白力允 白力丹 謝 靜 邢俊領(lǐng) 趙紅丹 宋士軍

卵巢癌屬一類女性惡性腫瘤病癥，因其發(fā)病隱匿，在病程前中期缺乏特異性早期檢查及診斷手段，患者經(jīng)確診后多已發(fā)展至晚期，致死率極高[1]。目前多采用手術(shù)、化療控制病情，但治療效果有限，5年生存率難以保證，且復(fù)發(fā)率高?，F(xiàn)今生物治療手段臻于成熟，尤以細(xì)胞免疫治療較為突出，已逐步應(yīng)用于卵巢癌治療領(lǐng)域并取得較好治療效果[2]?；诖?，本文旨在探究DC-CIK治療聯(lián)合TP化療治療晚期卵巢癌的效果，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 研究對象

選取2018年1月至2020年1月本院接受治療的102例晚期卵巢癌患者，將治療方案告知患者及家屬，根據(jù)其選擇，將應(yīng)用DC-CIK免疫治療聯(lián)合化療的51例患者設(shè)為觀察組，應(yīng)用化療的51例患者設(shè)為對照組。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合腫瘤病理診斷規(guī)范項目組制定的《腫瘤病理診斷規(guī)范(卵巢癌及交界性上皮性腫瘤)》晚期卵巢癌診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]并由本院確診；(2)年齡20～80歲；(3)生存時間≥60 d；(4)經(jīng)系統(tǒng)影像學(xué)檢查，有不少于1處病灶；(5)簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)合并其他惡性腫瘤；(2)近期接受相關(guān)免疫治療；(3)嚴(yán)重器質(zhì)性疾??；(4)經(jīng)血常規(guī)、肝、腎功能檢查后不滿足治療要求者。脫落與剔除標(biāo)準(zhǔn)：(1)中途更換治療方案；(2)因病情需要，終止研究；(3)撤回知情同意書。

1.2 方法

對照組予以化療方案治療，即(紫杉醇+卡鉑)(TP)，劑量：紫杉醇150 mg·m-2+卡鉑AUC=5，于每周第1天靜脈滴注，3周為1周期，持續(xù)化療2～4周期。觀察組予以細(xì)胞免疫聯(lián)合化療治療方案，TP化療同對照組，DC-CIK免疫治療實施方案：于化療前7～10 d采集50 mL外周血，經(jīng)離心分離后對外周血單個核細(xì)胞進(jìn)行采集，控制1.0×109～1.8×109L-1濃度在培養(yǎng)基中懸浮，置入重組干擾素-γ，終濃度3 000×106U·L-1，將其放入CO2培養(yǎng)基(37 ℃、5%體積濃度)中培養(yǎng)，每3 d補(bǔ)液1次。經(jīng)培養(yǎng)7 d后，采集培養(yǎng)的DC-CIK細(xì)胞，并經(jīng)質(zhì)量檢測合格后進(jìn)行回輸，每日取2.4×109～4.0×109細(xì)胞數(shù)溶于100 mL生理鹽水進(jìn)行靜脈輸注，時間為30～60 min，并依據(jù)擴(kuò)增量對回輸細(xì)胞數(shù)加以控制。細(xì)胞培養(yǎng)技術(shù)用上?？氯R遜生物技術(shù)有限公司所支持的CLS細(xì)胞培養(yǎng)技術(shù)。

1.3 療效評價

參照2009年發(fā)布的實體瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)[4]，完全緩解(CR)：病灶完全消除并持續(xù)維持≥4周；部分緩解(PR)：病灶半徑總和減少≥30%并持續(xù)維持≥4周；疾病進(jìn)展(PD)：病灶半徑總和增加≥20%，且半徑總和>5 mm或新病灶產(chǎn)生；疾病穩(wěn)定(SD)：處于緩解及進(jìn)展程度之間?？陀^緩解率(ORR)=(CR+PR)/總例數(shù)×100%。

1.4 評價指標(biāo)

(1)細(xì)胞免疫功能：細(xì)胞免疫功能指標(biāo)包括T淋巴細(xì)胞(CD3+)、調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(CD4+CD25+)、CD4+/CD8+、自然殺傷細(xì)胞(NK)，于治療前及治療1周后采用美國Beckman Coulter公司生產(chǎn)的FC500流體細(xì)胞儀運(yùn)用熒光抗體法對外周血T細(xì)胞亞群進(jìn)行測定；(2)毒副反應(yīng)：包括消化道反應(yīng)、周圍神經(jīng)毒性、骨髓抑制及肝功能損害。參照《急性和亞急性毒性反應(yīng)的表現(xiàn)和分度標(biāo)準(zhǔn)》[5]。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 一般情況

2組各51例，觀察組年齡22～73歲，對照組年齡23～74歲，2組年齡、轉(zhuǎn)移類型等一般情況比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，見表1。

