朱 峰，賈 敏，馬青艷，周莉娜，范雅娟，趙斌斌，楊 再，馬現(xiàn)倉(cāng)，王 崴

(1. 西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)中心，陜西西安 710061；2.西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院精神科，陜西西安 710061)

精神分裂癥是一種具有高度異質(zhì)性的重型精神障礙?，F(xiàn)有的多數(shù)研究認(rèn)為精神分裂癥的核心癥狀包括認(rèn)知功能損害[1-2]，認(rèn)知功能損害也是導(dǎo)致精神分裂癥患者殘疾、阻礙患者社會(huì)功能恢復(fù)的重要原因。有研究證實(shí)，精神分裂癥患者的認(rèn)知損害常涉及注意力、記憶力、執(zhí)行力等多個(gè)維度，這種損害通常存在于患者的整個(gè)病程中[3]。此外，也有研究發(fā)現(xiàn)，免疫激活在精神分裂癥的發(fā)病中發(fā)揮著重要作用[4]；且已有報(bào)道表明，精神分裂癥患者存在多種免疫標(biāo)志物水平的改變[5-6]。但是精神分裂癥患者的免疫改變是否與精神癥狀的嚴(yán)重程度和認(rèn)知功能損害有關(guān)，目前尚不清楚。因此，本研究通過(guò)測(cè)定精神分裂癥患者血清炎癥因子水平，分析其與臨床癥狀及認(rèn)知功能之間的相關(guān)性，為研究精神分裂癥的病理生理機(jī)制及優(yōu)化治療提供新的思路。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象病例組來(lái)自2018年4月至8月在西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院精神科住院的精神分裂癥患者。入組標(biāo)準(zhǔn)：①滿(mǎn)足第十版國(guó)際疾病分類(lèi)(ICD-10)精神分裂癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)，且陽(yáng)性和陰性癥狀量表(positive and negative syndrome scale, PANSS)評(píng)分≥60分；②年齡為18～50歲；③初中及以上文化程度，能配合測(cè)試；④病程<3年，入組前未接受足療程抗精神病藥物治療；⑤近3個(gè)月無(wú)電休克治療史且未服用抗抑郁藥、抗躁狂藥或抗癲癇藥。排除標(biāo)準(zhǔn)：①現(xiàn)患心、肝、腎及胃腸道等軀體性疾病、活動(dòng)性感染、活動(dòng)性或慢性炎癥、自身免疫性疾病等疾??；②達(dá)到ICD-10中其他精神疾病的診斷；③既往有精神活性物質(zhì)濫用史；④既往有顱腦外傷史。入組前充分告知所有受試者及其監(jiān)護(hù)人本研究的內(nèi)容并簽署知情同意書(shū)。本研究通過(guò)西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(批件號(hào)：XJTU1AF2015LSL-079)。

1.2 方法

1.2.1一般資料的收集 入組當(dāng)天對(duì)所有受試者進(jìn)行病史詢(xún)問(wèn)、體格檢查及精神檢查，收集患者年齡、性別、身高、體質(zhì)量、受教育程度、是否吸煙、體質(zhì)量指數(shù)(body mass index, BMI)等一般資料。

1.2.2量表評(píng)估 由1名有豐富臨床經(jīng)驗(yàn)的精神科主治醫(yī)師使用PANSS量表評(píng)估病例組的臨床癥狀；由1名專(zhuān)業(yè)的心理測(cè)評(píng)技師使用MATRICS認(rèn)知功能成套測(cè)驗(yàn)(MATRICS consensus cognitive battery, MCCB)評(píng)估受試者的認(rèn)知功能。PANSS量表共包含30個(gè)癥狀條目，參照文獻(xiàn)中PANSS量表五因子分類(lèi)方法[7]，將其分為陽(yáng)性癥狀因子、陰性癥狀因子、興奮敵對(duì)因子、認(rèn)知損害因子及焦慮抑郁因子。使用MCCB量表評(píng)估認(rèn)知功能，包含有9項(xiàng)測(cè)試[8]，反映7個(gè)不同維度的認(rèn)知功能。包括：①評(píng)估注意性/警覺(jué)性的持續(xù)操作測(cè)驗(yàn)；②評(píng)估處理速度的連線(xiàn)測(cè)驗(yàn)、語(yǔ)義流暢性及符號(hào)編碼測(cè)驗(yàn)；③評(píng)估工作記憶的空間廣度測(cè)驗(yàn)；④評(píng)估言語(yǔ)學(xué)習(xí)和記憶能力的霍普金斯詞語(yǔ)學(xué)習(xí)測(cè)驗(yàn)；⑤評(píng)估視覺(jué)學(xué)習(xí)和記憶能力的視覺(jué)空間記憶測(cè)驗(yàn)；⑥評(píng)估推理與解決問(wèn)題能力的迷宮測(cè)驗(yàn)；⑦評(píng)估社會(huì)認(rèn)知功能的情緒管理測(cè)驗(yàn)。本研究因條件所限，未對(duì)受試者進(jìn)行注意性/警覺(jué)性認(rèn)知維度的評(píng)估。

