陳勝芳，陳昱頡，張 坤，崔春黎

(1.上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院營(yíng)養(yǎng)科，上海 201203；2.同濟(jì)大學(xué)附屬同濟(jì)醫(yī)院腎內(nèi)科，上海 200065)

隨著社會(huì)人口老齡化以及高血壓、糖尿病等基礎(chǔ)疾病的增加，世界范圍內(nèi)，終末期腎病(end-stage renal disease,ESRD)呈不斷上升趨勢(shì)。我國(guó)目前ESRD患者已超過150萬，每年新增約12萬人[1]。腹膜透析作為ESRD的替代療法之一，由于其操作便利，對(duì)血流動(dòng)力學(xué)影響小以及衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)成本低，逐漸被眾多腎病患者接受，并且成為了ESRD居家治療的主要手段。持續(xù)非臥床腹膜透析(continuous ambulatory peritoneal dialysis,CAPD)是目前主要的腹膜透析方式，隨著治療技術(shù)的日漸成熟和規(guī)范應(yīng)用，如何進(jìn)一步改善ESRD患者的治療結(jié)局，一直備受關(guān)注。ESRD透析前基線狀態(tài)是否對(duì)腹膜透析后遠(yuǎn)期生存時(shí)間產(chǎn)生影響，目前國(guó)內(nèi)尚無相關(guān)報(bào)道。本研究通過隨訪觀察，了解ESRD透析前狀況對(duì)CAPD患者結(jié)局的影響，以早期采取必要的干預(yù)措施和監(jiān)測(cè)手段，提高ESRD患者的生存率。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2008年3月—2013年2月在同濟(jì)大學(xué)附屬同濟(jì)醫(yī)院腎內(nèi)科接受腹膜透析置管術(shù)并在腎內(nèi)科腹膜透析門診規(guī)律隨訪的CAPD患者進(jìn)行跟蹤隨訪。詢問疾病史、個(gè)人史及治療史，于腹膜置管術(shù)入院時(shí)采集首次腹膜透析前基線生化檢驗(yàn)資料，患者的基本信息和臨床特點(diǎn)摘自電子病案以及面對(duì)面的問卷調(diào)查。納入標(biāo)準(zhǔn):(1) 18～80歲終末期腎病患者；(2) 在同濟(jì)大學(xué)附屬同濟(jì)醫(yī)院接受腹膜透析置管手術(shù)；(3) 持續(xù)非臥床腹膜透析3個(gè)月以上，規(guī)律門診隨訪；(4) 同意參與本次調(diào)查研究。剔除標(biāo)準(zhǔn):(1) 首次腹膜透析前相關(guān)生化檢驗(yàn)資料缺失者；(2) 腹膜透析門診未規(guī)律隨訪者；(3) 透析前已并存其他器官功能衰竭者；(4) 認(rèn)知功能障礙者。本研究經(jīng)同濟(jì)大學(xué)附屬同濟(jì)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，調(diào)查均取得患者知情同意。

患者常規(guī)使用1.5%或2.5%葡萄糖乳酸鹽透析液，白天留腹4～6h，夜間留腹10～12h，每日透析總量6～10L。透析液均為低鈣透析液，由上海百特醫(yī)療用品有限公司提供。終末期腎病的原發(fā)病:腎小球腎炎47例，糖尿病腎病48例，高血壓腎病38例，其他腎病15例(多囊性腎病5例，腎病綜合征3例，IgA腎病2例，尿酸性腎病2例，缺血性腎病2例，反流性腎病1例)。

1.2 方法

1.2.1 患者隨訪 隨訪日期為2008年3月—2018年2月。以門診隨診為主，結(jié)合電話隨訪和家庭訪視，1年以上未至門診隨診，且電話隨訪無回應(yīng)者視為失訪，隨訪期間轉(zhuǎn)腎移植、維持性血透者計(jì)入刪失數(shù)據(jù)。

1.2.2 合并癥指數(shù) 查爾森合并癥指數(shù)(Charlson comorbidities index,CCI)，將查爾森合并癥指數(shù)量表中19個(gè)可能顯著影響生存時(shí)間的合并癥，按疾病的嚴(yán)重程度分別賦予不同加權(quán)值，最后得分作為CCI。

