王金香，廖 芮，張 丹，呂俊衍，羅粟風(fēng)，馬嵐青△

(1.昆明醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院消化內(nèi)科，云南 昆明 650032；2.昆明醫(yī)科大學(xué)圖書(shū)館，云南 昆明 650500)

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是與肥胖、血脂異常和胰島素抵抗并存的代謝綜合征的肝臟表現(xiàn)，其主要特征是除明確的肝損傷因素外所致的肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞脂肪變性和脂肪過(guò)度貯積，如大量飲酒、病毒性肝炎、藥物性肝損傷等。NAFLD的疾病譜包括單純性脂肪肝(NAFL)及其相關(guān)的脂肪性肝炎(NASH)、肝纖維化、肝硬化及肝細(xì)胞癌[1-2]。隨著人們生活方式及飲食結(jié)構(gòu)的改變，NAFLD發(fā)病率逐年上升，已成為全球最常見(jiàn)的慢性肝臟疾病病因，其患病人數(shù)約占全球人口的25%，在西方國(guó)家有20%～25%的成年人患有NAFLD[3]。目前，NAFLD在亞洲人群中的患病率約為29.62%，而其中我國(guó)NAFLD患病率高達(dá)29.81%[4]。據(jù)一項(xiàng)數(shù)據(jù)分析顯示，在美國(guó)，NAFLD的患病人數(shù)預(yù)計(jì)將從2015年的8 310萬(wàn)例增加到2030年的1.090億例[5],這種患病率的快速增長(zhǎng)將給國(guó)家及人民帶來(lái)沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[6]。隨著NAFLD疾病譜演進(jìn)惡化，將有越來(lái)越多的肝硬化患者和終末期肝病患者需要肝移植[7-8]，同時(shí)肝細(xì)胞癌患病人數(shù)也會(huì)越來(lái)越多[9]。此外，NASH還增加了心血管疾病及惡性腫瘤疾病等肝外疾病的發(fā)生率[10]。雖然對(duì)NAFLD患者進(jìn)行早期干預(yù)已達(dá)成共識(shí)，但至今尚無(wú)治療NAFLD的特效藥。目前，非諾貝特作為一種降脂藥物已逐漸被人們所認(rèn)識(shí)，并開(kāi)始應(yīng)用于NAFLD的臨床治療。該藥不僅有調(diào)節(jié)血脂代謝的作用，還有改善胰島素抵抗、抑制炎性反應(yīng)、改善纖維化等調(diào)脂以外的作用。研究表明，非諾貝特主要通過(guò)改善脂質(zhì)代謝來(lái)達(dá)到治療NAFLD的目的[11]，同時(shí)還通過(guò)調(diào)節(jié)特定細(xì)胞類(lèi)型的增殖和炎性反應(yīng)來(lái)調(diào)節(jié)肝臟脂質(zhì)穩(wěn)態(tài)、炎癥和纖維化,從而避免肝損傷。另外，非諾貝特還可以改善胰島素抵抗現(xiàn)象，增加組織細(xì)胞對(duì)胰島素敏感性[12]，從而提高機(jī)體調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝的能力，并改善機(jī)體代謝狀況。本研究旨在通過(guò)系統(tǒng)檢索國(guó)內(nèi)外公開(kāi)發(fā)表關(guān)于非諾貝特治療NAFLD的臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCT)進(jìn)行meta分析，客觀(guān)評(píng)價(jià)非諾貝特對(duì)NAFLD的治療效果，以期能為臨床合理用藥提供循證依據(jù)。

1 資料與方法

1.1資料

1.1.1檢索策略 本meta分析是根據(jù)系統(tǒng)評(píng)價(jià)和薈萃分析優(yōu)先報(bào)告的條目(PRISMA)指南[13],由2名作者根據(jù)統(tǒng)一檢索詞獨(dú)立檢索PubMed、the Cochrane Library、Web of Science、維普、萬(wàn)方、中國(guó)知網(wǎng)(CNKI)、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)(CBM)等數(shù)據(jù)庫(kù)，此外還手工檢索了納入文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)，以免漏檢重要文獻(xiàn)。檢索時(shí)間從建庫(kù)至2019年9月30日。中文檢索詞包括非酒精性脂肪性肝病、非酒精性脂肪肝、單純性非酒精脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎、非諾貝特、貝特、力平之等；英文檢索詞包括Non alcoholic Fatty Liver Disease，Non alcoholic Fatty Liver，Nonalcoholic Steatohepatitis，NAFLD，NAFL，NASH，fenofibrate，fibrate等。

