任婉麗，戴皓，楊邡儷，陳佳鈺，楊鳴，裴蓓，韓鵬，邵淵，白艷霞

(西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院 耳鼻咽喉頭頸外科，陜西 西安 710061)

由于頸部高分辨多普勒超聲及細(xì)針穿刺活檢技術(shù)的普及，甲狀腺乳頭狀癌的全球發(fā)病率在近幾十年快速增長，甲狀腺微小乳頭狀癌(papillary thyroid microcarcinoma,PTMC)為腫瘤最大直徑≤1 cm的甲狀腺乳頭狀癌，其發(fā)病率約占甲狀腺乳頭癌總發(fā)病率的50%。一項研究表明，在尸檢中PTMC的檢出率約為35.6%，說明該病在人群中有很高的隱性發(fā)病率[1]。目前針對PTMC的治療，2015版的美國甲狀腺學(xué)會甲狀腺結(jié)節(jié)和分化型甲狀腺癌診治指南將FNAC檢查的結(jié)節(jié)最大徑線的最低值由0．5 cm提高至1 cm，建議低危PTMC患者密切監(jiān)測以替代立即手術(shù)治療[2]。我國的《甲狀腺微小乳頭狀癌診斷與治療專家共識(2016版)》對于低危的PTMC患者，推薦嚴(yán)格的選擇適應(yīng)證，充分結(jié)合隨訪條件與患者意愿的情況下可考慮密切觀察，對于術(shù)前檢查評估頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移高風(fēng)險的患者建議手術(shù)干預(yù)[3]。本研究收集1 363例PTMC患者臨床病理資料，分析其頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移危險因素，為PTMC患者制定個體化手術(shù)方案提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2010年1月—2020年3月西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院耳鼻咽喉頭頸外科收治的1 363例PTMC患者臨床病理資料，包括性別、年齡、腫瘤直徑、多灶性、腺外侵犯(extrathyroidal extensive，ETE)、腫瘤側(cè)別、頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、腫瘤復(fù)發(fā)情況和BRAFV600E突變，即絲氨酸/蘇氨酸鼠類肉瘤濾過性毒菌致癌同源體B1基因(BRAF)上第15外顯子的單個堿基的錯義突變。1 363例PTMC患者中，男337例，女1 026例；年齡19～78歲，<55歲1 145例，≥55歲218例，中位年齡44歲。其中376例患者進(jìn)行了BRAFV600E檢測，突變率為83.8%(315/376)。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①初次行甲狀腺癌手術(shù);②術(shù)后病理證實為經(jīng)典型PTMC;③具有完整臨床及病理資料。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①年齡<18歲；②PTMC合并其他細(xì)胞亞型；③PTMC同時存在直徑>1 cm的甲狀腺乳頭狀癌或其他病理類型；④PTMC同時合并全身其他系統(tǒng)腫瘤者；⑤合并嚴(yán)重的心、肝、腎或其他嚴(yán)重全身疾病者；⑥之前有過甲狀腺疾病手術(shù)史；⑦妊娠及哺乳期婦女；⑧精神病患者；⑨正在參加其他臨床試驗的患者。

1.3 治療方式

所有患者均為初次行甲狀腺癌手術(shù)，常規(guī)行頸部彩色多普勒超聲、頸部CT、纖維電子喉鏡檢查做術(shù)前評估，部分患者術(shù)前行甲狀腺細(xì)針穿刺活檢及基因檢測，其中8例患者術(shù)前喉鏡檢查顯示一側(cè)聲帶固定，術(shù)中喉返神經(jīng)監(jiān)測刺激未見電信號。根據(jù)中國抗癌協(xié)會甲狀腺癌專業(yè)委員會《甲狀腺微小乳頭狀癌診斷與治療專家共識(2016版)》嚴(yán)格制定手術(shù)方案，共識指出：對于具有高危因素的PTMC患者，建議外科手術(shù)治療，推薦等級：B;對于低危因素的PTMC患者，嚴(yán)格選擇指征并充分結(jié)分患者意愿,可考慮密切觀察隨訪，推薦等級:C；對于cNO期的PTMC患者，建議在有技術(shù)保障的條件下行預(yù)防性中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃; 推薦等級:B。如果頸部B超或CT提示頸側(cè)區(qū)一個或一個以上分區(qū)有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移可能，則同時行II、III、IV區(qū)淋巴結(jié)清掃術(shù)。本研究中行甲狀腺全切+頸淋巴結(jié)清掃者746例(54.7%)，甲狀腺腺葉及峽部切+頸淋巴結(jié)清掃者617例(45.3%)。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 PTMC患者頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況

