張一萍，星麗娜 綜述 張?jiān)弃Q 審校

癌癥是全球第二大致死疾病，與人類乳頭瘤病毒(human papillomavirus，HPV)相關(guān)的癌癥占所有人類癌癥的4.5%，其中99.7%的宮頸癌與HPV感染有關(guān)?；趯PV致癌的分子機(jī)制和人體免疫反應(yīng)機(jī)制的了解，已經(jīng)研發(fā)出多種治療性疫苗，一些疫苗已進(jìn)入臨床試驗(yàn)，在不遠(yuǎn)的將來有望獲批上市。本文綜述了治療性HPV疫苗的研發(fā)背景及主要種類。

1 研發(fā)背景

1.1 宮頸癌與HPV感染 宮頸癌是女性生殖系統(tǒng)最常見的惡性腫瘤，也是第一個(gè)明確病因與HPV感染密切相關(guān)的惡性腫瘤。目前發(fā)現(xiàn)的200余種HPV基因型中，HPV6、11、40、42型等可導(dǎo)致生殖器疣，屬低危型；HPV16、18、31、33、35、39、45、51、52、56、58、59和68型與99.7%的宮頸癌病例相關(guān)，屬高危型(high risk HPV，hrHPV)，HPV16和18是全世界最常見的與宮頸癌相關(guān)的類型，分別導(dǎo)致了 62.6%和15.7%的病例；持續(xù)hrHPV感染還與41%的外陰及陰道癌、30%的口咽部癌、87%的肛周癌和80%的陰莖癌相關(guān)[1]。

1.2 HPV的致癌機(jī)制 HPV是小型無包膜雙鏈DNA病毒，其基因組編碼6種早期調(diào)控蛋白(E1、E2、E4、E5、E6和E7)和2種晚期結(jié)構(gòu)蛋白，即衣殼蛋白L1和L2。HPV通過皮膚或黏膜破損進(jìn)入人體并感染基底上皮細(xì)胞，衣殼蛋白附著在上皮細(xì)胞受體上，隨后病毒基因組進(jìn)入并整合到宿主染色體DNA。E2序列在基因組線性化的過程中被中斷，E2蛋白是E6和E7的轉(zhuǎn)錄抑制因子，一旦E2被破壞，E6和E7的表達(dá)就變得具有持續(xù)性；E6蛋白對宿主凋亡調(diào)節(jié)蛋白p53起降調(diào)作用，并激活端粒酶，從而延長細(xì)胞壽命；E7蛋白通過抑制視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤蛋白(pRb)這一腫瘤抑制因子，導(dǎo)致細(xì)胞周期向S期過渡，隨后宿主細(xì)胞基因組復(fù)制；E5蛋白主要通過增強(qiáng)表皮生長因子受體的活性來實(shí)現(xiàn)致癌能力；HPV還以細(xì)胞分化依賴的方式調(diào)控晚期蛋白的表達(dá)，使L1和L2僅在成熟的鱗狀細(xì)胞中表達(dá)[2]。大多數(shù)HPV感染可以被宿主免疫系統(tǒng)清除，少數(shù)持續(xù)的hrHPV感染導(dǎo)致低級別上皮內(nèi)病變，部分發(fā)展為高級別病變，甚至進(jìn)一步發(fā)展為浸潤癌。

1.3 治療性HPV疫苗的作用機(jī)制 目前上市的HPV疫苗是亞單位病毒樣顆粒，通過激活人體的體液免疫系統(tǒng)，產(chǎn)生針對HPV衣殼蛋白的中和抗體，阻止HPV感染上皮細(xì)胞，在預(yù)防HPV感染及其相關(guān)的良、惡性疾病方面非常有效，但是它們不能清除已存在的感染[3]。HPV感染的自發(fā)清除和緩慢進(jìn)展與細(xì)胞介導(dǎo)的特異性免疫反應(yīng)增強(qiáng)相關(guān)，主要涉及1型T細(xì)胞和細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞(cytotoxic T lymphocyte, CTL)，二者分別來自CD4+和CD8+T細(xì)胞。HPV E6和E7基因編碼的蛋白對惡性腫瘤的發(fā)生和維持至關(guān)重要，它們在腫瘤細(xì)胞中呈高水平持續(xù)表達(dá)，不太可能通過突變逃避免疫反應(yīng)，為開發(fā)治療性疫苗提供了理想靶點(diǎn)[2]。到目前為止大多數(shù)治療性疫苗使用E6、E7或兩者的結(jié)合作為目標(biāo)抗原，誘導(dǎo)和促進(jìn)特異性T細(xì)胞反應(yīng)，從而清除感染HPV和發(fā)生惡性變的細(xì)胞。