表1 2組一般情況比較

2.2 療效比較

觀察組ORR高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=10.427，P=0.001)，見表2。

表2 2組療效比較

2.3 治療前后細(xì)胞免疫功能比較

2組治療前各項細(xì)胞免疫功能指標(biāo)比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義；治療后觀察組CD3+、NK、CD4+/CD8+指標(biāo)水平高于對照組，CD4+CD25+指標(biāo)水平低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義。見表3。

表3 2組細(xì)胞免疫功能比較

2.4 毒副反應(yīng)比較

2組消化道反應(yīng)、周圍神經(jīng)毒性反應(yīng)比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義；觀察組骨髓抑制、肝功能損害發(fā)生率低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。見表4。

表4 2組毒副反應(yīng)比較 [例(%)]

3 討論

卵巢癌以上皮性卵巢癌最為多見，占比近70%。病因不明，與遺傳、生育及內(nèi)分泌等因素均有密切聯(lián)系[6]。且該癥早期癥狀隱匿，難以于早期診斷、篩查并及時治療，患者經(jīng)確診多已發(fā)展至晚期[7-8]。目前醫(yī)學(xué)界多采用手術(shù)輔以化療手段對病情加以控制，臨床中以TP化療手段最為常見，可有效殺滅患者機(jī)體內(nèi)腫瘤細(xì)胞，配合手術(shù)可一定程度上達(dá)到治愈的效果，從而延長患者生存期[9]。但患者術(shù)后多出現(xiàn)免疫抑制、肝功能異常等嚴(yán)重不良反應(yīng)，耐受性差，患者由此感染其他病癥幾率增加，患者生存質(zhì)量下降[10]。隨著醫(yī)療水平不斷發(fā)展，細(xì)胞免疫治療逐步在卵巢癌治療領(lǐng)域應(yīng)用。

DC-CIK細(xì)胞免疫治療屬過繼性免疫療法，指從患者自身外周血中離心分離提純DC及CIK細(xì)胞，進(jìn)行體外活化、增殖并輸送回患者機(jī)體的過程，可直接對腫瘤細(xì)胞進(jìn)行有效滅殺或激發(fā)機(jī)體免疫反應(yīng)殺傷腫瘤細(xì)胞，激發(fā)患者免疫機(jī)制、增強(qiáng)免疫功能[11-12]。其中，DC即樹突狀細(xì)胞，其功能在于識別抗原、激活獲得性免疫系統(tǒng)增殖及防御功能；作為機(jī)體專職抗原呈遞細(xì)胞，可誘導(dǎo)產(chǎn)生效應(yīng)T細(xì)胞并使T細(xì)胞遷移至腫瘤區(qū)域發(fā)揮效用，可顯著提高抗腫瘤活性。CIK即細(xì)胞因子誘導(dǎo)的殺傷細(xì)胞，其功能在于有效殺傷腫瘤細(xì)胞；通過多種細(xì)胞因子的釋放及自身細(xì)胞毒性，可間接對腫瘤產(chǎn)生抑制，并誘使腫瘤細(xì)胞凋亡[13]。

朱顓頊等[14]認(rèn)為DC-CIK細(xì)胞免疫治療聯(lián)合化療治療卵巢癌，可增強(qiáng)患者細(xì)胞免疫功能，降低不良反應(yīng)發(fā)生率，提高療效。本研究結(jié)果顯示觀察組細(xì)胞免疫功能指標(biāo)中CD3+、NK、CD4+/CD8+水平均高于對照組，而CD4+CD25+低于對照組，說明DC-CIK細(xì)胞免疫治療聯(lián)合TP治療卵巢癌要優(yōu)于單一TP治療，可提升患者細(xì)胞免疫功能，改善患者自身抗腫瘤能力。治療后的毒副反應(yīng)如骨髓抑制可造成患者免疫力下降、貧血等不良后果，肝功能損害可導(dǎo)致代謝功能紊亂及肝臟解毒功能下降，觀察組骨髓抑制及肝功能損害毒副反應(yīng)低于對照組。此外TP化療與DC-CIK細(xì)胞免疫治療存在一定的拮抗性和獨(dú)立性[15]，免疫細(xì)胞受化療影響可引發(fā)非特異性增殖細(xì)胞凋亡，降低DC-CIK細(xì)胞免疫治療療效；且TP化療引發(fā)的細(xì)胞凋亡屬于非炎性過程，可抑制T細(xì)胞抗原表達(dá)，出現(xiàn)耐受性，對此，要合理調(diào)整兩者治療時間，交替進(jìn)行。

綜上所述，細(xì)胞免疫聯(lián)合化療治療晚期卵巢癌是可行的，療效確切且安全性高，可提高患者細(xì)胞免疫功能，降低毒副反應(yīng)。