本中心研究結(jié)果顯示1 363例PTMC患者中，術(shù)后證實發(fā)生頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者557例;中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者537例，頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者101例，同時伴有中央?yún)^(qū)和頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者83例。7例患者出現(xiàn)術(shù)后復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)間隔6～24個月，第1次手術(shù)時4例行甲狀腺全切+頸淋巴結(jié)清掃，3例行甲狀腺腺葉+患側(cè)頸淋巴結(jié)清掃，復(fù)發(fā)后術(shù)后病理證實癌轉(zhuǎn)移。

2.2 PTMC頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移單因素分析

本研究根據(jù)第八版AJCC分期將年齡按55歲作為分界，此外一些研究用5、7 mm作為腫瘤最大直徑腫瘤分界來預(yù)測PTMC的侵襲性[4-5]，本研究選用5 mm為分界點。將患者性別、年齡、BRAFV600E、腫瘤直徑、腫瘤多灶性、ETE、側(cè)別,納入頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移單因素分析，結(jié)果顯示男性(χ2=51.7，P<0.001)、年齡<55歲(χ2=23.3，P<0.001)、腫瘤直徑>5 mm(χ2=10.4，P=0.001)、多灶性(χ2=21.6，P<0.001)、ETE(χ2=21.2，P<0.001)、雙側(cè)癌灶(χ2=10.0，P=0.002)與PTMC頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān)，具體數(shù)據(jù)見表1。進(jìn)一步統(tǒng)計分析顯示男性(χ2=50.4，P<0.001)、年齡<55歲(χ2=26.3，P<0.001)、腫瘤直徑>5 mm(χ2=10.9，P=0.001)、多灶性(χ2=21.4，P<0.001)、ETE(χ2=21.5，P<0.001)、雙側(cè)癌灶(χ2=13.1，P<0.001)患者易發(fā)生中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；男性(χ2=23.0，P<0.001)、多灶性(χ2=30.7，P<0.001)、ETE(χ2=8.0，P=0.005)、雙側(cè)癌灶(χ2=10.0，P=0.002)患者更易發(fā)生頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，具體數(shù)據(jù)見表2。BRAFV600E基因突變情況兩組經(jīng)比較無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

表1 PTMC頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移單因素分析 [例(%)]

表2 PTMC中央?yún)^(qū)和頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移單因素分析 [例(%)]

2.3 PTMC頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移Logistic回歸分析

將單因素分析中P<0.05的臨床病理參數(shù)納入Logistic回歸分析，結(jié)果顯示男性(OR=0.385，95%CI：0.297～0.499，P<0.001)，年齡<55歲(OR=0.411，95%CI：0.293～0.578，P<0.001)，腫瘤直徑>5 mm(OR=1.423，95%CI：1.111～1.821，P=0.005)，多灶性(OR=1.880，95%CI：1.316～2.686，P=0.001)，有ETE(OR=0.299，95%CI：0.174～0.515，P<0.001)是PTMC頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨立危險因素。進(jìn)一步統(tǒng)計分析顯示PTMC中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨立危險因素是男性(OR=0.390，95%CI：0.301～0.505，P<0.001)，年齡<55歲(OR=0.384，95%CI：0.270～0.544，P<0.001)，腫瘤直徑>5 mm(OR=1.439，95%CI：1.121～1.846，P=0.004)，多灶性(OR=1.705，95%CI：1.192～2.439，P=0.003)，有ETE(OR=0.298，95%CI：0.173～0.511，P<0.001)。而PTMC頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨立危險因素為男性(OR=0.363，95%CI：0.238～0.554，P<0.001)，多灶性(OR=3.882，95%CI：2.251～6.695，P<0.001)和有ETE(OR=0.393，95%CI：0.193～0.800，P=0.010)，側(cè)別不是頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨立危險因素，具體數(shù)據(jù)見表3。