1.1.2納入排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.2.1研究類(lèi)型 國(guó)內(nèi)外公開(kāi)發(fā)表的關(guān)于非諾貝特治療NAFLD的RCT。限定語(yǔ)種為英文和中文，不限制是否實(shí)施盲法和分配隱藏。

1.1.2.2研究對(duì)象 符合NAFLD診斷指南標(biāo)準(zhǔn)[14]的患者，肝臟影像學(xué)表現(xiàn)符合彌漫性脂肪肝的特點(diǎn)或肝穿刺檢查確診NAFLD?；颊吣挲g大于18歲，性別、職業(yè)、種族、病程、觀(guān)察周期等不限。

1.1.2.3干預(yù)措施 研究組給予非諾貝特治療，伴或不伴生活方式干預(yù)，對(duì)照組給予安慰劑或生活方式干預(yù)治療。兩組研究對(duì)象除試驗(yàn)藥物非諾貝特外其他保肝藥物治療措施需保持一致。

1.1.2.4結(jié)局指標(biāo) 觀(guān)察指標(biāo)：臨床總有效率、不良事件、谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)水平、谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)水平、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(γ-GT)水平、三酰甘油(TG)水平、總膽固醇(TC)水平、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)水平、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)水平、體重指數(shù)(BMI)、穩(wěn)態(tài)胰島素評(píng)估指數(shù)(HOMA-IR)、空腹血糖(FPG)。

1.1.3排除標(biāo)準(zhǔn) (1)懷疑或已經(jīng)證實(shí)為各種類(lèi)型的病毒性肝炎、酒精性脂肪肝、自身免疫性肝炎、血色素沉著病、藥物性肝病或肝損害、肝豆?fàn)钭冃约捌渌阎∫虻母闻K基礎(chǔ)疾病等;(2)飲酒量:男性每周大于140 g，女性每周大于70 g；(3)合并其他系統(tǒng)不穩(wěn)定疾病，如急性心肌梗死、心功能衰竭、呼吸衰竭、腎衰竭等；(4)研究中的觀(guān)察組聯(lián)用其他保肝藥物而對(duì)照組未聯(lián)用同種保肝藥物，分組或干預(yù)措施不明確的文獻(xiàn);(5)非RCT 類(lèi)文獻(xiàn)，如觀(guān)察性研究或?qū)嶒?yàn)設(shè)計(jì);(6)重復(fù)報(bào)道或資料不全的文獻(xiàn);(7)動(dòng)物研究或細(xì)胞研究等基礎(chǔ)研究;(8)綜述、經(jīng)驗(yàn)總結(jié)類(lèi)文獻(xiàn);(9)未公開(kāi)發(fā)表的研究或無(wú)法獲得全文的文獻(xiàn)。

1.2方法

1.2.1納入文獻(xiàn)篩選及數(shù)據(jù)提取 納入文獻(xiàn)的篩選由2名研究者根據(jù)預(yù)先制定的納入、排除標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立地對(duì)文獻(xiàn)進(jìn)行篩選，并對(duì)入選的文獻(xiàn)進(jìn)行仔細(xì)全文閱讀，篩選出符合要求的文獻(xiàn)。制定資料提取表并獨(dú)立地對(duì)納入文獻(xiàn)進(jìn)行數(shù)據(jù)提取，內(nèi)容包括文獻(xiàn)標(biāo)題、第一作者姓名、發(fā)表年份、國(guó)家、年齡、性別、樣本量大小、觀(guān)察組和對(duì)照組病例數(shù)、診斷方法、病程、干預(yù)措施、干預(yù)劑量及療程、療效指標(biāo)、結(jié)局等。在文獻(xiàn)篩選過(guò)程中如遭遇分歧則通過(guò)雙方討論達(dá)成一致，如經(jīng)雙方討論后仍未達(dá)成一致則由第3位研究者協(xié)助解決。