2 分 類

目前治療性HPV疫苗的研究方向包括核酸、多肽、蛋白、載體和細(xì)胞基疫苗等，通過大量、廣泛的研究已經(jīng)產(chǎn)生了有希望的候選疫苗。

2.1 核酸疫苗 進(jìn)入臨床試驗(yàn)的核酸疫苗主要是一些DNA疫苗，易于生產(chǎn)、安全且耐受性好，以DNA為基礎(chǔ)的載體將抗原直接傳遞并表達(dá)到靶細(xì)胞中，并可在其中添加多種序列和優(yōu)化密碼子有助于提高轉(zhuǎn)錄效率及抗原的表達(dá)，然而缺點(diǎn)是轉(zhuǎn)染率和免疫原性較差，改進(jìn)策略包括改變接種方式及聯(lián)合佐劑等。

2.1.1 GX-188E 是編碼HPV16、18的 E6和E7抗原及樹突狀細(xì)胞(Dendritic cells, DCs)激活劑的DNA疫苗，輔以電穿孔技術(shù)，一項(xiàng)II期試驗(yàn)納入72例CIN 3級患者，接種后20周，52%(33/64)病灶消退至≤CIN 1級，其中73%HPV轉(zhuǎn)陰；隨訪36周，67%(35/52)病灶消退，其中77% HPV轉(zhuǎn)陰，HPV清除、組織病理學(xué)回歸與干擾素γ(IFNγ)升高顯著相關(guān)[4]。將GX-188E與派姆單抗聯(lián)合用于36例復(fù)發(fā)或進(jìn)展期宮頸癌患者，中位隨訪時(shí)間6.2個(gè)月，可評估患者26例，初步結(jié)果顯示42%(11/26)病情緩解，其中4例完全緩解，7例部分緩解，該研究仍在進(jìn)行中[5]。

2.1.2 VGX-3100 編碼HPV16、18的 E6和E7抗原并輔以電穿孔技術(shù)，一項(xiàng)隨機(jī)、對照IIb期試驗(yàn)納入167例CIN 2、3級患者，治療組注射疫苗3次，隨訪36周，完成3次接種者49.5%病灶消退至≤CIN 1級，HPV清除率為40.2%，完成至少1次接種者病灶消退率為48.2%，HPV清除率為39.5%，對照組的病灶消退率為30.6%和30.0%，HPV清除率為14.3%和15.4%；外周血CD8+T細(xì)胞應(yīng)答、抗體反應(yīng)增強(qiáng)、宮頸組織的免疫反應(yīng)與HPV清除及組織病理學(xué)回歸密切相關(guān)[6]。對其中經(jīng)VGX-3100治療而免于手術(shù)的患者隨訪18個(gè)月，無疾病復(fù)發(fā)，未檢測到HPV16或18，與接受手術(shù)治療的對照組相似，且疫苗誘導(dǎo)的HPV特異性細(xì)胞免疫應(yīng)答仍高于對照組[7]。該疫苗已進(jìn)入針對CIN 2、3級的Ⅲ期臨床試驗(yàn)以及HPV相關(guān)頭頸癌的I/II a期試驗(yàn)[8]。

2.1.3 VB10.16 編碼HPV16 E6、E7，編碼的蛋白是一種二聚體，并能特異性結(jié)合抗原呈遞細(xì)胞。一項(xiàng)針對CIN2、3級患者的I/II a期試驗(yàn)顯示了其良好的安全性和免疫原性，治療后PD-L1表達(dá)上調(diào)，表明聯(lián)合檢查點(diǎn)抑制劑是可行的[9]。

2.1.4 基于HPV16E7編碼序列pNGVLa的疫苗 與鈣網(wǎng)蛋白(CRT)相連接的pNGVL4a-CRT-E7，在27例CIN2、3級患者進(jìn)行了接種，15周后30%病灶消退至≤CIN 1級，經(jīng)宮頸給藥組上皮內(nèi)CD8+T細(xì)胞浸潤明顯增加[10]。

