何合勝，楊玉瓊，劉銀華，靳小可，徐又海，姚軍萍，劉善浩，嚴家煒，黃東平

1.皖南醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院血液科，安徽 蕪湖 241000；2.皖南醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院病理科，安徽 蕪湖 241000

自身免疫性溶血性貧血（autoimmune hemolytic anemia，AIHA）是由于體內(nèi)免疫功能異常產(chǎn)生抗自身紅細胞抗體導(dǎo)致紅細胞過度破壞而引起的一種自身免疫性疾病。根據(jù)AIHA的發(fā)病原因有原發(fā)性和繼發(fā)性，而繼發(fā)性AIHA多涉及結(jié)締組織疾病、藥物、感染、淋巴瘤等因素［1］。淋巴瘤合并AIHA的病例臨床少見，國內(nèi)外文獻報道多為個案報道，很少有大宗病例總結(jié)。臨床上多見惰性B細胞淋巴瘤合并AIHA的發(fā)生，而很少見到外周T細胞淋巴瘤（peripheral T-cell lymphoma，PTCL）與AIHA同時存在的患者。本研究回顧性分析皖南醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院就診的7例PTCL合并AIHA患者的臨床資料、實驗室特征、治療過程及預(yù)后。

1 資料和方法

1.1 病例資料

回顧性分析皖南醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院血液科2012年2月—2018年11月期間就診的PTCL合并AIHA患者7例；7例患者中男性5例，女性2例；中位發(fā)病年齡66（51～89）歲。

1.2 方法

1.2.1 診斷及療效判斷標準

所有患者均通過組織病理學(xué)活檢確診，病理學(xué)診斷依賴于組織形態(tài)病理學(xué)聯(lián)合免疫組織化學(xué)檢查。其中1例患者的病理學(xué)活檢結(jié)果來源于外院，其余6例病理學(xué)檢查結(jié)果均來源于我院，且我院的病理學(xué)檢查結(jié)果確診需要我院病理科2名有經(jīng)驗的病理科醫(yī)師共同審核，病理學(xué)特征見圖1。診斷標準參考2008年世界衛(wèi)生組織（World Health Organization，WHO）淋巴造血組織腫瘤分類標準。AIHA的診斷依據(jù)及療效判斷依據(jù)第3版張之南《血液病診斷及療效標準》。淋巴瘤的療效評價依據(jù)2014年NHL Lugano標準?？偵鏁r間（overall survival，OS）指淋巴瘤確診之日起至患者死亡或最后隨訪時間，最后隨訪日期截至2019年8月30日。

1.2.2 觀察指標

患者的年齡、性別、血常規(guī)及網(wǎng)織紅細胞、總膽紅素、直接膽紅素、白蛋白、球蛋白、血清乳酸脫氫酶（lactate dehydrogenase，LDH）、Coombs試驗、免疫球蛋白、病理學(xué)類型、臨床分期、骨髓細胞形態(tài)學(xué)及骨髓活檢、CT或PET/CT檢查、治療方案、生存期、轉(zhuǎn)歸?；颊叩膶嶒炇抑笜艘姳?。

2 結(jié)果

2.1 臨床表現(xiàn)

7例患者首發(fā)表現(xiàn)為：淺表淋巴結(jié)腫大4例、發(fā)熱2例、貧血1例、納差2例、皮疹2例。入院后經(jīng)影像學(xué)檢查：7例患者均存在淋巴結(jié)腫大（其中有4例縱隔淋巴結(jié)腫大）、1例肝臟腫大、4例脾臟腫大、其余受累的結(jié)外部位包括胸腹膜、胃、腮腺。淋巴瘤的病理學(xué)類型為：血管免疫母細胞性T細胞淋巴瘤6例，PTCL-非特指（PTCL-not otherwise）1例；Ann Arbor分期：Ⅲ期6例，Ⅳ期1例；國際預(yù)后指數(shù)（International Prognostic Index，IPI）評分2分2例，3分3例，4分1例，5分1例。