1.2.3血清炎癥因子測(cè)定 受試者于入組后，于當(dāng)日或次日清晨6時(shí)，采空腹靜脈血3～5 mL，靜置離心，分離血清后存儲(chǔ)于-80 ℃冰箱。使用美國(guó)R&D Systems公司生產(chǎn)的試劑盒及其配套試劑，采用酶聯(lián)免疫吸附技術(shù)(enzyme-linked immunosorbent assay, ELISA)對(duì)血清中白細(xì)胞介素1β(interleukin-1β, IL-1β)、白細(xì)胞介素4(interleukin-4, IL-4)、白細(xì)胞介素6(interleukin-6, IL-6)、白細(xì)胞介素8(interleukin-8, IL-8)、白細(xì)胞介素10(interleukin-10, IL-10)及白細(xì)胞介素12(interleukin-12, IL-12)6種炎癥因子進(jìn)行檢測(cè)。

2 結(jié) 果

2.1 一般資料病例組及對(duì)照組的性別、吸煙狀況、年齡、受教育程度及BMI等一般情況差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表1)。

表1 病例組與對(duì)照組一般資料情況分析Tab.1 Analysis of the general information of the two groups

2.2 血清炎癥因子水平的比較病例組血清中IL-1β、IL-4、IL-6及IL-8的水平均高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。兩組IL-10、IL-12水平比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05，表2)。

表2 病例組與對(duì)照組血清炎癥因子水平的比較Tab.2 Comparison of inflammatory factors between the two groups

2.3 認(rèn)知功能的比較病例組共有40例完成MCCB測(cè)驗(yàn)(完成率95.24%)，其中男性22例，女性18例；對(duì)照組47例均完成MCCB測(cè)驗(yàn)(完成率100%)，其中男性29例，女性18例。病例組MCCB測(cè)驗(yàn)中的連線(xiàn)測(cè)驗(yàn)、霍普金斯詞語(yǔ)學(xué)習(xí)、符號(hào)編碼、空間廣度、視覺(jué)空間記憶測(cè)驗(yàn)、迷宮測(cè)驗(yàn)、語(yǔ)義流暢性測(cè)驗(yàn)及情緒管理測(cè)驗(yàn)評(píng)分均低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，表3)。

表3 病例組與對(duì)照組MCCB標(biāo)準(zhǔn)分的比較Tab.3 Comparison of cognitive functions between the two groups

2.4 血清炎癥因子水平與臨床癥狀的相關(guān)性對(duì)病例組和對(duì)照組組間有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的炎癥因子與臨床癥狀進(jìn)行相關(guān)性分析，結(jié)果未發(fā)現(xiàn)變化的炎癥因子與臨床癥狀之間存在相關(guān)性(P>0.05)。

2.5 炎癥因子水平與認(rèn)知功能的相關(guān)性對(duì)病例組和對(duì)照組組間有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的炎癥因子與認(rèn)知功能進(jìn)行相關(guān)性分析發(fā)現(xiàn)，病例組血清IL-6水平(rs=-0.33，P<0.05)(圖1A)、IL-8水平與空間廣度評(píng)分呈負(fù)相關(guān)(rs=-0.50，P<0.01)(圖1B)。

圖1 病例組血清炎癥因子與認(rèn)知功能的相關(guān)性Fig.1 Correlation between serum inflammatory factors and cognitive functions in case groupA：IL-6與空間廣度的相關(guān)性分析；B：IL-8與空間廣度的相關(guān)性分析。

