楊 哲，朱志華，孫 宇，張文涵，鄭 艷

(吉林大學(xué)中日聯(lián)誼醫(yī)院 麻醉科，吉林 長(zhǎng)春130033)

機(jī)體傷害性刺激能夠促進(jìn)脊髓背角釋放P物質(zhì)，天門冬氨酸等興奮性神經(jīng)遞質(zhì)，并作用于相應(yīng)受體，如NMDA受體，非NMDA 受體等。NMDA受體對(duì)鈣離子有高通透性。激活NMDA受體致使鈣離子內(nèi)流，升高脊髓背角神經(jīng)元興奮性，導(dǎo)致中樞敏感化的形成，降低機(jī)體損傷后疼痛閾值，這是術(shù)后疼痛的重要原因。NMDA受體拮抗劑對(duì)中樞敏感化的起始和發(fā)展有抑制作用。硫酸鎂是N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受體的非競(jìng)爭(zhēng)性拮抗劑和鈣通道拮抗劑，抑制鈣離子內(nèi)流和降低中樞神經(jīng)系統(tǒng)的NMDA受體的興奮性，導(dǎo)致中樞神經(jīng)系統(tǒng)對(duì)疼痛的敏感性下降，達(dá)到鎮(zhèn)痛效果。硫酸鎂也能夠作用于外周神經(jīng)，使外周效應(yīng)感受器敏感度下降，產(chǎn)生鎮(zhèn)痛效果。有研究者發(fā)現(xiàn)，硫酸鎂能減少兒茶酚胺的分泌，從而使神經(jīng)張力降低產(chǎn)生鎮(zhèn)痛效果。近年來越來越多的研究關(guān)于不同途徑應(yīng)用硫酸鎂的鎮(zhèn)痛作用，本文以靜脈內(nèi)，椎管內(nèi)，關(guān)節(jié)內(nèi)，外周神經(jīng)阻滯中添加硫酸鎂和傷口局部注射硫酸鎂達(dá)到的鎮(zhèn)痛作用以及靜脈輸注硫酸鎂達(dá)到的抗痛覺過敏作用加以綜述。

1 靜脈滴注硫酸鎂的鎮(zhèn)痛作用

近年來有多項(xiàng)關(guān)于靜脈滴注硫酸鎂的研究，但應(yīng)用硫酸鎂的劑量和方式并不同。硫酸鎂靜脈滴注的鎮(zhèn)痛作用主要體現(xiàn)在以下倆個(gè)方面：a.靜脈滴注硫酸鎂降低了術(shù)后疼痛：Faith Kahraman 等人的研究關(guān)于脊髓麻醉下行子宮切除術(shù)，靜脈給與65 mg/kg硫酸鎂，加入350 ml生理鹽水中，3.5 ml/min速度輸注，結(jié)果硫酸鎂組(175±39 min)感覺阻滯時(shí)間長(zhǎng)于對(duì)照組(136±32 min)，VAS評(píng)分在術(shù)后2 h和4 h低于對(duì)照組。在本研究中術(shù)后血清和腦脊液中的鎂離子濃度稍有增高但在安全的濃度范圍內(nèi)，也沒有出現(xiàn)與高鎂血癥相關(guān)的副作用[1]。在Hamid Kayallha等人的研究中針對(duì)脊髓麻醉下行下肢骨折手術(shù)的研究，硫酸鎂組硫酸鎂5 mg/kg溶于250 ml鹽水中靜滴，結(jié)果顯示在術(shù)后硫酸鎂組的VAS評(píng)分和阿片藥的需求低于對(duì)照組[2]。b.靜脈滴注硫酸鎂延長(zhǎng)了鎮(zhèn)痛時(shí)間：Akansha Agrawa研究中在脊髓麻醉下靜脈給予硫酸鎂，先以50 mg/kg/h的速度靜脈輸注硫酸鎂15 min，然后15 mg/kg/h滴注直到手術(shù)結(jié)束，結(jié)果顯示硫酸鎂延長(zhǎng)了鎮(zhèn)痛時(shí)間并沒有出現(xiàn)任何副作用[3]。Mercieri等人研究發(fā)現(xiàn)在脊髓麻醉下靜脈給予硫酸鎂，隨著血清鎂離子濃度增加，CSF中鎂離子濃度并沒有變化，所以鎂離子的鎮(zhèn)痛作用可能是在外周神經(jīng)的NMDA受體上起作用，而不是在中樞神經(jīng)系統(tǒng)上起作用。Hamed MA研究比較硫酸鎂和撲熱息痛對(duì)于兒童扁桃體切除術(shù)后的鎮(zhèn)痛程度，15 min內(nèi)靜脈給予30 mg/kg硫酸鎂,然后靜滴硫酸鎂10 mg/kg/h，結(jié)果顯示硫酸鎂有更好的鎮(zhèn)痛效果[4]。Benzon HA等人同樣研究硫酸鎂對(duì)兒童扁桃體切除術(shù)后的疼痛影響，不同的是以10 mg/kg/h的速度連續(xù)靜脈滴注，發(fā)現(xiàn)對(duì)術(shù)后的疼痛程度和鎮(zhèn)痛需求都沒有影響[5]，差異在于前研究無論手術(shù)時(shí)間多久，只輸注了1 h硫酸鎂，而本研究持續(xù)輸注硫酸鎂,可見靜脈維持滴注硫酸鎂并不是時(shí)間越長(zhǎng)鎮(zhèn)痛效果越好,并且對(duì)于兒童靜脈給予硫酸鎂的劑量還需要更深一步研究。雖然靜脈輸注硫酸鎂術(shù)后鎮(zhèn)痛的有效性已經(jīng)得到證實(shí)，但在不同的手術(shù)，不同的麻醉方式，其應(yīng)用的劑量和輸注方式還有待近一步研究。并且研究靜脈滴注硫酸鎂的鎮(zhèn)痛作用應(yīng)該避免神經(jīng)阻滯和鎮(zhèn)痛藥物的合用，因?yàn)樯窠?jīng)阻滯和鎮(zhèn)痛藥已經(jīng)達(dá)到很好的鎮(zhèn)痛效果，硫酸鎂的鎮(zhèn)痛作用就不能顯現(xiàn)出來。

