鄭璐，劉永華，江錦紅，方炳木

溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第六醫(yī)院 血液內(nèi)科，浙江 麗水 323000

血栓性血小板減少性紫癜（thrombotic thrombocytopenic purpura，TTP）是一種急性、危及生命的血栓性微血管病，由于微循環(huán)中形成了血小板血栓，血小板因大量消耗而減少所形成的紫癜，以廣泛微血管血栓形成和血小板減少為病理特征。該病屬血液系統(tǒng)罕見病，復(fù)發(fā)后診斷Evans綜合征者目前未見國內(nèi)報(bào)道，為了提高對該病的認(rèn)識，筆者收治TTP復(fù)發(fā)后診斷Evans綜合征1例，結(jié)合文獻(xiàn)復(fù)習(xí)報(bào)告如下。

1 臨床資料

患者，女，45歲，因“陰道出血10 d，皮膚瘀斑4 d”于2016年10月21日入院。查體：體溫38.2 ℃，心率98次/min，呼吸20次/min，血壓133/83 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），貧血貌，精神極差，少言懶語，全身皮膚可見瘀點(diǎn)瘀斑，胸骨無壓痛，淺表淋巴結(jié)未及腫大，口腔黏膜完整，牙齦無滲血。雙肺呼吸音清，未聞及干濕性啰音；心律齊，未聞及明顯病理性雜音；腹軟，無壓痛，雙下肢無水腫。四肢肌力檢查欠配合，病理征陰性。血常規(guī)提示白細(xì)胞6.8×109/L，血紅蛋白52 g/L，血小板13×109/L， 網(wǎng)織紅細(xì)胞相對計(jì)數(shù)0.143，血生化提示總膽紅素26.2 μmol/L，直接膽紅素9.6 μmol/L，間接膽紅素16.6 μmol/L，乳酸脫氫酶3 950 U/L，肌酐 71 μmol/L。外周血破碎紅細(xì)胞＞5%，ADAMTS-13活性為0%，ADAMTS-13抑制物陽性。尿常規(guī)、免疫功 能、自身免疫抗體譜、凝血功能及血腫瘤指標(biāo)均無明顯異常。直接抗人球蛋白試驗(yàn)、間接抗人球蛋白試驗(yàn)陰性。骨髓細(xì)胞學(xué)：骨髓增生活躍，巨核系增生減低。胸部CT、腹部CT及頭顱CT檢查均未見明顯異常，診斷TTP明確。立即行血漿置換[plasm exchange，PE，40～60 mL/（kg·d）]，連續(xù)PE 2 d后患者精神狀況逐漸好轉(zhuǎn)，入院第5天患者突發(fā)抽搐，考慮疾病仍有進(jìn)展，加用利妥昔單抗（375 mg/m2）， 第7天患者神志清楚，反應(yīng)好轉(zhuǎn)。繼續(xù)每日PE[40～60 mL/（kg·d）]并聯(lián)合環(huán)磷酰胺（600 mg/m2，共 1次）、利妥昔單抗（375 mg/m2，每周1次，共3次）、長春新堿（1.4 mg/m2，每周1次，共2次）及激素治療40 d后逐漸延長PE天數(shù)，后復(fù)查血常規(guī)提示白細(xì)胞9.3×109/L，血紅蛋白91 g/L，血小板262×109/L， 網(wǎng)織紅細(xì)胞相對計(jì)數(shù)0.074，血生化提示總膽紅素5.0 μmol/L，直接膽紅素1.3 μmol/L，間接膽紅素3.7 μmol/L?；颊卟∏楹棉D(zhuǎn)出院。

2017年5月16日患者因月經(jīng)量增多再次來診，查血常規(guī)提示血小板10×109/L，復(fù)查ADAMTS-13抑制物陽性，考慮TTP復(fù)發(fā)，入院后緊急PE聯(lián)合激素、環(huán)磷酰胺（5月19日400 mg；5月22日400 mg；5月29日800 mg）治療后病情好轉(zhuǎn)出院，血小板恢復(fù)至403×109/L。院外未定期復(fù)查血常規(guī)等相關(guān)指標(biāo)。

