，丙泊酚可減少肌痙攣發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。(4)惡心、嘔吐。1篇文獻(xiàn)[8]結(jié)果顯示，與依托咪酯相比，丙泊酚發(fā)生惡心、嘔吐的風(fēng)險(xiǎn)較低；2篇文獻(xiàn)[10，14]結(jié)果顯示，丙泊酚組與依托咪酯組、右美托咪定組患者發(fā)生惡心、嘔吐風(fēng)險(xiǎn)的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。(5)穿孔。1篇文獻(xiàn)[13]結(jié)果表明，丙泊酚用于結(jié)腸鏡檢查不增加穿孔風(fēng)險(xiǎn)。(6)肝性腦病。1篇文獻(xiàn)[15]結(jié)果指出，丙泊酚不增加肝硬化患者肝性腦病惡化風(fēng)險(xiǎn)。

2.3.3 經(jīng)濟(jì)性評(píng)價(jià)：納入的2篇國(guó)內(nèi)經(jīng)濟(jì)學(xué)研究[18-19]結(jié)果均顯示，使用丙泊酚的成本較高，但丙泊酚聯(lián)合芬太尼、阿托品用于胃鏡檢查的鎮(zhèn)痛效果優(yōu)于咪達(dá)唑侖聯(lián)合芬太尼、阿托品，且患者能快速蘇醒。丙泊酚聯(lián)合芬太尼，在同樣治療效果及不良反應(yīng)的前提下，成本降低14.6%。

3 討論

丙泊酚通過(guò)激活γ-氨基丁酸(γ-aminobutyric acid，GABA)受體-氯離子復(fù)合物，常規(guī)劑量時(shí)增加氯離子傳導(dǎo)，大劑量時(shí)使GABA受體脫敏，從而抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)，產(chǎn)生其鎮(zhèn)靜或麻醉效應(yīng)。為快速評(píng)價(jià)丙泊酚用于無(wú)痛胃腸鏡檢查的臨床有效性、安全性和經(jīng)濟(jì)性，本研究采用快速HTA方法，全面檢索了當(dāng)前可獲得的丙泊酚用于胃腸鏡的證據(jù)，并進(jìn)行了匯總歸納，有效性和安全性證據(jù)源自12篇系統(tǒng)評(píng)價(jià)/Meta分析，經(jīng)濟(jì)性證據(jù)來(lái)自2項(xiàng)國(guó)內(nèi)經(jīng)濟(jì)學(xué)研究。證據(jù)匯總結(jié)果顯示，相比其他傳統(tǒng)麻醉藥單獨(dú)使用或聯(lián)合應(yīng)用，丙泊酚單獨(dú)使用或與其他傳統(tǒng)麻醉藥聯(lián)合應(yīng)用的麻醉效果更好，患者麻醉后恢復(fù)清醒更為迅速、出院時(shí)間更早，患者和內(nèi)鏡醫(yī)師的滿意度更高，患者的合作性更好；同時(shí)，患者發(fā)生心肺不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)沒(méi)有增加，發(fā)生肌痙攣、惡心及嘔吐的風(fēng)險(xiǎn)降低，結(jié)腸鏡檢查穿孔風(fēng)險(xiǎn)以及肝硬化患者肝性腦病惡化風(fēng)險(xiǎn)未增加，但注射部位疼痛增加；在經(jīng)濟(jì)性方面，當(dāng)前有限的研究證據(jù)顯示，丙泊酚在我國(guó)應(yīng)用于消化內(nèi)鏡檢查時(shí)成本較高，增加了患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。專家共識(shí)中指出，對(duì)于鎮(zhèn)痛要求不高的診療過(guò)程，如診斷性胃腸鏡檢查，一般單獨(dú)使用丙泊酚即可滿足要求[20]；緩慢靜脈注射丙泊酚1.5～2.5 mg/kg，麻醉達(dá)到一定深度時(shí)即可開(kāi)始內(nèi)鏡操作[1]。若考慮到經(jīng)濟(jì)性，可與其他麻醉藥聯(lián)合應(yīng)用，既可以有效地強(qiáng)化麻醉深度，又可減少丙泊酚用量、降低費(fèi)用，同時(shí)可減少丙泊酚用量過(guò)大導(dǎo)致的呼吸與循環(huán)抑制等問(wèn)題，能使患者快速蘇醒，提升麻醉用藥的安全性[21]。然而，由于現(xiàn)有研究質(zhì)量欠佳且研究年代較早，該結(jié)論有待于進(jìn)一步驗(yàn)證。

本研究為快速HTA，簡(jiǎn)化了HTA的流程，對(duì)納入的研究?jī)H作定性分析，明顯縮短了評(píng)估周期，但由于納入的文獻(xiàn)質(zhì)量參差不齊，導(dǎo)致得出的結(jié)論有一定偏差。必要時(shí)仍需系統(tǒng)檢索隨機(jī)對(duì)照研究進(jìn)行Meta分析，對(duì)丙泊酚進(jìn)行全面的HTA，以為臨床和決策者提供更高質(zhì)量的循證證據(jù)。