有研究表明硫酸鎂可以減少術(shù)后寒戰(zhàn)的發(fā)生率，但硫酸鎂的應(yīng)用劑量應(yīng)該在之前的研究的安全劑量范圍內(nèi)，并檢測(cè)血清鎂離子濃度警惕高鎂血癥的副作用，血清鎂離子濃度高于2 mmol/L,會(huì)出現(xiàn)面部潮紅，惡心，頭痛等癥狀，鎂離子濃度大于5 mmol/L,會(huì)出現(xiàn)神經(jīng)肌肉阻滯麻痹，心血管相應(yīng)的不良反應(yīng)。 當(dāng)硫酸鎂造成心跳停止或者血壓急劇下降時(shí)，注射異丙腎上腺素及福新林是效果是非常顯著的。

2 硫酸鎂用于關(guān)節(jié)腔注射

近年來有很多研究發(fā)現(xiàn)關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射硫酸鎂可以減輕術(shù)后疼痛。Chen Y等研究發(fā)現(xiàn)NMDA受體存在于膝關(guān)節(jié)內(nèi)外周神經(jīng)傳入末梢，關(guān)節(jié)腔內(nèi)的硫酸鎂注射增強(qiáng)了術(shù)后的鎮(zhèn)痛效果[6]Devi MM,Nurcan等人的研究均發(fā)現(xiàn)關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射布比卡因和硫酸鎂的鎮(zhèn)痛效果要好于單獨(dú)注射布比卡因[7-8]。Devi MM研究中硫酸鎂注射劑量是10 mg/kg,Nurcan研究中注射劑量是1.5 g。Devi MM研究中采用的是脊髓麻醉，在術(shù)后仍有鎮(zhèn)痛作用，所以術(shù)后前倆個(gè)小時(shí)VAS評(píng)分均為0，所以可以降低脊髓麻醉局麻藥的用量或者采用全身麻醉來減少對(duì)實(shí)驗(yàn)結(jié)果的影響。類似的研究Lykoudi I等人研究發(fā)現(xiàn)，關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射阿片類藥物和局麻藥鎮(zhèn)痛效果有劑量疊加作用[8]。有研究表明關(guān)節(jié)內(nèi)注射局麻藥對(duì)軟骨細(xì)胞有負(fù)面作用，Baker JF等人研究表明這種負(fù)面作用呈劑量依賴性[9]，Chu CR.等人發(fā)現(xiàn)關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射局麻藥后軟骨細(xì)胞計(jì)數(shù)減少6周[10]，所以關(guān)節(jié)腔內(nèi)聯(lián)合注射局麻藥和硫酸鎂，減少了局麻藥的用量又達(dá)到很好的鎮(zhèn)痛效果。 Hagandora CK等人的研究發(fā)現(xiàn)山羊肋纖維軟骨細(xì)胞對(duì)體外鎂離子有高度彈性[11]，Lee CH等人研究表明關(guān)節(jié)內(nèi)注射硫酸鎂可以調(diào)節(jié)軟骨細(xì)胞代謝，并且減弱骨關(guān)節(jié)炎的發(fā)展[12]。Sugimoto J.，Lin CY等人發(fā)現(xiàn)硫酸鎂具有抗炎作用和免疫調(diào)節(jié)作用[13-14]。在Yasser研究中關(guān)節(jié)腔內(nèi)單獨(dú)注射4%800 mg等滲硫酸鎂與單獨(dú)注射布比卡因做對(duì)比，雖然術(shù)后VAS評(píng)分沒有明顯差異，但硫酸鎂組術(shù)后的鎮(zhèn)痛時(shí)間延長(zhǎng)鎮(zhèn)痛藥的需求減少[15]。關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射硫酸鎂從目前的研究來看可以達(dá)到很好的術(shù)后鎮(zhèn)痛效果并且沒有不良反應(yīng)，對(duì)軟骨細(xì)胞沒有毒性作用,有很大的臨床意義，但是應(yīng)該注意鎂離子全身吸收的副作用尤其是對(duì)一些腎功較差的患者。