2019年5月14日因雙下肢瘀斑再次入院，查血常規(guī)：白細(xì)胞6.7×109/L，血紅蛋白97 g/L，血小板9×109/L，網(wǎng)織紅細(xì)胞相對計(jì)數(shù)0.035；總膽紅素8.7 umol/L，直接膽紅素2 μmol/L，間接膽紅素 6.7 μmol/L，乳酸脫氫酶433 U/L；直接抗人球蛋白試驗(yàn)陽性，直接抗人球蛋白試驗(yàn)IgG陽性，間接抗人球蛋白試驗(yàn)陰性；ANA、抗dsDNA陰性；Ham試驗(yàn)陰性；ADAMTS-13活性正常；TORCH、EBV、CMV相關(guān)檢測無異常。骨髓象提示紅系及巨核系增生活躍，產(chǎn)板差，無破碎紅細(xì)胞。診斷Evans綜合征，給予糖皮質(zhì)激素1 mg/（kg·d）治療后血小板恢復(fù)正常，6月20日復(fù)查血常規(guī)：白細(xì)胞5.6×109/L，血紅蛋白118 g/L， 血小板294×109/L。網(wǎng)織紅細(xì)胞相對計(jì)數(shù)0.01。Coombs試驗(yàn)轉(zhuǎn)陰。隨訪至今無復(fù)發(fā)。

2 討論

TTP是一種罕見且危及生命的血栓性微血管病，年發(fā)病率雖為百萬分之一，但發(fā)病兇險(xiǎn)，病情進(jìn)展迅速，病死率高達(dá)10%～20%，未經(jīng)治療的患者病死率可高達(dá)90%[1-2]。該病典型的臨床表現(xiàn)為微血管病性溶血性貧血、血小板減少性出血、神經(jīng)精神異常、發(fā)熱及腎臟損害。女性發(fā)病率高于男性，并具有復(fù)發(fā)傾向的特征[2]。

本例患者發(fā)病時(shí)存在發(fā)熱和典型的血小板減少性出血、微血管病性溶血性貧血、神經(jīng)精神異常三聯(lián)征表現(xiàn)，ADAMTS-13活性0%，ADAMTS-13抑制物陽性，診斷TTP明確，另患者在血小板計(jì)數(shù)恢復(fù)正常30 d后再次出現(xiàn)TTP的臨床表現(xiàn)，診斷TTP復(fù)發(fā)明確。在TTP患者中，有20%～50%的患者會出現(xiàn)復(fù)發(fā)，并且多在疾病首次發(fā)作后的1年內(nèi)復(fù)發(fā)[3-4]。TTP復(fù)發(fā)可選治療包括PE、利妥昔單抗或聯(lián)合PE、環(huán)磷酰胺、長春新堿、環(huán)孢素、重組ADAMTS-13、卡帕珠單抗或多藥聯(lián)合等方案[5-6]。該患者TTP復(fù)發(fā)入院后即行PE，PE不論對于初診TTP患者還是復(fù)發(fā)TTP患者而言都是治療的首選，而對于單純PE效果不佳的復(fù)發(fā)患者，可以選擇聯(lián)合利妥昔單抗等其他藥物治療。該患者因經(jīng)濟(jì)原因拒絕聯(lián)合利妥昔單抗治療，PE聯(lián)合環(huán)磷酰胺治療也取得了較好的療效。

Evans綜合征為臨床少見病，以同時(shí)或先后出現(xiàn)的免疫性血小板減少性紫癜和獲得性自身免疫性溶血性貧血為特征。目前，Evans綜合征的一線治療通常是皮質(zhì)類固醇和（或）靜脈注射丙種免疫球蛋白，并且大多數(shù)患者可從中獲益[7]。本例患者在TTP復(fù)發(fā)后2年再次表現(xiàn)為貧血、血小板減少性出血，雖總膽紅素及間接膽紅素不高，可能與早期溶血不明顯有關(guān)，但直接抗人球蛋白試驗(yàn)陽性，且骨髓象增生活躍，產(chǎn)板差，符合自身免疫性溶血性貧血并免疫性血小板減少，且激素治療有效，診斷Evans綜合征明確。

本例患者在TTP復(fù)發(fā)后2年時(shí)間診斷Evans綜合征，既往未見類似病例報(bào)道。兩種疾病都有免疫紊亂的基礎(chǔ)，不排除是同一個潛在因素導(dǎo)致的不同表現(xiàn)。目前，Evans綜合征的發(fā)病機(jī)制不清，可能與體液免疫和細(xì)胞免疫缺陷相關(guān)，是一種慢性的免疫系統(tǒng)嚴(yán)重失調(diào)導(dǎo)致的疾病[8-9]。在體液免疫缺陷上，Evans綜合征患者可能存在直接針對紅細(xì)胞、血小板或中性粒細(xì)胞的自身抗體，而獲得性TTP可因感染、免疫等因素誘發(fā)血液中抗ADAMTS-13自身抗體形成使ADAMTS-13減少及活性下降[10]，這說明在免疫因素上，理論上這兩種疾病是可以合并或先后發(fā)生的，并且在治療上存在共通點(diǎn)，但兩者是否存在直接或間接聯(lián)系還需更多臨床試驗(yàn)進(jìn)一步研究。