1.2.3 臨床指標(biāo)計(jì)算標(biāo)準(zhǔn) 平均動(dòng)脈壓，住院24h內(nèi)測(cè)量平靜狀態(tài)下血壓，平均動(dòng)脈壓(mean arterial pressure,MAP)=舒張壓+(收縮壓-舒張壓)/3；殘余腎功能，透析前殘余腎功能的計(jì)算，以腎臟疾病飲食修正計(jì)算公式(modification of diet in renal disease,MDRD)和慢性腎病流行病學(xué)合作(chronic kidney disease epidemiology collaboration,CKD-EPI,60歲以上)公式計(jì)算估計(jì)腎小球?yàn)V過率(estimated glomerular filtration rate,eGFR)。校正血清鈣計(jì)算公式:校正血清鈣(mmol/L)=實(shí)測(cè)血清鈣(mmol/L)+0.02×[40-Alb(g/L)]。

1.2.4 生活習(xí)慣 當(dāng)前吸煙，是指每天至少1支煙，吸煙6個(gè)月或以上，且入院前仍有吸煙者；當(dāng)前飲酒，是指每周至少飲酒一次，飲酒6個(gè)月以上，且入院前仍有飲酒者。

1.2.5 生化指標(biāo)檢測(cè) 入院后于次日晨采集空腹(8h以上)靜脈血?？偭馨图?xì)胞計(jì)數(shù)(total lym-phocyte count,TLC)采用全自動(dòng)血液細(xì)胞分析儀，血清白蛋白(albumin,Alb)的測(cè)定采用溴甲酚紫比色法，前白蛋白(prealbumin,PA)的測(cè)定采用免疫比濁法，血清全段甲狀旁腺激素(immunoreactive parathyroid hormone,IPTH)測(cè)定采用化學(xué)發(fā)光法，血清鈣、磷的測(cè)定采用間接離子選擇電極法，血清膽固醇(total cholesterol,TC)、三酰甘油(triglyceride,TG)的測(cè)定采用酶法。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié) 果

2.1 觀察對(duì)象的臨床特點(diǎn)

本組觀察對(duì)象共148例，其中男性97例，女性51例(男女人數(shù)之比為1.9∶1)，開始腹膜透析年齡為(61.4±15.0)歲，見表1。透析前eGFR為(6.81±3.43) mL/(min·1.73m2)，血清Alb(28.3±5.6) g/L，其中血清Alb<25g/L的患者占28.4%；TLC(1.34±0.59)×109/L，三分位值分別為T1:(0.10～1.00)×109/L，T2:(1.10～1.50)×109/L，T3:(1.60～2.70)×109/L。血清鈣磷乘積(51.80±14.67) mg2/L2，三分位值分別為T1:(24.0～45.5) mg2/L2，T2:(46.1～55.4) mg2/L2，T3:(55.7～137.0) mg2/L2。本組CAPD患者中，原發(fā)病前3位分布:糖尿病腎病48例(32.4%)，慢性腎小球腎炎47例(31.8%)以及高血壓腎病38例(25.7%)。

表1 不同Alb水平患者的臨床特點(diǎn)Tab.1 Clinical characteristics of patients with different serum albumin level

續(xù)表

2.2 隨訪結(jié)局分析

中位隨訪時(shí)間為78個(gè)月，隨訪期間有31例轉(zhuǎn)入血透，3例接受了腎移植，死亡77例。3年生存率為71.2%，4年生存率為60.6%，5為年生存率53.7%，6年為生存率50.1%，見圖1。死亡原因分析:心血管事件死亡25例、腦血管意外死亡16例、腹膜炎或肺部感染死亡10例、跌倒外傷死亡6例、癌癥死亡5例，其他因放棄治療死因不明15例。死亡原因中心腦血管占比達(dá)53.2%。

圖1 本組觀察對(duì)象的累積生存率Fig.1 Cumulative survival of the subjects

2.3 心腦血管死因分析

以性別、年齡、MAP、吸煙、BMI、血清Alb、總膽固醇、鈣磷乘積、CCI等作為協(xié)變量，Logistic回歸分析顯示，血清鈣磷乘積是腹膜透析患者心腦血管死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。與高三分位血清鈣磷乘積比較，中三分位血清鈣磷乘積因心腦血管疾病死亡風(fēng)險(xiǎn)減少76.2%，(OR=0.238，95%CI:0.070～0.814，P=0.022)，而低三分位鈣磷乘積差異未顯示出統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=0.859，95%CI:0.291～2.536,P=0.783)，見表2。

