鄭冬妮，周后鳳*，鄭寒蕊（.成都市第五人民醫(yī)院，成都 630；.四川大學華西醫(yī)院，成都 6004）

根據(jù)WHO 統(tǒng)計，癌癥是全世界一個主要死因，2015年造成880 萬例死亡，其中肺癌約169 萬例。在全球診斷為肺癌的患者中超過三分之一來自中國，肺癌相關死亡人數(shù)約為60 萬[1]。肺癌中最常見的組織學類型是非小細胞肺癌（NSCLC），占肺癌病例的80%～85%[2]。在抗腫瘤進入精準靶向時代后，免疫治療獲得了可喜的進展，納武利尤單抗作為免疫治療藥物中的一種，CheckMate 057[3]、CheckMate 017[4]試驗分別在晚期肺鱗癌及非鱗癌中證實了其相對于化療可顯著延長患者的總生存期，提高中位生存率，且在安全性方面顯示出了一定的優(yōu)越性[5]。

2017年美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準了納武利尤單抗用于局部進展及轉移性肺鱗癌及非鱗癌含鉑化療失敗的患者[6]。2019年美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡（NCCN）臨床實踐指南中也指出，如果患者之前未接受過PD-1/PD-L1（程序性死亡受體1）抑制劑，也首推納武單抗單藥用于轉移性非鱗狀或鱗狀NSCLC 患者的后續(xù)治療[7]。經(jīng)濟性方面，在美國和墨西哥已有基于CheckMate 057 等相關試驗的納武利尤單抗治療肺癌的經(jīng)濟學評價[8-9]，但在國內尚無納武利尤單抗治療鉑類化療失敗進展的鱗狀（或非鱗狀）NSCLS 的藥物經(jīng)濟學評價，本研究可為國內NSCLC 初始治療失敗的化療藥物選擇及醫(yī)保目錄提供相應的依據(jù)，為今后臨床用藥提供參考。

1 材料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來源

本研究數(shù)據(jù)來源于以中國患者為主要研究對象的CheckMate 078 試驗[10]，該試驗將患者隨機分為兩組，分別接受每2 周靜脈注射納武利尤單抗3 mg·kg－1（n＝302）和每3 周靜脈注射多西他賽75 mg·m－2（n＝149），將每4 周視為1個治療周期，且兩組均在疾病進展或出現(xiàn)毒性反應后停用納武利尤單抗或多西他賽。

1.2 研究方法

本研究為藥物經(jīng)濟學研究，采用成本效果分析，對納武利尤單抗組與多西他賽組分別進行成本效果分析及增量成本效果分析。構建的馬爾科夫（Markov）模型參考Aguiar 等[11]發(fā)表的文獻，見圖1。

圖1 Markov 決策模型Fig 1 Markov decision model

1.3 模型參數(shù)

1.3.1 成本與意愿支付值 以直接成本進行計算，用貨幣單位“元”表示成本，主要包括藥品本身成本、伴隨用藥成本、隨訪費用、患者住院費用、嚴重不良反應的處理等。根據(jù)《中國居民營養(yǎng)與慢性病狀況報告》，患者體質量取60 kg、體表面積取1.68 m2。納武利尤單抗采用中國大陸建議零售價（9260 元/支）計算，多西他賽采用國內藥品中價格較為居中的零售價（423 元/支）計算。治療期間的伴隨用藥費用、住院費用及隨訪費用均按照相關指南進行計算[7，12-16]，其中隨訪的費用包括每6 周進行1 次的CT 或MRI 及實驗室檢查，周期為2年。不良反應的發(fā)生率引用CheckMate 078 試驗的相關數(shù)據(jù)，納入了涉及的所有不良反應，所涉及的成本見表1（住院成本、檢查成本、處置成本主要取自國內西南地區(qū)三級公立綜合醫(yī)院的定價）。

表1 成本參數(shù)Tab 1 Value of cost

根據(jù)《中國藥物經(jīng)濟學評價指南》，采用3%的貼現(xiàn)率，用質量調整生命年（QALY）衡量健康效用，用增量成本效果比（ICER）評價策略。以《中華人民共和國2019年國民經(jīng)濟和社會發(fā)展統(tǒng)計公布》的年國內人均生產(chǎn)總值（GDP）的3 倍作為社會意愿支付（WTP），WTP 值為212 321 元。

1.3.2 效用值 晚期肺癌疾病無進展期（PFS）和疾病進展期（PD）狀態(tài)的效用值為0.65 和0.47（數(shù)據(jù)參考已經(jīng)發(fā)表的文章[17]，相關參數(shù)見表2）。

1.3.3 轉移概率 根據(jù)CheckMate 078 實驗的數(shù)據(jù)，模擬各狀態(tài)之間的轉移概率所用的生存曲線。首先，運用取點軟件Get Data Graph Digitizer對臨床試驗中Kaplan-Meier 生存曲線進行取點，然后將其運用于非小細胞肺癌的生存模型模擬中。運用SPSS 軟件來實現(xiàn)對臨床試驗中所有生存曲線的韋伯分布（Weibull）擬合，得到兩個參數(shù)Shape（γ）和Scale（λ），并基于這兩個參數(shù)得到轉移概率。Weibull 分布下的轉移概率為：1－exp[λ（t－μ）γ－λtγ]（μ表示Markov 周期）。用同樣的方法，可以分別對兩治療組的PFS 曲線進行Weibull 擬合，結果見表3。

