陳瓊?cè)A 鄭敬陽 張 譚 林春燕 曾麗娥 林印濤 福建省泉州市兒童醫(yī)院 362000

X連鎖嚴(yán)重聯(lián)合免疫缺陷(X-linked severe combined Immunodeficiency, X-SCID)是由編碼普通γ鏈(IL2RG)的基因突變引起的一種罕見的危及生命的疾病。目前國內(nèi)有散發(fā)的病例報道，本文通過1例IL2RG基因新突變致 X-連鎖聯(lián)合免疫缺陷的報道，希望增加對非典型X-SCID的認(rèn)識，有助于早期診斷該類疾病。

1 病歷資料

首次住院情況：患兒男，6個月，因“咳嗽、氣喘10余天，發(fā)熱1d”于2018年3月收入我院呼吸科住院。入院前10余天，無明顯誘因出現(xiàn)咳嗽，呈陣發(fā)性，咳時有痰，伴氣喘，病初第2天于外院住院，考慮“肺炎”，曾予“頭孢哌酮舒巴坦”抗感染，丙種球蛋白免疫支持，霧化等治療8d，期間咳嗽有所好轉(zhuǎn)，痰聲仍明顯，時有氣喘。入院前1d，患兒始出現(xiàn)發(fā)熱，熱峰39.0℃，退熱后體溫可降至正常，但仍反復(fù)，共3次，轉(zhuǎn)診我院，擬“肺炎”收住院?；純合礕2 P2，37+3周因“羊水少”剖宮娩出，否認(rèn)窒息搶救史，出生體重2.35kg，有一姐姐，7歲，體健?；純浩剿伢w質(zhì)一般，入院前20余天，曾診斷“重癥肺炎”，于外院PICU治療14d好轉(zhuǎn)出院。有濕疹史，生后至今喘息3次，首次發(fā)作為1個月前，當(dāng)時無伴發(fā)熱，第2次，第3次為發(fā)熱伴喘息，此次入院為第3次發(fā)作。

入院查體：T 37.0℃，P 154次/min，R 50次/min，SpO299%，Wt 7.5kg，神志清楚，眉毛可見黃色皮屑，可見卡疤，咽充血，呼吸稍促，兩肺聞及固定中細(xì)濕啰音及哮鳴音，心律齊，未聞及雜音，腹軟，肝脾肋下未觸及，肢端溫。

輔助檢查：入院第1天血常規(guī):WBC 4.3×109/L、NE 36.3%、LY 52.2%，NEUT# 1.57×109/L，LYM# 1.57×109/L，HGB 114g/L、PLT 244×109/L，CRP 1.07mg/L，體液免疫：IgG 12.6g/L，IgA 0.26g/L，IgM 0.76g/L，C3 0.98g/L，C4 0.25g/L。胸部CT：左肺炎，右側(cè)氣管性支氣管，右側(cè)中間支氣管狹窄。支氣管鏡：(1)支氣管內(nèi)膜炎(右上葉、右中葉、右下葉、左下葉基底段)。(2)右側(cè)氣管性氣管。(3)右中間支氣管，右中葉支氣管狹窄(見圖1)。痰培養(yǎng)(肺泡灌洗液)：肺炎鏈球菌，青霉素G敏感，阿莫西林耐藥，頭孢噻肟耐藥，紅霉素耐藥。入院第21天血常規(guī):WBC 2.9×109/L，NEUT 50.6%，LYM 40.8%，NEUT# 1.48×109/L，LYM# 1.19×109/L，HGB 131g/L，PLT 240×109/L。入院第25天血常規(guī):WBC 6.0×109/L，NE 16.4%，LY 74.5%，NEUT# 0.98×109/L，E 0.7%，LYM# 4.44×109/L。

圖1 IL2RG基因突變致 X-連鎖聯(lián)合免疫缺陷患兒的胸部CT及支氣管鏡下表現(xiàn)A.右側(cè)中間支氣管狹窄 B.小氣道通氣不均 C.右側(cè)支氣管性支氣管 D.右中葉開口稍狹窄，炎性改變