2.2 實驗室特征

所有患者在確診為AIHA時Coombs試驗均陽性，Hb中位數(shù)62（32～91）g/L，網(wǎng)織紅細胞比例中位數(shù)4.4%（1.6%～16.0%）?？偰懠t素中位數(shù)為39.9（6.3～51.5）μmoL/L，直接膽紅素中位數(shù)為12.5（4.29～18.70）μmoL/L，LDH中位數(shù)為379（142～1012）U/L。5例行免疫球蛋白定量檢測：4例IgG增高，1例IgA增高，4例IgM增高，3例為多克隆性高球蛋白血癥。7例患者中6例行骨髓學(xué)檢查，6例骨髓增生均活躍，其中4例骨髓紅系明顯增生，1例骨髓見淋巴瘤細胞累及?；颊叩膶嶒炇姨攸c見表1。

圖1 病例3的病理學(xué)特征Fig.1 Pathological features of case 3

表1 PTCL合并AIHA的臨床數(shù)據(jù)Tab.1 Clinical data of T-cell lymphoma complicated by AIHA

2.3 治療方案及轉(zhuǎn)歸

2.3.1 AIHA的治療

5例患者使用糖皮質(zhì)激素作為一線治療?；煼桨钢泻瞧べ|(zhì)激素的從化療結(jié)束后開始使用糖皮質(zhì)激素，達最大療效后逐步減量，激素維持總療程在1.5～70.0個月。1例患者激素治療效果不佳改為環(huán)孢菌素A。

2.3.2 淋巴瘤的治療除病例1患者未予以化療藥物外，其余6例患者都使用了化療藥物，具體化療方案見表1。

2.3.3 療效及轉(zhuǎn)歸

完全緩解（complete response，CR）為1例，部分緩解（partial response，PR）為4例；到隨訪截止時間存活3例，死亡3例，失訪1例；3例死亡患者中2例因感染并發(fā)癥死亡，1例為淋巴瘤進展死亡；存活時間為2～73個月。

3 討 論

PTCL是一類異質(zhì)性很強的淋巴瘤，在中國人中最常見的類型為結(jié)外NK/T細胞淋巴瘤、PTCL-非特指型、血管免疫母細胞性T細胞淋巴瘤（angioimmunoblastic T-cell lymphoma，AITL）［2］。國外文獻報道AITL患者在病程中Coombs陽性發(fā)生率為13.0%～75.0%［3-4］，而其他類型T細胞淋巴瘤很少出現(xiàn)AIHA［5］。本院收治的AITL患者在病程中Coombs試驗陽性的發(fā)生率為18.8%。因此對于初診為AITL的患者應(yīng)該常規(guī)進行Combs試驗排查是否存在AIHA。

AITL隨著年齡增長發(fā)生率升高，中位發(fā)病年齡一般為59～65歲。AITL容易發(fā)生免疫系統(tǒng)異常，從而導(dǎo)致發(fā)熱、全身淋巴結(jié)腫大、肝脾腫大、皮疹、Coombs試驗陽性、多發(fā)性關(guān)節(jié)炎［6］。本組6例AITL患者中位年齡66歲，且基本都為Ⅲ～Ⅳ期，部分患者存在肝脾腫大、發(fā)熱、皮疹、高球蛋白血癥、溶血性貧血等免疫功能異常相關(guān)的癥狀，符合文獻報道［4，7］的AITL患者的臨床特點。

7例患者存在貧血的同時，有4例發(fā)生血小板減少，3例白細胞減少，因此部分患者可能同時存在免疫性因素致免疫性血小板減少及免疫性白細胞減少。總膽紅素檢查僅4例升高，另外3例正常，且3例膽紅素正常的患者都導(dǎo)致AIHA的診斷存在不同時間的延遲，因此實際工作中淋巴瘤合并AIHA的發(fā)生率可能被低估。網(wǎng)織紅細胞是反映骨髓紅系造血功能的一個間接指標，溶血性貧血患者一般網(wǎng)織紅細胞增高，但本組有2例患者網(wǎng)織紅細胞比例正常，其中1例患者網(wǎng)織紅細胞絕對數(shù)降低，可能與該患者骨髓受淋巴瘤侵犯有關(guān)。以上資料提示淋巴瘤合并AIHA時，溶血性貧血的實驗室檢查指標不夠典型，在臨床工作中應(yīng)充分認識這些不典型的臨床表現(xiàn)。