1.2.2質(zhì)量評(píng)價(jià) 方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)由2名研究者采用Jadad文獻(xiàn)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)量表[15]獨(dú)立地對(duì)納入研究進(jìn)行評(píng)價(jià)，評(píng)價(jià)內(nèi)容包括3方面：(1)隨機(jī)化方法；(2)盲法；(3)失訪(fǎng)與退出者。評(píng)分小于或等于2分為低質(zhì)量文獻(xiàn)，評(píng)分大于或等于3分為高質(zhì)量文獻(xiàn)。同時(shí)根據(jù)Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)工具對(duì)偏倚風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評(píng)價(jià)，評(píng)價(jià)內(nèi)容主要包括 6 個(gè)方面：(1)隨機(jī)分配方法；(2)分配方案隱藏；(3)選擇性報(bào)告結(jié)局；(4)盲法；(5)不完整的結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)；(6)其他潛在偏倚源。根據(jù)上述6項(xiàng)條目分別對(duì)納入研究進(jìn)行高偏倚風(fēng)險(xiǎn)、低偏倚風(fēng)險(xiǎn)、偏倚風(fēng)險(xiǎn)不明的評(píng)價(jià)。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan 5.3軟件進(jìn)行meta分析。數(shù)據(jù)處理過(guò)程包括異質(zhì)性檢驗(yàn)、meta分析、敏感性分析、發(fā)表偏倚分析。對(duì)納入研究采用Q統(tǒng)計(jì)量法進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性分析，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果P>0.10,I2≤50%，表示多個(gè)同類(lèi)研究間具有同質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行meta分析；反之P<0.10,I2≥50%,表示研究間存在異質(zhì)性，則采用隨機(jī)效應(yīng)模型。對(duì)于二分類(lèi)變量采用的統(tǒng)計(jì)學(xué)方法是比值比(OR)及其95%置信區(qū)間(95%CI)表示效應(yīng)量的大??；當(dāng)變量為連續(xù)性變量時(shí)，且相同效應(yīng)指標(biāo)測(cè)量方法和(或)度量衡相同，宜選用的統(tǒng)計(jì)學(xué)方法是均數(shù)差(MD),反之，當(dāng)相同效應(yīng)指標(biāo)測(cè)量方法和(或)度量衡不同，宜選用的統(tǒng)計(jì)學(xué)方法是標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差(SMD)及其 95%CI作為合并分析的統(tǒng)計(jì)量。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。發(fā)表偏倚使用漏斗圖進(jìn)行分析。

2 結(jié) 果

2.1檢索結(jié)果 通過(guò)計(jì)算機(jī)共檢索到671篇文獻(xiàn)，其中英文文獻(xiàn)260篇，中文文獻(xiàn)共411篇。機(jī)械去重后排除270篇重復(fù)文獻(xiàn)，通過(guò)閱讀題目及摘要排除了376篇，共有25篇入選，并進(jìn)一步對(duì)入選文獻(xiàn)進(jìn)行詳細(xì)的全文閱讀，排除了其中15篇，最終共10篇[16-25]文獻(xiàn)納入到本次meta分析中。文獻(xiàn)篩選過(guò)程見(jiàn)圖1。

2.2納入研究的基本特征 本次meta分析共納入10篇研究，其中英文文獻(xiàn)1篇[16],中文文獻(xiàn)9篇[17-25]。合計(jì)890例患者(試驗(yàn)組461例，對(duì)照組429例)。其中5項(xiàng)研究納入人群為NAFLD，4項(xiàng)研究納入人群為NASH,1項(xiàng)研究納入人群為NAFL，納入研究基本特征及Jadad評(píng)分結(jié)果詳見(jiàn)表1。

2.3納入研究偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估 由于納入研究提供的方法學(xué)信息有限，且方法學(xué)質(zhì)量偏低，所以均屬于高偏倚風(fēng)險(xiǎn)，納入研究均報(bào)道患者采用隨機(jī)方法進(jìn)行分組，其中有2項(xiàng)研究[22，24]報(bào)道了按照隨機(jī)數(shù)字進(jìn)行分組，1項(xiàng)研究按照住院先后順序進(jìn)行分組[23]，1項(xiàng)研究采用完全抽樣法進(jìn)行分組[25]，其余6項(xiàng)研究均未報(bào)道隨機(jī)分組的具體方法。所有研究均為未報(bào)道是否實(shí)施分配隱藏及盲法，所有研究均無(wú)退出或失訪(fǎng)，見(jiàn)表2。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