入院第1天予“頭孢哌酮舒巴坦”抗感染，“甲潑尼龍”抗炎，霧化止咳；入院第3天行支氣管鏡肺泡灌洗，可見：右側(cè)氣管性支氣管，右中間支氣管，右中葉支氣管狹窄；第5天甲潑尼龍減量；第8天根據(jù)藥敏加用青霉素抗感染；第9天停用甲潑尼龍；第12天停用青霉素，改用萬古霉素加強抗感染；第18天，出現(xiàn)咳嗽喘息反復(fù)，伴發(fā)熱，熱峰38.4℃，腹瀉，每日7～8次黃色稀水便，予改用氨基酸奶粉，改用頭孢曲松聯(lián)合萬古霉素抗感染；第20天停用抗生素，加強霧化；第22天體溫正常，咳喘減輕，精神好轉(zhuǎn)，腹瀉改善；第24天，活動后氣喘，肺部聞及少許哮鳴音，好轉(zhuǎn)出院。鑒于患兒病情遷延，生后反復(fù)喘息，有1次重癥肺炎，間斷發(fā)熱，有濕疹史，父親有喘息史。需注意排除免疫缺陷、纖毛運動障礙、囊性纖維化、哮喘等疾病，獲得父母知情同意后，對患兒及父母行全外顯子檢測?；蚪Y(jié)果回報：IL2RG基因的一個變異c.759(exon6)G>T(見圖2)，為半合子，符合X染色體隱性遺傳疾病發(fā)病機制；符合先證者及其家系成員表型及基因型的共分離。出院后予氟替卡松，硫酸沙丁胺醇?xì)忪F劑吸入，患兒喘息有緩解。1個月后復(fù)查血常規(guī)：WBC 5.6×109/L，NE 74.8%，LY 19.1%，HGB 118g/L，PLT 206×109/L，NEUT# 4.22×109/L，LYM# 1.08×109/L。3個月后停用吸入激素。

圖2 IL2RG基因突變致 X-連鎖聯(lián)合免疫缺陷患兒及父母基因檢測

第2次住院：首次出院3個月后再因“發(fā)熱2d”住我院，期間伴有腹瀉癥狀，查血常規(guī)：WBC 3.4×109/L，NE 26.9%，NEUT 0.91×109/L， LY 62.5%，LYM# 2.21×109/L，HGB 115g/L，PLT 130×109/L。予退熱，補液好轉(zhuǎn)出院。

第3次住院：首次出院9個月后再因“發(fā)熱咳嗽”住院，查血常規(guī)WBC 7.3×109/L，NE 41.4%，NEUT# 3.02×109/L，LY 45.8%，LYM# 3.34×109/L，HGB 120g/L，PLT 173×109/L。抗感染，霧化好轉(zhuǎn)出院。

第4次住院：首次出院10個月后，患兒已1歲5月齡，再次因：咳嗽7d，發(fā)熱2d，加重伴氣喘1d住院。入院前1d血常規(guī)：WBC 23.9×109/L，NE 15.8%，LY 77.2%，E 1.6%，NEUT 3.77×109/L，LYM 18.41×109/L，體液免疫：IgG 4.17g/L，IgA 0.63g/L，IgM 1.17g/L，C3 0.98g/L，C4 0.30g/L，入院第6天血常規(guī)：WBC 29.9×109/L，NE 15.3%，LY 81.2%，HGB 131g/L，PLT 493×109/L，LYM 24.3×109/L。外周血涂片：異型淋巴細(xì)胞3%，成熟紅細(xì)胞形態(tài)未見明顯異常。細(xì)胞免疫：總T細(xì)胞(CD3)百分率62%，Ts/Tc細(xì)胞(CD3+CD8+)百分率24%，Th/Ti細(xì)胞(CD3+CD4+)百分率34%，CD4+/CD8+比值：1.42，NK細(xì)胞(CD3-CD16+CD56+)百分率9%，總B細(xì)胞(CD19+)百分率25%。入院第10天血常規(guī)11.4×109/L，NE 27.3%，NEUT# 3.31×109/L，LY 69.7%，LYM# 9.95×109/L，HGB 135g/L，PLT 269×109/L。痰呼吸道病原體(熒光PCR法)：百日咳桿菌(CT值19.82)、腺病毒(CT值16.77)、肺炎鏈球菌(CT值24.93)、呼吸道合胞病毒(CT值16.27)陽性。