3 討 論

目前已有證據(jù)表明，精神分裂癥患者存在免疫功能異常，并且細(xì)胞因子功能失衡可能參與精神分裂癥的發(fā)生發(fā)展過(guò)程[8]。本研究通過(guò)檢測(cè)精神分裂癥患者血清炎癥因子水平，發(fā)現(xiàn)精神分裂癥患者血清中IL-1β、IL-4、IL-6及IL-8的水平均較健康對(duì)照組升高。既往大量的研究發(fā)現(xiàn)，IL-1β在首發(fā)未治療患者或青少年患者血清中的水平明顯升高[9-11]。另外，不管是首發(fā)患者還是復(fù)發(fā)患者，血清IL-6的水平均顯著升高，這種異常改變?cè)谒幬镏委熀罂芍饾u恢復(fù)，因此，推測(cè)IL-6可能是精神分裂癥急性發(fā)作的一種生物標(biāo)志[9-10,12]。還有大量的薈萃分析顯示，首發(fā)或穩(wěn)定處于急性復(fù)發(fā)狀態(tài)的分裂癥患者血清中IL-8的水平明顯升高[12-14]。高萬(wàn)芹、王立娟等[15-16]的研究也發(fā)現(xiàn)，精神分裂癥患者在治療前血清IL-8的水平高于正常人。但關(guān)于精神分裂癥患者血清IL-4的水平的報(bào)道卻不一致：有研究顯示精神分裂癥患者血清IL-4的水平?jīng)]有明顯變化[11,17]，但也有研究發(fā)現(xiàn)，在首發(fā)接受過(guò)抗精神病藥物治療的青少年患者或接受過(guò)奧氮平治療的成年患者血清中，IL-4的水平升高[18]。IL-12主要由T細(xì)胞分泌，有研究發(fā)現(xiàn)，不管是首發(fā)患者、復(fù)發(fā)患者還是慢性患者，血清中IL-12的水平均有不同程度升高[12-13,19]；也有研究發(fā)現(xiàn)，IL-12的水平在首發(fā)患者和接受過(guò)抗精神病治療的復(fù)發(fā)患者血清中無(wú)明顯變化[14,20-21]。有Meta分析結(jié)果顯示，首發(fā)患者和慢性患者血清中IL-10的水平降低[12]；然而，也有一些研究的結(jié)果顯示，這些患者血清中IL-10的水平無(wú)明顯變化[11,22]。以上結(jié)果均說(shuō)明精神分裂癥患者存在明顯的免疫功能異常，這與本研究結(jié)果基本一致。但也有一些細(xì)胞因子的變化在不同的研究中有不同的報(bào)道，其結(jié)果的差異性可能與納入患者的年齡、疾病嚴(yán)重程度、病程、樣本量、既往使用抗精神病藥物的種類(lèi)及檢測(cè)試劑不同等因素有關(guān)。另外，這種細(xì)胞因子水平在不同報(bào)道中的不一致表現(xiàn)也反映了精神分裂癥患者的免疫異?？赡苁且粋€(gè)非常復(fù)雜的過(guò)程，精神分裂癥患者的炎癥和抗炎反應(yīng)可能處于不平衡狀態(tài)，這種不平衡的炎癥反應(yīng)可能在精神分裂癥的病理生理過(guò)程中發(fā)揮重要作用，未來(lái)還需要加大樣本量、設(shè)計(jì)隨訪(fǎng)研究來(lái)進(jìn)一步觀(guān)察細(xì)胞因子的變化及機(jī)制。