表2 效用值參數(shù)Tab 2 Value of utility

表3 兩種治療方式的PFS 和OS 曲線Weibull 模擬的參數(shù)Tab 3 Parameter of Weibull simulation for PFS and OS curves of the two treatment methods

2 結果

2.1 基線結果

運用Markov 決策樹模型，模擬含鉑方案治療失敗的NSCLC 的發(fā)生、發(fā)展過程，計算每個周期內不同狀態(tài)的成本和效用，循環(huán)120 個周期后，疾病無進展期及進展期狀態(tài)的成本、QALY和ICER，結果見表4。對于接受納武利尤單抗治療患者的總成本為150 825 元，可使患者獲得6.95 個QALYs；多西他賽組的治療總成本為33 546.88 元，可使患者獲得5.47 個QALYs，納武利尤單抗相比多西他賽，每增加一個QALY 需要多消耗79 241.97 元，小于WTP 值，所以納武利尤單抗方案更經(jīng)濟。

表4 納武利尤單抗vs 多西他賽作為二線治療方案的基線結果Tab 4 Baseline of a second-line treatment regimen (nivolumab vs docetaxel)

2.2 敏感性分析結果

假定個人意愿支付金額單位為元，影響因素包括藥物治療方案成本、輔助檢查成本、疾病進展效用值、疾病無進展期效用值、嚴重不良事件發(fā)生的處置成本等變量。結果表明，納武利尤單抗治療方案疾病無進展期的成本是對結果ICER值影響最大的變量。此外，多西他賽治療方案疾病無進展期成本、疾病進展效用值，疾病進展期治療成本也會對結果產(chǎn)生影響，見圖2。

圖2 一元敏感度分析龍卷風圖Fig 2 Tornado diagram of one-way sensitivity analysis

根據(jù)蒙特卡洛模擬，抽樣1000 次，分別得到3 倍全國人均GDP 的概率敏感性分析散點圖（見圖3）和成本-效果可接受曲線（見圖4）。從概率敏感性分析散點圖3可見，納武利尤單抗部分散點分布于支付閾值線下方，證明其具有經(jīng)濟性。成本-效用可接受曲線顯示，當WTP 逐漸升高時，納武利尤單抗的可接受概率逐漸升高。說明隨著國內經(jīng)濟水平的不斷升高，納武利尤單抗治療方案較多西他賽方案的經(jīng)濟學優(yōu)勢不斷凸顯。

圖3 概率敏感分析結果圖Fig 3 Probabilistic sensitivity analysis

3 討論

近年來，肺癌在我國的發(fā)病率和死亡人數(shù)持續(xù)升高。盡管能夠通過手術進行根治，但 70%的患者在確診時已發(fā)生了病灶轉移，并且50%以上的患者會出現(xiàn)手術后癌癥復發(fā)或轉移[18]。納武利尤單抗于2018年8月在中國上市，是二線NSCLC 的標準治療方案，但由于其價格昂貴，目前并未納入醫(yī)保報銷范圍，因此其合理使用是一個重要問題。

圖4 成本-效果的可接受曲線圖Fig 4 Acceptability curve of cost-effectiveness

本研究通過構建Markov 決策樹，對含鉑方案治療失敗且PD-L1 表達＞1%的患者采用不同的治療策略，分析比較不同策略的成本效用。從模型運行的基線結果看，納武利尤單抗的治療增加了1.48 QALY 的健康產(chǎn)出，但同時增加了117 278.12 元的經(jīng)濟負擔。納武利尤單抗增量成本效用比為79 241.97/QALY。一元敏感度分析的結果表明，影響模型運算結果的最主要的因素是納武利尤單抗方案的成本，其次為多西他賽方案的成本，但在上述變量的變化范圍內，ICER 值均低于WTP 值，對最終的結論并沒有影響，這也證明了本研究模型的穩(wěn)定性。故在國內的WTP背景下，采用納武利尤單抗策略具有經(jīng)濟學效果?？紤]到各地區(qū)經(jīng)濟水平發(fā)展有差異，建議為了獲得更佳的治療效果，在高收入地區(qū)推薦使用納武利尤單抗治療含鉑方案治療失敗且PD-L1 表達＞1%的患者。在經(jīng)濟欠發(fā)達地區(qū)，可以考慮采用捐贈或援助的形式，減輕患者負擔。同時由于納武利尤單抗的價格是本方案中最為主要的成本，故建議將納武利尤單抗納入醫(yī)保報銷范圍，可以更大程度地獲得經(jīng)濟性。

本研究仍存在一些局限性：首先，與大多數(shù)的成本效果研究一樣，本研究主要基于一個大型的已發(fā)表的隨機對照試驗建模，數(shù)據(jù)可能由于試驗結果產(chǎn)生偏倚；其次，本模型雖盡可能地模擬臨床真實情況，但由于CheckMate 078 試驗缺乏對疾病進展期患者情況的相關研究數(shù)據(jù)，在疾病進展期的治療成本上缺乏相應的亞組，從而不能全面地進行模擬。隨著相關研究的深入，后續(xù)的研究也會將更多影響因素納入構建模型。