入院先后予阿莫西林舒巴坦、頭孢哌酮舒巴坦、萬古霉素、紅霉素抗感染、甲潑尼龍抗炎，以及霧化，期間曾出現(xiàn)體溫反復(fù)，住院19d好轉(zhuǎn)出院。出院后予氟替卡松、硫酸沙丁胺醇?xì)忪F劑吸入，序貫口服阿莫西林克拉維酸鉀及阿奇霉素，口服甲潑尼龍逐步減量應(yīng)用1周后予停用，繼續(xù)門診隨訪。

2 討論

IL2RG定位于X染色體q13.1，有8個外顯子，4 145個堿基對，編碼全長為369個氨基酸的蛋白質(zhì)。IL-2R信號在T細(xì)胞成熟、活化和體內(nèi)平衡中必不可少，IL-2通過與免疫細(xì)胞膜上的IL-2R結(jié)合而發(fā)揮作用，IL-2Rγ鏈不僅是維持IL-2R復(fù)合體完整性及IL-2/IL-2R復(fù)合物內(nèi)化所需，而且是聯(lián)系胞膜表面細(xì)胞因子結(jié)合區(qū)域與下游胞內(nèi)內(nèi)信號傳導(dǎo)分子的紐帶。由于細(xì)胞免疫和體液免疫缺陷，受感染嬰兒生后3～6個月往往會出現(xiàn)嚴(yán)重機會性感染。T細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞顯著減少；B細(xì)胞數(shù)量正?；蛟龆啵δ墚惓?，導(dǎo)致免疫球蛋白產(chǎn)生減少和類別轉(zhuǎn)換障礙。

1993年，Noguchi等[1]報道編碼IL-2Rγ的基因IL2RG突變是X-SCID的主要病因。本病的發(fā)病率為1/75 000～100 000名新生嬰兒，IL2RG突變占SCID患者40%～50%。世界上已經(jīng)報道 264種IL2RG突變引起的SCID，突變熱點集中在cDNA 690-691以及cDNA 879的CG二核苷酸處。目前尚無確切的發(fā)病率統(tǒng)計，已經(jīng)證實20余種基因突變導(dǎo)致不同臨床表型和免疫表型的SCID，分別是IL2RG(IL-受體γ鏈)、ARTEMIS、RAGI、RAG2、ADA、CD45、JAK3和IL7R等[2-3]。本例患兒IL2RG突變位于第6個外顯子，第759位子堿基G錯義突變?yōu)閴A基T，導(dǎo)致第253為谷氨酸突變?yōu)樘於彼?，患兒父親為正常野生型，母親為攜帶者，此種突變類型目前尚未見報道。

X-SCID患兒發(fā)病較早，3～6月齡出現(xiàn)嚴(yán)重反復(fù)感染，典型表現(xiàn)還包括體重不增、長期念珠菌感染和慢性腹瀉。常出現(xiàn)條件致病菌，如：卡氏肺孢子蟲、曲霉菌、李斯特菌和軍團菌，也易并發(fā)病毒感染如：巨細(xì)胞病毒、水痘病毒、皰疹病毒、麻疹病毒和腺病毒，?？梢疬M行性、致命性感染。嬰兒期有嚴(yán)重的皮膚感染，皮疹，類似于濕疹，但分布更廣泛。劉釙寧等[4]曾總結(jié)4例基因確診病例，均表現(xiàn)為嚴(yán)重肺部感染且胸部X線片均提示無胸腺或胸腺顯著縮小，3例接種卡介苗后出現(xiàn)結(jié)核分枝桿菌感染，2例有家族病史，4例淋巴細(xì)胞絕對計數(shù)均減少。不同基因變異導(dǎo)致不同形式的免疫缺陷和非典型臨床表現(xiàn)。例如，RAG或IL2RG基因的低形態(tài)突變可導(dǎo)致OMENN綜合征，這是一種具有殘余T細(xì)胞的免疫缺陷疾病，其嚴(yán)重程度低于典型的SCID。Mou等[5]曾有報道1例IL2RG基因第6號外顯子第52位核苷酸缺失突變所致X-SCID的非典型表現(xiàn)，為1名15月齡男孩，反復(fù)發(fā)熱，肺炎，持續(xù)性腸道感染，因反復(fù)感染和腹瀉而死于營養(yǎng)不良，這是免疫功能不全累積的次要后果，與典型SCID中突發(fā)死亡和嚴(yán)重感染的病例有所不同。流式細(xì)胞儀分析顯示，該患者T細(xì)胞明顯減少，但仍有完整的增殖和廣泛的TCR譜，在淋巴細(xì)胞中意外發(fā)現(xiàn)不成熟的NK細(xì)胞比例增加。