此外，本研究還對(duì)病例組升高的炎癥因子與臨床癥狀之間進(jìn)行了相關(guān)性分析，結(jié)果未發(fā)現(xiàn)升高的炎癥因子與PANSS總分和各項(xiàng)因子分之間存在相關(guān)性。DAHAN等[23]研究發(fā)現(xiàn)，IL-8與PANSS量表總分、陽(yáng)性癥狀、陰性癥狀及一般病理癥狀均無(wú)相關(guān)性。還有研究發(fā)現(xiàn)，IL-4、IL-6、IL-8水平高的患者住院時(shí)間和病程更長(zhǎng)，提示患者的癥狀可能更加嚴(yán)重[23-25]。ROMEO等[26]研究發(fā)現(xiàn)，IL-6、IL-1β的水平升高與陽(yáng)性癥狀相關(guān)；還有一些研究發(fā)現(xiàn)，IL-4、IL-6、IL-1β、IL-8的水平升高與陰性癥狀的嚴(yán)重程度相關(guān)[23,27-32]。也有研究發(fā)現(xiàn)，只有在慢性精神分裂癥患者中才發(fā)現(xiàn)IL-1β與癥狀的相關(guān)性，而首發(fā)患者并未發(fā)現(xiàn)IL-1β與癥狀之間的相關(guān)性[33]。以上結(jié)果的不一致，一方面可能與研究對(duì)象的選取、疾病的嚴(yán)重程度及疾病所處的階段不同等因素有關(guān)；另一方面，也反映精神分裂癥炎性反應(yīng)的復(fù)雜性，疾病的不同階段、不同嚴(yán)重程度及是否接受過(guò)治療等均可以導(dǎo)致炎癥反應(yīng)的變化。因此，在今后的研究中，可能需要根據(jù)首發(fā)和復(fù)發(fā)、治療和未治療及疾病的嚴(yán)重程度對(duì)患者進(jìn)行分類(lèi)來(lái)進(jìn)行更深入的探討。

已有大量的研究證據(jù)表明，精神分裂癥患者普遍存在認(rèn)知功能損害。本研究也發(fā)現(xiàn)，精神分裂癥患者M(jìn)CCB測(cè)試中所有分項(xiàng)評(píng)分均較對(duì)照組明顯下降。炎癥因子與認(rèn)知功能相關(guān)性分析結(jié)果顯示，IL-6及IL-8的水平與精神分裂癥患者的認(rèn)知功能呈負(fù)相關(guān)，提示IL-6和IL-8的升高可能參與了精神分裂癥患者的認(rèn)知功能損害。既往有研究推測(cè)，外周血中高水平的IL-6可以破壞并穿透血腦屏障，進(jìn)而通過(guò)下丘腦-垂體-腎上腺軸對(duì)大腦功能產(chǎn)生影響，導(dǎo)致認(rèn)知功能變化[34]。另外，還有研究顯示，IL-8和IL-6可以穿透血腦屏障，增加神經(jīng)細(xì)胞膜的通透性，導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞水腫，從而影響大腦中神經(jīng)元突觸之間的信號(hào)傳遞，導(dǎo)致持續(xù)性的認(rèn)知功能損害[35]。另外，在抑郁癥的研究中發(fā)現(xiàn)，IL-8對(duì)認(rèn)知的影響可能是通過(guò)促進(jìn)β-淀粉樣蛋白產(chǎn)生和聚集，導(dǎo)致小膠質(zhì)細(xì)胞的功能受損，增加促炎因子的釋放，高水平的促炎因子可以影響海馬神經(jīng)元的再生和突觸可塑性，加速神經(jīng)元的凋亡速度[36]。精神分裂癥患者也可能是通過(guò)類(lèi)似的機(jī)制，影響神經(jīng)元再生，損害認(rèn)知功能。

本研究的不足之處在于是橫斷面觀(guān)察性研究，并未進(jìn)行藥物治療前后的隨訪(fǎng)追蹤，不能深入探討治療前后炎性因子的變化與認(rèn)知功能變化之間的關(guān)系。未來(lái)的研究中期望根據(jù)患者的臨床特點(diǎn)進(jìn)行分類(lèi)，并設(shè)計(jì)隨訪(fǎng)研究，縱向觀(guān)察治療前后血清炎癥因子變化及其與臨床癥狀、認(rèn)知功能的關(guān)系，進(jìn)一步闡明炎癥反應(yīng)在精神分裂癥這一疾病中的因果關(guān)系及具體機(jī)制。

綜上所述，本研究發(fā)現(xiàn)，精神分裂癥患者存在明顯的免疫功能異常，未發(fā)現(xiàn)變化的炎癥因子與臨床癥狀之間存在相關(guān)性，但發(fā)現(xiàn)IL-6、IL-8的水平升高與認(rèn)知功能呈負(fù)相關(guān)，說(shuō)明精神分裂癥患者免疫功能的異常與認(rèn)知功能的損害有關(guān)。