2.1.5 AMV002 在HPV相關(guān)口咽癌患者進(jìn)行了Ⅰ期試驗(yàn)，12例受試者中10例(83.3%)有疫苗誘導(dǎo)的E6或E7特異性T細(xì)胞應(yīng)答，1例HPV16E7抗體滴度增加了4倍[11]。

2.1.6 MEDI0457 含HPV16、18的E6、E7序列及IL-12質(zhì)粒，輔以電穿孔，10例晚期、持續(xù)或復(fù)發(fā)性宮頸癌患者在放化療后接受4次接種，8例可檢測到HPV特異性細(xì)胞或體液免疫應(yīng)答，并在宮頸檢測到CD8+T細(xì)胞浸潤，所有患者HPV DNA轉(zhuǎn)陰[12]。

2.2 肽疫苗 肽疫苗安全、低價(jià)、易于生產(chǎn)，然而它們需要與患者的人類白細(xì)胞抗原(human leucocyte antigen, HLA)結(jié)合才能有效表達(dá)，通常是主要組織相容性復(fù)合體(major histocompatibility complex, MHC)特異性的，需要通過合成包含E6、E7多肽的長重疊肽(synthetic long peptides, SLPs)并聯(lián)合佐劑來誘導(dǎo)更強(qiáng)的免疫反應(yīng)。

2.2.1 ISA101 由含9個(gè)HPV16E6、4個(gè)HPV16E7的SLPs聯(lián)合蒙氏佐劑組成。ISA101與咪喹莫特聯(lián)合用于43例外陰、陰道上皮內(nèi)瘤變患者，53%(18/34)在3個(gè)月后，52%(15/29)在12個(gè)月后癥狀有緩解，8例病灶完全消退，其中7例HPV清除，咪喹莫特沒有改善疫苗的效果，所有患者都有特異性T細(xì)胞應(yīng)答，在病灶完全消退者中更顯著[13]。ISA101與納武單抗聯(lián)合用于24例HPV16相關(guān)晚期實(shí)體瘤患者，總緩解率33%，中位緩解持續(xù)時(shí)間10.3個(gè)月，中位無進(jìn)展生存期2.7個(gè)月，中位總生存期17.5個(gè)月，明顯優(yōu)于在類似患者中單獨(dú)使用程序性細(xì)胞死亡蛋白1(programmed cell death protein 1, PD-1)抑制劑的效果[14]。ISA101還與化療聯(lián)合用于70例晚期宮頸癌患者，觀察到廣泛的HPV16特異性T細(xì)胞應(yīng)答，并持續(xù)到第6個(gè)周期化療后至少30 d，疫苗誘導(dǎo)免疫反應(yīng)高于中位值的患者存活時(shí)間更長[15]。

2.2.2 PepCan 由含4個(gè)HPV16 E6的SLPs和一種新型佐劑Candin(白色念珠菌皮試抗原)組成，在CIN 2、3級患者進(jìn)行了I期試驗(yàn)，65%檢測到抗原特異性免疫應(yīng)答，45%出現(xiàn)病灶消退，接種前HPV16陽性的12例患者有9例病毒載量顯著下降，3例轉(zhuǎn)陰[16]。

2.2.3 p16肽疫苗 周期依賴性激酶抑制劑p16在HPV相關(guān)惡性腫瘤中高度表達(dá)，一個(gè)由p16 37-63肽和蒙氏佐劑組成的疫苗進(jìn)行了Ⅰ/Ⅱ a期試驗(yàn)，20例p16過表達(dá)、HPV陽性的惡性腫瘤患者接受了至少4次疫苗接種，可觀察到疫苗誘導(dǎo)的細(xì)胞和體液免疫應(yīng)答，在試驗(yàn)結(jié)束時(shí)可評估的14例患者中，9例病情穩(wěn)定，5例病情進(jìn)展[17]。

2.3 蛋白疫苗 蛋白疫苗包含所有HLA表位，不受MHC限制，安全、可耐受；然而，由于它們形成MHC Ⅱ促進(jìn)抗體應(yīng)答而非T細(xì)胞應(yīng)答，且在產(chǎn)生CD8+T細(xì)胞反應(yīng)時(shí)的免疫原性較差，需要通過制造融合蛋白以及使用佐劑來增加T細(xì)胞應(yīng)答。