本例臨床表現(xiàn)似乎不典型，出生后不久也有濕疹表現(xiàn)，程度不劇，在6個月就診查體仍可見眉尖黃色皮屑，生后5月齡始有反復(fù)喘息，曾伴有腹瀉癥狀，但經(jīng)飲食調(diào)整后有所改善，右側(cè)氣管支氣管畸形，先后多次因反復(fù)感染于我院住院，先后檢出肺炎鏈球菌、百日咳桿菌、腺病毒、呼吸道合胞病毒。中性粒細(xì)胞絕對值計數(shù)在感染時有一過性缺乏，但經(jīng)治療后又恢復(fù)正常，淋巴細(xì)胞絕對值始終在正常范圍，細(xì)胞免疫中T細(xì)胞，B細(xì)胞，NK細(xì)胞比例正常范圍，體液免疫血清免疫球蛋白濃度正常，但可能與6月齡時接受免疫球蛋白治療有關(guān)。然而，基因分析本身不足以進行診斷，必須與細(xì)胞功能分析相結(jié)合，才能將遺傳缺陷與免疫表型變化和變異臨床表現(xiàn)聯(lián)系起來。還有，本例患者還太小，無法評估該突變對機體全部的影響，但已知隨著年齡增長，該病有可能出現(xiàn)進行性加重的免疫缺陷臨床表現(xiàn)，還需更長時間追蹤隨訪。

SCID的根本治療是免疫重建，造血干細(xì)胞移植和基因治療。治療重點在于結(jié)合病原學(xué)合理運用抗生素，隔離患兒于相對無病原環(huán)境，對SCID或疑似SCID患兒運用丙種球蛋白替代治療，直至接受骨髓移植。來自同一同胞捐贈者的造血干細(xì)胞移植有效，但只有不到20%的患者可以獲得，而來自其他捐贈者的移植會增加與移植物抗宿主病和不完全免疫重建的風(fēng)險?；蛑委熓且浦沧泽w干細(xì)胞/祖細(xì)胞，這些自體干細(xì)胞/祖細(xì)胞經(jīng)過逆轉(zhuǎn)錄病毒轉(zhuǎn)導(dǎo)了治療基因，已經(jīng)成功的對一些患者進行免疫重建，但這種治療方法僅應(yīng)用于不能進行骨髓干細(xì)胞移植或骨髓干細(xì)胞移植失敗的患者，雖然基因治療潛力巨大，但頗具風(fēng)險。目前最新報道[6]慢病毒載體基因治療結(jié)合低暴露、靶向二甲磺酸丁酯治療對新近診斷為SCID-X1嬰兒的低毒性，導(dǎo)致轉(zhuǎn)導(dǎo)細(xì)胞的多系植入，功能性T細(xì)胞和B細(xì)胞重建以及16個月中位隨訪期間NK細(xì)胞計數(shù)的正?；型麑崿F(xiàn)突破。

綜上所述，本例患兒主要表現(xiàn)反復(fù)喘息，右側(cè)氣管性支氣管，多種病原體感染，濕疹樣皮膚損害，腹瀉，一過性中性粒細(xì)胞減低，有可能是一種新的X連鎖免疫缺陷病的“減弱表型”，多數(shù)該類患兒治療困難，及時識別及治療可以增加患兒的存活率，基因檢測有助于早期診斷這類疾病。