PTCL一般首選CHOP方案，由于其他類型外周T細胞很少發(fā)生AIHA，因此本文主要討論AITL合并AIHA時的治療。文獻總結(jié)了1314例PTCL患者中，243（18.5%）例患者為AITL，經(jīng)過治療5年OS率為32%，5年FFS率為18%，絕大多數(shù)患者（82.0%）使用含有多柔比星的化療方案，含有多柔比星的聯(lián)合化療方案的CR率為61%，但是OS在含有與未含有多柔比星組兩組相似［3］。另外在GELA研究［4］中，年輕人多數(shù)使用比CHOP方案更強烈的方案，生存期反而比老年患者預(yù)后差，意味著對于AITL這種有著免疫異常的淋巴瘤亞型，強烈化療也許并不能給患者帶來生存獲益。例1患者為超高齡，因家屬不同意化療，僅給予潑尼松治療，患者存活73個月，而且患者死亡原因不是淋巴瘤進展，系肺部感染死亡。病例7經(jīng)過2個療程CHOP方案治療后淋巴瘤達到PR，AIHA達到CR，其后因化療出現(xiàn)感染并發(fā)癥死亡。以上2例患者的治療經(jīng)過提示臨床醫(yī)師對于AITL合并AIHA患者應(yīng)綜合評估患者的一般情況及臟器儲備功能給予個體化的方案。

對于AIHA的治療，7例患者中有2例在化療結(jié)束后即停止激素治療，2例患者溶血都達到PR以上的控制。且到隨訪截止時仍存活的3例患者都在半年內(nèi)停止了激素治療，這個現(xiàn)象提示只要本身淋巴瘤處于疾病穩(wěn)定狀態(tài)，相應(yīng)的AIHA也基本處于穩(wěn)定狀態(tài)，并不需要激素治療，因此控制淋巴瘤疾病本身才是控制AITL合并AIHA的關(guān)鍵，這與原發(fā)性AIHA患者激素需要長期維持治療有所不同。

AITL合并AIHA的機制尚不清楚，目前多認為來自濾泡輔助性T細胞（follicular helper T cell，TFH）樣的腫瘤細胞釋放的細胞因子及趨化因子可募集免疫細胞，濾泡樹突狀細胞（follicular dendritic cell，F(xiàn)DC）進入腫瘤組織并激活上述細胞產(chǎn)生更多的細胞因子和趨化因子，AITL通過產(chǎn)生白細胞介素-6等細胞因子，促進B細胞及漿細胞的增殖引起高球蛋白血癥、Coombs檢測陽性及循環(huán)免疫復(fù)合物生成，促進AIHA發(fā)生［8-9］。有鑒于此，抑制B細胞的增殖可能對控制AIHA有效。文獻報道CD20單抗對于控制AITL在療效上未顯示生存優(yōu)勢［10］，但對于AITL合并AIHA患者也許是一種可以選擇的方案。另外西達本胺目前在AITL患者的治療中顯示獨特的療效，對于部分AITL患者合并AIHA時可以考慮使用西達本胺，避免化療引起的嚴重并發(fā)癥［11］。張璐等［12］報道了1例西達本胺治療AITL合并AIHA獲得成功，顯示出該藥在AITL合并AIHA治療方面的潛力。

本研究有一定的局限性，作為單中心的回顧性研究，納入的病例數(shù)不多。國內(nèi)外PTCL合并AIHA的報道多為個案報告，說明這類患者總體病例人群較少，很難獲得前瞻性或者大規(guī)模的臨床數(shù)據(jù)?；仡櫺圆±治鲆廊皇谴祟惿僖娂膊〉闹饕芯糠绞?。

綜上所述，PTCL合并AIHA臨床少見，引起AIHA的病理學(xué)類型絕大多數(shù)為血管免疫母細胞T細胞淋巴瘤，對于血管免疫母細胞T細胞淋巴瘤患者應(yīng)常規(guī)排查是否存在AIHA?？紤]到血管免疫母細胞T細胞淋巴瘤多數(shù)好發(fā)于中老年人且存在免疫功能缺陷，患者化療后感染發(fā)生率高，因此AITL合并AIHA患者治療方案的整體制定應(yīng)綜合考慮患者的年齡、美國東部腫瘤協(xié)作組（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）評分及治療效果而采用個性化的治療。