表1 納入研究的基本特征

納入研究聯(lián)合治療療程(個(gè)月)人群結(jié)局指標(biāo)匹配信息Jadad評(píng)分(分)YAGHOUBI等[16](2017年)E+D3NAFLD2,3,5,6A,B,S2劉文濤等[17](2013年)L+E+D6NAFLD2～15A,S2吳茂紅等[18](2013年)無(wú)6NAFL2～4A,B,S2張春紅[19](2014年)L+E+D3NAFLD2～15A,B,S2王宏偉等[20](2014年)L+E+D+多烯磷脂酰膽堿456 mg 每天3次3NASH1～8NA2張橋東[21](2014年)E+D+多烯磷脂酰膽堿456 mg 每天3次3NAFLD1～8A,B,S1劉彩容等[22](2017年)L+E+D2NAFLD1～3,5,6,12～15A,S3馬德花等[23](2017年)E+D+多烯磷脂酰膽堿456 mg 每天3次1NASH2～6A,S3勞雪蓮等[24](2018年)L+E+D+二甲雙胍0.5 g 每天1次3NASH2～4A,B,S3王春艷[25](2015年)多烯磷脂酰膽堿456 mg每天3次NANASH2～4A,B,S3

表2 納入研究偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估

2.4meta分析

2.4.1非諾貝特對(duì)NAFLD患者治療效果分析 本次meta分析納入文獻(xiàn)中共有3項(xiàng)臨床試驗(yàn)[20-22]提供了臨床總有效率的數(shù)據(jù)，共有293例NAFLD患者，其中試驗(yàn)組151例，對(duì)照組142例。將顯效與有效之和定為總有效，各項(xiàng)研究組間異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果為P=0.16,I2=46%，無(wú)顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析，結(jié)果顯示試驗(yàn)組的臨床總有效率與對(duì)照組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR合并=2.56，95%CI(1.35，4.84),P<0.05]。見(jiàn)圖2。

2.4.2非諾貝特對(duì)NAFLD患者肝功能指標(biāo)的影響

2.4.3非諾貝特對(duì)NAFLD患者血脂指標(biāo)的影響

圖2 非諾貝特對(duì)NAFLD患者治療綜合效果的meta分析

圖3 非諾貝特對(duì)NAFLD患者ALT水平變化的meta分析

圖4 非諾貝特對(duì)NAFLD患者AST水平變化的meta分析

圖5 非諾貝特對(duì)NAFLD患者γ-GT水平變化的meta分析

圖6 非諾貝特對(duì)NAFLD患者TC水平變化的meta分析

圖7 非諾貝特對(duì)NAFLD患者TG水平變化的meta分析

圖8 非諾貝特對(duì)NAFLD患者LDL-C水平變化的meta分析

2.4.4非諾貝特對(duì)NAFLD患者不良反應(yīng)事件分析 共有3篇納入文獻(xiàn)[25-26]報(bào)道了腹瀉、惡心、嘔吐等不良反應(yīng)事件。共有209例NAFLD患者，其中試驗(yàn)組112例，對(duì)照組97例。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果提示各研究間無(wú)異質(zhì)性(P>0.01,I2=0%)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行meta分析。結(jié)果顯示試驗(yàn)組與對(duì)照組不良反應(yīng)事件發(fā)生率相比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR合并=1.20，95%CI(0.41,3.52),P>0.05]。見(jiàn)圖10。

圖9 非諾貝特對(duì)NAFLD患者HDL-C水平變化的meta分析

2.5敏感性分析 本次meta分析結(jié)果顯示各研究組間統(tǒng)計(jì)學(xué)的異質(zhì)性較高，故對(duì)納入研究進(jìn)行敏感性分析。本研究敏感性分析以非諾貝特治療NAFLD患者的血漿AST為敏感性分析指標(biāo)，逐一排除單個(gè)研究后，新合并的結(jié)果提示異質(zhì)性仍較高，I2波動(dòng)于89%～93%之間，但新合并的效應(yīng)量SMD值仍在總合并結(jié)果的可信區(qū)間內(nèi)，則表明該研究結(jié)果穩(wěn)定可靠。

2.6發(fā)表偏倚分析 本meta分析以非諾貝特治療NAFLD的患者AST為檢測(cè)指標(biāo)進(jìn)行漏斗圖分析，可見(jiàn)漏斗圖中的10顆散點(diǎn)大致均勻分布在中垂線(xiàn)的兩側(cè)。見(jiàn)圖11。