表2 心腦血管死因的影響因素Tab.2 Influencing factors of cardio-cerebrovascular death

2.4 全因死亡風(fēng)險(xiǎn)影響因素分析

以基線性別、年齡、吸煙、文化程度、CCI、eGFR、MAP、血清Alb、BMI、鈣磷乘積、TLC作為協(xié)變量，采用Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型分析CAPD患者生存時(shí)間影響因素。數(shù)據(jù)顯示，年齡、血清Alb和TLC是死亡風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測(cè)因子，見表2。與<60歲的CAPD患者比較，年齡60～75歲和年齡>75歲的患者死亡風(fēng)險(xiǎn)分別是2.176倍和3.584倍。與血清Alb>30g/L 的CAPD患者比較，血清Alb為25～30g/L和<25g/L患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)分別是1.753倍和2.075倍。與低三分位TLC比較，中三分位TLC的患者死亡風(fēng)險(xiǎn)減少50.8%，見表3。

表3 CAPD患者全因死亡率的Cox回歸分析Tab.3 Cox regression analysis of all-cause mortality in CAPD patients

3 討 論

腹膜透析是利用人體腹膜作為半透膜，借助腹膜兩側(cè)毛細(xì)血管內(nèi)血漿與透析液中溶質(zhì)的濃度梯度，達(dá)到超濾水分、清除毒素、糾正酸中毒和電解質(zhì)紊亂的目的。據(jù)美國(guó)腎臟病數(shù)據(jù)系統(tǒng)2015發(fā)布的年度報(bào)告顯示[2]，腹膜透析患者的死亡率逐年下降，一項(xiàng)起自2008年的5年隨訪研究報(bào)道，腹膜透析3年生存率66.4%，5年生存率50.3%。本研究結(jié)果顯示，CAPD患者3年和5年生存率分別為71.2%和53.7%，略高于美國(guó)同期報(bào)道結(jié)果，可能與近年來腹膜透析技術(shù)逐漸成熟有關(guān)。眾多研究資料顯示，年齡是CAPD患者死亡率的獨(dú)立影響因素，高齡患者腹膜透析死亡風(fēng)險(xiǎn)增加[3]。本研究結(jié)果與之一致，60歲以上比60歲以下患者死亡風(fēng)險(xiǎn)明顯增加。其主要原因可能與高齡患者合并癥增加，器官系統(tǒng)老化，對(duì)炎癥、氧化應(yīng)激和營(yíng)養(yǎng)不良的代償修復(fù)能力減退有關(guān)。

心血管并發(fā)癥是長(zhǎng)期透析患者的主要死亡原因[4]，而且這種心血管并發(fā)癥無法用傳統(tǒng)的危險(xiǎn)因素來解釋。目前，鈣磷代謝紊亂被認(rèn)為是ESRD患者心血管事件的主要原因。眾多的研究顯示，高磷血癥、高鈣磷乘積可引起轉(zhuǎn)移性鈣化，使透析患者心血管事件風(fēng)險(xiǎn)增加[5]。本研究顯示，本組患者的死亡原因中，心腦血管死因占53.2%。校正多種混雜因素后，血清鈣磷乘積是心腦血管死亡的獨(dú)立影響因素。與高三分位血清鈣磷乘積比較，中三分位血清鈣磷乘積可減少死亡風(fēng)險(xiǎn)(OR=0.238)，而低三分位鈣磷乘積未顯示出優(yōu)勢(shì)?？赡苡捎诒窘M患者腹膜透析期間使用的是低鈣透析液，在一定程度上緩和了基線高鈣磷乘積帶來的風(fēng)險(xiǎn)。而且，ESRD患者血清鈣磷水平并不是越低越好，對(duì)于ESRD患者不僅要重視高磷血癥、高鈣磷乘積，也要關(guān)注低鈣、低磷水平的患者，積極處理鈣磷代謝紊亂，將血清鈣磷水平控制在合理范圍是降低心腦血管死亡率的有效措施。