3 硫酸鎂在周圍神經(jīng)阻滯和局部浸潤(rùn)切口的應(yīng)用

硫酸鎂作為局麻藥佐劑在周圍神經(jīng)阻滯的應(yīng)用日趨廣泛，其在外周神經(jīng)阻滯的有效性體現(xiàn)在以下倆個(gè)方面：a.硫酸鎂作為局麻藥佐劑延長(zhǎng)神經(jīng)阻滯鎮(zhèn)痛時(shí)間:Lee AR等人研究針對(duì)肌間溝神經(jīng)阻滯，布比卡因中添加200 mg硫酸鎂，術(shù)后鎮(zhèn)痛時(shí)間延長(zhǎng)，但阿片藥物的用量并沒有明顯變化，可能是由于硫酸鎂的用量不足，加大劑量會(huì)有更好的鎮(zhèn)痛效果[16]。Bambade OA研究中 對(duì)肩部慢性疼痛的患者行肩胛上神經(jīng)阻滯加入1 g硫酸鎂，鎮(zhèn)痛時(shí)間甚至長(zhǎng)達(dá)18周，這是第一個(gè)發(fā)現(xiàn)鎂有長(zhǎng)期鎮(zhèn)痛作用的研究，并且術(shù)后的鎮(zhèn)痛藥物需求減少，肩部僵硬的癥狀和睡眠質(zhì)量都得到改善[17]。b.硫酸鎂作為局麻藥佐劑增強(qiáng)了神經(jīng)阻滯的鎮(zhèn)痛效果：Ammar AS研究針對(duì)胸科手術(shù)行椎旁神經(jīng)阻滯，在布比卡因中添加150 mg硫酸鎂，結(jié)果減少了術(shù)后鎮(zhèn)痛藥的需求并減少了嗜睡率。鎂離子有肌肉松弛作用，可能會(huì)對(duì)呼吸功能產(chǎn)生不利影響，但在本研究中150 mg硫酸鎂并沒對(duì)肺活量造成影響，反而因?yàn)樵鰪?qiáng)了鎮(zhèn)痛效果改善了術(shù)后肺功能[18]。類似的Abd-Elsalam KA 研究中60例子宮切除患者行TAP，布比卡因中加入200 mg硫酸鎂，術(shù)后硫酸鎂組VAS 評(píng)分，嗎啡消耗量均低于對(duì)照組[19]。Kasemy ZA.研究顯示行腹橫肌阻滯布比卡因加入500 mg硫酸鎂，神經(jīng)阻滯的鎮(zhèn)痛效果也得到改善，雖然硫酸鎂的劑量高于之前的研究，但并沒有出現(xiàn)任何副作用[20]。近年來也有一些其他佐劑在神經(jīng)阻滯的應(yīng)用，可樂定雖然增加鎮(zhèn)痛時(shí)間，但是增加了低血壓，昏厥，鎮(zhèn)靜的風(fēng)險(xiǎn)。地塞米松延長(zhǎng)了阻滯時(shí)間，但地塞米松會(huì)升高血糖，限制了其在臨床上糖尿病患者的應(yīng)用。在目前的研究中硫酸鎂作為外周神經(jīng)阻滯的佐劑還并沒有發(fā)現(xiàn)相應(yīng)的副作用，并且增強(qiáng)神經(jīng)阻滯術(shù)后鎮(zhèn)痛的效果確切。近年來也有一些關(guān)于硫酸鎂在局部浸潤(rùn)切口的研究，Kundra S等人在剖宮產(chǎn)手術(shù)中向羅哌卡因中添加750 mg硫酸鎂浸潤(rùn)注射傷口，結(jié)果術(shù)后鎮(zhèn)痛藥的累計(jì)需求量減少，而且沒有出現(xiàn)心動(dòng)過緩和低血壓等相關(guān)的不良反應(yīng)[21]。