圖11 AST發(fā)表偏倚漏斗圖

3 討 論

本meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組NAFLD患者經(jīng)非諾貝特藥物治療后總體療效明顯優(yōu)于對(duì)照組，且安全性良好。NAFLD能顯著降低TC、TG、LDL-C水平，并提高HDL-C水平，同時(shí)能降低ALT、AST、γ-GT水平，提示非諾貝特具有提高NAFLD的臨床療效，調(diào)節(jié)NAFLD患者血脂代謝及改善肝功能的作用。

本研究異質(zhì)性分析結(jié)果顯示，本文meta分析主要對(duì)9個(gè)結(jié)局指標(biāo)進(jìn)行合并分析，meta分析結(jié)果顯示ALT、AST、γ-GT、TC、TG等 5項(xiàng)指標(biāo)間，納入的各項(xiàng)研究之間存在顯著異質(zhì)性(I2>50%)，因此，以NAFLD患者血漿中的AST為敏感性分析指標(biāo)進(jìn)行敏感性分析，結(jié)果顯示各研究間仍存在顯著的異質(zhì)性。異質(zhì)性的存在可能與各項(xiàng)研究間納入人群標(biāo)準(zhǔn)、試驗(yàn)設(shè)計(jì)、診斷方法、觀(guān)察指標(biāo)測(cè)量方法、病程、療程、是否合并其他代謝疾病、是否合并其他干預(yù)措施等因素有關(guān)，由于這些因素是納入研究自身存在的，作者無(wú)法排除，故只能對(duì)異質(zhì)性顯著的指標(biāo)采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行meta分析。而LDL-C、HDL-C、總有效率、不良反應(yīng)事件發(fā)生率等4項(xiàng)指標(biāo)在各研究間具有同質(zhì)性，因此采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行meta分析。

雖然本研究設(shè)計(jì)合理，但也有一些局限性需要注意。首先，大部分納入研究在循證方法上存在隨機(jī)分組方法細(xì)節(jié)論述不明確、隨機(jī)分配方案隱藏不明及未提及盲法等不足，導(dǎo)致文獻(xiàn)整體質(zhì)量偏低。因此，在今后的臨床RCT研究中應(yīng)該詳細(xì)報(bào)道試驗(yàn)實(shí)施的具體細(xì)節(jié)。其次，大部分納入研究未對(duì) FPG、HOMA-IR、胰島素水平、胰島素敏感指數(shù)、BMI等結(jié)局指標(biāo)進(jìn)行觀(guān)察，限制本研究進(jìn)一步探討非諾貝特和胰島素敏感及體重之間的關(guān)系，建議在今后此類(lèi)臨床RCT試驗(yàn)中盡可能考慮觀(guān)察這些終點(diǎn)指標(biāo)。最后，由于所有納入研究NAFLD診斷是借助于影像學(xué)診斷，缺乏組織學(xué)診斷，因此本研究未對(duì)肝臟組織學(xué)的變化進(jìn)行探討，期望未來(lái)關(guān)于此類(lèi)研究如有條件盡可能增加組織學(xué)特征方面的終點(diǎn)指標(biāo)對(duì)NAFLD進(jìn)行評(píng)估。鑒于上述的不足，非諾貝特對(duì)NAFLD的臨床療效及安全性尚需進(jìn)一步開(kāi)展大樣本、多中心、高質(zhì)量的RCT試驗(yàn)進(jìn)行驗(yàn)證。

本研究為非諾貝特治療NAFLD提供重要信息。本次meta分析結(jié)果顯示，非諾貝特可以有效改善NAFLD患者的血脂代謝及肝功能，臨床效果明顯且不良反應(yīng)較少。因此，臨床上對(duì)于NAFLD患者在生活方式干預(yù)一定療程后肝功能及血脂代謝仍未見(jiàn)改善時(shí)，可考慮使用非諾貝特藥物治療。鑒于本次meta分析僅分析血漿中肝酶學(xué)指標(biāo)的變化，不能替代影像學(xué)及組織學(xué)對(duì)肝臟的直接評(píng)估。因此，期待未來(lái)能有更多高質(zhì)量、多中心RCT對(duì)非諾貝特治療NAFLD的患者前后肝臟組織學(xué)特征變化進(jìn)行影像學(xué)及肝臟活檢組織學(xué)評(píng)估,從而更全面地評(píng)估非諾貝特對(duì)NAFLD的臨床療效,更進(jìn)一步指導(dǎo)NAFLD臨床用藥。