CAPD通過增加透析液交換次數(shù)或灌注量增加小分子溶質(zhì)的清除，通過加大透析液的濃度增加水分超濾，由于腹膜透析液留置時(shí)間長(zhǎng)，可較好改善中分子物質(zhì)的清除。但與此同時(shí)，伴隨著透析超濾過程不可避免會(huì)導(dǎo)致某些氨基酸、小分子肽和部分蛋白質(zhì)的丟失。腹膜透析患者每天約有5～15g的蛋白質(zhì)經(jīng)腹膜透析液丟失[6-7]。有研究顯示,CAPD患者80%～85%存在著不同程度的蛋白質(zhì)-能量消耗[8]。本組患者透析前基線血清Alb水平偏低，嚴(yán)重低蛋白血癥(Alb<25g/L)的發(fā)生率達(dá)28.4%。這一方面與ESRD引起的攝入減少、微炎癥狀態(tài)、代謝紊亂以及蛋白質(zhì)合成減少有關(guān)；另一方面與本組患者年齡偏高以及使用溴甲酚紫比色法檢測(cè)有關(guān)[9]。已有研究發(fā)現(xiàn)，低白蛋白血癥是腹膜透析死亡率的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子[10-11]。本研究顯示腹膜透析前基線低血清Alb水平是CAPD患者死亡率的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，Alb<25g/L的患者死亡風(fēng)險(xiǎn)明顯增加(HR=2.075)。可見，無論透析前后，均應(yīng)重視蛋白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良的干預(yù)。

隨著ESRD病程的進(jìn)展免疫系統(tǒng)也在發(fā)生復(fù)雜的改變。研究顯示，慢性腎病患者外周TLC和淋巴細(xì)胞分型與CKD分期密切相關(guān)，隨著腎功能下降，B細(xì)胞和CD3T細(xì)胞降低，NK細(xì)胞百分比升高[12-14]。一方面，由于尿毒癥毒素、氧化應(yīng)激、容量負(fù)荷等誘發(fā)腎臟清除率降低和/或炎細(xì)胞因子產(chǎn)生增加；另一方面，尿毒癥毒素蓄積影響免疫感受細(xì)胞，引起免疫抑制，導(dǎo)致免疫激活與抑制并存[15-16]。因此，ESRD患者不僅感染高發(fā)，并且免疫激活可能導(dǎo)致心血管系統(tǒng)的炎癥，增加心血管疾病發(fā)生發(fā)展的風(fēng)險(xiǎn)[17-18]。本研究顯示，透析前基線低TLC是CAPD患者死亡的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，中三分位TLC比低三分位死亡風(fēng)險(xiǎn)減少50.8%。目前認(rèn)為尿毒癥通過改變共刺激分子(CD80、CD86)來降低樹突狀細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的抗原提呈能力[19]。在腹膜透析患者中發(fā)現(xiàn)的Th淋巴細(xì)胞成熟受損也會(huì)導(dǎo)致免疫反應(yīng)和感染易感性的缺陷[20]。此外，ESRD免疫功能改變的另一個(gè)重要原因，可能與PEW的存在有關(guān)，PEW與淋巴細(xì)胞減少和T淋巴細(xì)胞功能受損有關(guān)[21]。

本研究不足之處:(1) 研究為單中心前瞻性隊(duì)列研究，納入病例為透析后定期門診隨訪3個(gè)月以上的患者，總病例數(shù)不夠多；(2) 透析前基線狀態(tài)的生化指標(biāo)可能受合并癥以及臨床藥物治療的影響；(3) 有 部分CAPD患者因各種原因放棄治療，無法獲得確切的生存時(shí)間和死亡原因，影響數(shù)據(jù)分析的完整性。

總之，CAPD患者的生存率受多種因素影響，透析前基線高齡、低血清Alb和TLC是CAPD患者全因死亡風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測(cè)因子。心腦血管事件是CAPD患者的主要死亡原因，而血清鈣磷乘積是心腦血管死因的獨(dú)立影響因素。因此，應(yīng)加強(qiáng)ESRD患者蛋白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)評(píng)價(jià)和免疫監(jiān)測(cè)，維持合理的血清鈣磷水平，早期采取適當(dāng)?shù)母深A(yù)措施可能是降低透析患者死亡率的重要措施。