2.3.1 TA-CIN 含HPV16E6、E7和L2蛋白，10例高級別VIN女性在TA-HPV(一種病毒載體疫苗)治療后，接受了3次TA-CIN加強(qiáng)免疫，9例發(fā)生HPV特異性T細(xì)胞應(yīng)答和血清學(xué)反應(yīng)，3例病灶縮小或癥狀緩解，但臨床反應(yīng)和免疫反應(yīng)之間未見直接相關(guān)[18]。TA-CIN與咪喹莫特聯(lián)合用于19例VIN2、3級患者，隨訪1年，79%癥狀消失，63%病灶完全消退，36%HPV16轉(zhuǎn)陰，病灶消退者局部T細(xì)胞浸潤明顯增加，而持續(xù)者T調(diào)節(jié)細(xì)胞(Treg)密度增加[19]。

2.3.2 SGN-00101 含HPV16E7與重組牛分枝桿菌熱休克蛋白65，27例復(fù)發(fā)性呼吸道乳頭狀瘤病患者接受3次疫苗注射，隨訪60周，治療后第一次手術(shù)間隔時(shí)間的平均值從55 d增加到106 d，所有手術(shù)的中位間隔時(shí)間107 d，顯示了持續(xù)治療效果[20]。15例HIV陽性同時(shí)伴有高級別肛周上皮內(nèi)瘤變(AIN)的患者注射疫苗后隨訪48周，5例病灶降至≤AIN 1，其中3例HPV轉(zhuǎn)陰[21]。21例CIN 2、3級患者注射疫苗4次后行宮頸錐切，20例可評估患者中7例病灶完全消退，1例降為CIN 1級，11例無變化，1例病灶增大，9/17例觀察到HPV特異性免疫應(yīng)答，與病灶消退相關(guān)[22]。在另一項(xiàng)研究中發(fā)現(xiàn)接種SGN-00101的CIN 3級患者有E7特異性IgG水平升高，可維持12個(gè)月，且與病情緩解相關(guān)[23]。

2.4 載體疫苗 載體是指重組的細(xì)菌或病毒載體，可在宿主細(xì)胞內(nèi)復(fù)制，促進(jìn)抗原的傳播，并激發(fā)體液和細(xì)胞免疫應(yīng)答。

2.4.1 細(xì)菌載體疫苗

2.4.1.1 李斯特菌疫苗 ADXS11-001是表達(dá)HPV16E7的李斯特菌減毒活疫苗。Huh等[24]給予26例難治、復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性宮頸癌患者疫苗注射共3次，12個(gè)月生存率為38.5%，中位生存期為7.7個(gè)月，中位無進(jìn)展生存期為3.1個(gè)月；其中18例完成3次治療的患者中位生存期長于1年，12個(gè)月的生存率為55.6%。另一項(xiàng)試驗(yàn)將110例同類患者分成單獨(dú)使用ADXS11-001組和ADXS11-001聯(lián)合順鉑組，兩組的中位無進(jìn)展生存期(6.10vs.6.08個(gè)月)和總緩解率(17.1%vs.14.7%)相似，總有效率11%，包括6例完全緩解和6例部分緩解，總中位生存期為8.3個(gè)月，12個(gè)月的生存率為34.9%，18個(gè)月的生存率為24.8%，12例(11%)在研究結(jié)束時(shí)生存期達(dá)到了24個(gè)月，超過了傳統(tǒng)治療方法的相關(guān)數(shù)據(jù)[25]。近期的一項(xiàng)試驗(yàn)將ADXS11-001用于一線治療后病情進(jìn)展的宮頸癌患者，50例可評估患者中，12個(gè)月的總生存率為38%，中位生存期為6.1個(gè)月，中位無進(jìn)展生存期為2.8個(gè)月[26]。Safran等[27]將ADXS11-001與放化療聯(lián)合用于10例局部晚期肛門癌患者，9例可評估的患者經(jīng)乙狀結(jié)腸鏡檢查均完全緩解，中位隨訪期42個(gè)月，8例(89%)無進(jìn)展。ADXS11-001還在持續(xù)、復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性肛門鱗癌患者中進(jìn)行了II期試驗(yàn)，36例患者接受了治療，29例可評估患者中1例部分緩解，6個(gè)月無進(jìn)展生存率為15.5%[28]。