4 硫酸鎂在椎管麻醉中的應(yīng)用

硫酸鎂作為椎管麻醉佐劑的有效性在多項(xiàng)研究中得到證實(shí)。Heba Omar研究中提及到無論通過靜脈，鞘內(nèi)或者硬膜外給予硫酸鎂，硫酸鎂真正作用的部位可能是在脊髓的NMDA受體[22]。Nagre AS等人的研究針對(duì)合并缺血性心臟病的周圍血管病的患者，硬膜外布比卡因中添加100 mg硫酸鎂。結(jié)果實(shí)驗(yàn)組鎮(zhèn)痛時(shí)間4.17±1.07 h，對(duì)照組1.55±0.47 h,實(shí)驗(yàn)組的VAS評(píng)分低于對(duì)照組，并且有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。對(duì)照組和實(shí)驗(yàn)組均沒有出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)神經(jīng)阻滯時(shí)間延長(zhǎng)，惡心嘔吐等不良反應(yīng)，該研究表明硬膜外單劑量注射硫酸鎂 延長(zhǎng)了鎮(zhèn)痛時(shí)間并且無副作用，并且在高危心臟病患者中也是有效的[23]。 但研究的不足是沒有檢測(cè)血漿和腦脊液的鎂離子濃度。Hasanein R等人的研究針對(duì)硬膜外分娩鎮(zhèn)痛，加入50 mg硫酸鎂，縮短了起效時(shí)間，延長(zhǎng)了運(yùn)動(dòng)和感覺阻滯時(shí)間，并且減少了術(shù)后的鎮(zhèn)痛藥用量。在本研究中Apgar評(píng)分，和臍帶血?dú)庵稻?，硬膜外給予硫酸鎂對(duì)新生兒沒有負(fù)面影響[24]。除了單劑量應(yīng)用硫酸鎂之外，一些研究在硬膜外導(dǎo)管持續(xù)輸注硫酸鎂也獲得了很好的鎮(zhèn)痛效果。在Omar Heba針對(duì)下腹部和盆腔手術(shù)的研究，硬膜外給予布比卡因和50 mg硫酸鎂，然后連續(xù)輸注硫酸鎂和布比卡因的混合物5 ml/h到手術(shù)終止，減少了起效時(shí)間，并且延長(zhǎng)了鎮(zhèn)痛時(shí)間且沒有發(fā)現(xiàn)任何副作用[22]。與之類似的，Kogler J的研究中全麻誘導(dǎo)前硬膜外注射50 mg硫酸鎂，然后術(shù)中通過硬膜外導(dǎo)管以10 mg/h的速度持續(xù)輸注[25]，Radwan.T研究以5 mg/h的速度輸注[26]，結(jié)果均表明術(shù)前單劑量給予硫酸鎂然后持續(xù)輸注有更好的鎮(zhèn)痛效果。雖然鞘內(nèi)注射硫酸鎂有很好的鎮(zhèn)痛作用，但也應(yīng)該嚴(yán)格掌控劑量的應(yīng)用，密切觀察患者神志狀態(tài)以預(yù)防患者出現(xiàn)中樞性抑制。

5 硫酸鎂抗痛覺過敏作用

Song等在甲狀腺手術(shù)中運(yùn)用不同劑量的瑞芬太尼和硫酸鎂觀察術(shù)后痛覺過敏的情況，結(jié)果表明泵注大劑量瑞芬太尼會(huì)使術(shù)后痛覺過敏發(fā)生率更高，但大劑量瑞芬太尼0.2 μg/kg/min和硫酸鎂一起使用能降低術(shù)后痛覺過敏的發(fā)生[27]。在Lee C等人的研究中發(fā)現(xiàn)在腹腔鏡前列腺切除術(shù)中25%硫酸鎂以80 mg/kg的劑量局部創(chuàng)口注射浸潤(rùn)，結(jié)果顯示瑞芬導(dǎo)致的痛覺過敏和術(shù)后鎮(zhèn)痛藥的用量都有所下降。瑞芬太尼和硫酸鎂一起使用，能夠穩(wěn)定術(shù)中生命體征，使應(yīng)激反應(yīng)下降，又能降低患者術(shù)后疼痛和并發(fā)癥。