2.4.1.2 乳酸桿菌疫苗 表達(dá)HPV16 E6的乳酸桿菌載體疫苗在46名健康志愿者進(jìn)行了Ⅰ期試驗(yàn)，觀察到劑量相關(guān)的體液和細(xì)胞免疫反應(yīng)，且E6特異性CTL應(yīng)答長期存在[29]。表達(dá)HPV16E7的干酪乳桿菌疫苗BLS-M07在19例CIN 3級患者進(jìn)行了Ⅰ/Ⅱ a期試驗(yàn)，16周后在可評估患者中觀察到E7特異性抗體增加，8例中有6例降至≤CIN 1級[30]。

2.4.2 病毒載體疫苗

2.4.2.1 TA-HPV 是以牛痘病毒安卡拉(MVA)作為載體的疫苗，表達(dá)HPV16、18 的E6、E7抗原。29例Ⅰb或Ⅱa期宮頸癌患者，在根治性子宮切除術(shù)前及術(shù)后進(jìn)行兩次疫苗接種，8例觀察到HPV特異性血清學(xué)反應(yīng)，4例產(chǎn)生了HPV特異性CTL應(yīng)答[31]。12例長期患有高級別外陰或陰道上皮內(nèi)瘤變的患者，在接種疫苗后24周，1例病灶完全消退，5例病灶直徑減少至少50%，83%的患者病灶平均縮小了40%[32]。

2.4.2.2 TG4001 是表達(dá)HPV16 E6、E7和人IL-2的MVA載體疫苗。一項(xiàng)涉及192例CIN 2、3 級患者的隨機(jī)、對照II b期試驗(yàn)，受試者注射3劑疫苗后6個(gè)月行宮頸椎切術(shù)，并隨訪至30個(gè)月，結(jié)果顯示無論hrHPV類型如何，疫苗組病灶完全緩解率和病毒清除率均顯著高于安慰劑組[33]。另一項(xiàng) Ⅰb/Ⅱ期試驗(yàn)將TG4001與Avelumab聯(lián)合用于10例HPV16相關(guān)復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性實(shí)體瘤患者，3例確診為部分緩解，5例可評估患者中有3例檢測到抗原特異性T細(xì)胞應(yīng)答，且Treg呈下降趨勢，在組織水平上，5例可評估患者中有4例顯示CD8+T細(xì)胞浸潤增加或Treg/CD8+T細(xì)胞比值下降，并觀察到PD-L1表達(dá)上調(diào)[34]。

2.4.2.3 MVA E2 一項(xiàng)涉及1356例男性和女性患者的Ⅲ期臨床研究，將表達(dá)HPV16 E2 的疫苗MVA E2用于治療HPV16引起的肛門-生殖器上皮內(nèi)病變，89.3%的女性患者和所有男性患者病變完全消失，83%的患者治療后未檢測到HPV16DNA，并觀察到HPV特異性的CTL反應(yīng)[35]。MVA E2用于29例復(fù)發(fā)性呼吸道乳頭狀瘤病患者，13例病灶完全消除，16例在治療后6至18個(gè)月復(fù)發(fā)并接受了第二輪MVA E2治療，沒有出現(xiàn)新的復(fù)發(fā)[36]。

載體疫苗的使用仍存在一些挑戰(zhàn)，如免疫反應(yīng)的目標(biāo)可能是載體而非HPV，人體內(nèi)產(chǎn)生的中和抗體限制了重復(fù)治療，以及疫苗在免疫力低下人群中的潛在致病性等[37]。

2.5 細(xì)胞基疫苗 以細(xì)胞為基礎(chǔ)的疫苗涉及從患者體內(nèi)分離靶細(xì)胞，如DCs或T細(xì)胞，在體外轉(zhuǎn)導(dǎo)以表達(dá)或靶向特定抗原，然后再回輸患者進(jìn)行治療。

2.5.1 樹突狀細(xì)胞基疫苗 DCs是主要的抗原呈遞細(xì)胞，既可以裝載HPV特異性肽、蛋白抗原，也可以轉(zhuǎn)導(dǎo)其抗原表達(dá)。10例Ⅰb或Ⅱa期宮頸癌患者接受根治性手術(shù)后，應(yīng)用HPV16或18 E7抗原脈沖的DCs進(jìn)行治療，所有患者E7特異性CD4+T細(xì)胞數(shù)量增加，8例患者E7特異性CD8+T細(xì)胞增加[38]。未成熟的DCs 也被證明有效，使用HPV16 E6或E7肽脈沖化處理的未成熟DCs，對32例進(jìn)展期宮頸癌患者進(jìn)行免疫，可在63%(E6組)及58%(E7組)的患者中誘導(dǎo)特異性免疫反應(yīng)，總的中位生存期為10.0個(gè)月，無進(jìn)展生存期為3.5個(gè)月，但未觀察到可評估的腫瘤消退[39]。DCs疫苗仍有許多局限性，如需要從每位患者體內(nèi)獲取足夠的DCs、細(xì)胞培養(yǎng)技術(shù)要求高、沒有明確的免疫路徑、T細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡導(dǎo)致DCs的壽命有限等，限制了疫苗的大規(guī)模生產(chǎn)和使用[40]。

2.5.2 過繼T細(xì)胞治療 過繼T細(xì)胞治療(adoptive T-cell therapy, ACT)是指在體外生成自體腫瘤反應(yīng)性T細(xì)胞，然后移植至體內(nèi)。一項(xiàng)Ⅱ期試驗(yàn)涉及29例HPV16相關(guān)癌癥患者，在接受HPV16 E6、E7反應(yīng)性T細(xì)胞治療后，28%(5/18)的宮頸癌患者和18%(2/11)非宮頸癌患者出現(xiàn)腫瘤消退，2例宮頸癌患者分別在治療后的67個(gè)月和53個(gè)月完全緩解，注入T細(xì)胞的HPV反應(yīng)性及外周血中HPV反應(yīng)性T細(xì)胞的再增殖均與臨床反應(yīng)相關(guān)[41]。12例HPV16相關(guān)轉(zhuǎn)移癌患者在注射HPV16E6反應(yīng)性自體T細(xì)胞后，有2例患者出現(xiàn)客觀腫瘤反應(yīng)，其中1例肺轉(zhuǎn)移患者，3個(gè)轉(zhuǎn)移灶1個(gè)完全消退、2個(gè)部分消退并進(jìn)行了手術(shù)切除，術(shù)后隨訪3年未復(fù)發(fā)[42]。有效的T細(xì)胞療法需要改善和解決問題還有很多，如腫瘤的異質(zhì)性、免疫逃脫、免疫微環(huán)境抑制等。

2.6 不同治療方案的組合 治療性HPV疫苗的多樣性為結(jié)合一些策略和更好地開發(fā)它們的潛力提供了機(jī)會(huì)，如不同治療性疫苗聯(lián)合的加強(qiáng)免疫法[18]，治療性疫苗與免疫調(diào)節(jié)劑[13,19]、免疫檢查點(diǎn)抑制劑[5,14,34]及傳統(tǒng)放化療聯(lián)合[12,15,25,27]等，由于癌癥治療的復(fù)雜性，聯(lián)合不同的免疫治療方法是必要的，并可能成為治療性HPV疫苗成功的關(guān)鍵。

3 結(jié)論與展望

在全球范圍內(nèi)開展的HPV篩查和預(yù)防性HPV疫苗接種計(jì)劃在預(yù)防HPV感染和其相關(guān)疾病方面取得了較好的效果，但由于欠發(fā)達(dá)地區(qū)在篩查和獲取疫苗方面與發(fā)達(dá)國家存在差距，現(xiàn)有的HPV疫苗不能消除已存在的感染，導(dǎo)致在短期內(nèi)宮頸癌等HPV相關(guān)癌癥帶來的疾病負(fù)擔(dān)仍然是一個(gè)全球性問題。不斷探索針對HPV相關(guān)疾病的免疫治療方法，包括治療性疫苗顯得尤為重要。迄今為止，雖然還沒有治療性HPV疫苗被批準(zhǔn)用于人類，但大量臨床試驗(yàn)表明一些疫苗已經(jīng)取得了進(jìn)展，尤其是在癌前病變的治療方面顯示了很大的潛力。任何進(jìn)入臨床研究的治療性疫苗都是人類積極探索的成果，DNA疫苗VGX-3100、細(xì)菌載體疫苗ADXS11-001和病毒載體疫苗MVA E2等目前都處于Ⅲ期臨床試驗(yàn)階段，在不久的將來有望獲得成功。