3 討論

PTMC作為甲狀腺乳頭狀癌的亞型之一，盡管大多數(shù)生物學(xué)行為惰性，預(yù)后良好，但其發(fā)生頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的幾率并無下降。多項研究證實PTMC患者伴中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的發(fā)生率分別為30.2%～48.6%和4.6%～12.2%[6-9]。目前國內(nèi)對于PTMC的治療仍以手術(shù)為主，但選擇性頸部淋巴結(jié)清掃術(shù)一直存在爭議，提倡者認(rèn)為選擇性頸部淋巴結(jié)清掃術(shù)可以消除隱匿性轉(zhuǎn)移病灶，降低患者二次手術(shù)的風(fēng)險，反對者認(rèn)為PTMC癌腫較小，具有惰性生物學(xué)行為，常規(guī)選擇性頸淋巴結(jié)清掃術(shù)造成過度治療，增加術(shù)后并發(fā)癥和患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。由此，本研究對PTMC頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移危險因素進(jìn)行分析，有利于術(shù)者制定合理的手術(shù)方案。

本研究通過Logistic多因素分析發(fā)現(xiàn)男性、年齡<55歲、腫瘤直徑>5 mm、多灶性和ETE是頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨立危險因素；進(jìn)一步統(tǒng)計其同時也是中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨立危險因素；頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的的獨立危險因素為男性、多灶性和ETE。

表3 PTMC頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移多因素Logistic回歸分析

甲狀腺癌多發(fā)生于女性，男女比例為1∶3[10]。本研究中女性患者明顯多于男性，兩者之比為1.0∶2.7，但男性患者發(fā)生頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的幾率比女性更高，許多研究已證實男性是PTMC患者頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨立危險因素[6,8]，但其對PTMC預(yù)后的影響仍不確定。有學(xué)者[11]通過對2 930例甲狀腺乳頭狀癌手術(shù)患者資料進(jìn)行傾向得分匹配分析，發(fā)現(xiàn)男性是甲狀腺乳頭狀癌復(fù)發(fā)的獨立預(yù)后因素，但不是PTMC的獨立預(yù)后因素。另一項研究對SEER數(shù)據(jù)庫中18 445例PTMC患者資料進(jìn)行統(tǒng)計分析后認(rèn)為男性是PTMC患者總生存期的獨立預(yù)后因素[12]。

本研究根據(jù)第八版AJCC分期將年齡按55歲分界分為兩組，結(jié)果顯示年齡<55歲的患者發(fā)生中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的風(fēng)險明顯增高。這與大多數(shù)研究結(jié)論一致。本研究發(fā)現(xiàn)腫瘤直徑>5 mm是中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨立危險因素，腫瘤組織越大，越靠近被膜生長，局部轉(zhuǎn)移的風(fēng)險就越高，但其并不是頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨立危險因素，可能與腫瘤細(xì)胞淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移順序有關(guān)，較易首先轉(zhuǎn)移到中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)，而且頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)清掃術(shù)不作為常規(guī)術(shù)式，只有在頸部B超或增強(qiáng)CT提示頸側(cè)區(qū)一個或一個以上分區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移可能性高時才行選擇性II、III、IV區(qū)淋巴結(jié)清掃術(shù)，這就造成一些隱匿性頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移沒有被發(fā)現(xiàn)。所以我們建議對腫瘤直徑>5 mm的患者常規(guī)行同側(cè)中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃術(shù)，根據(jù)術(shù)前頸部B超或增強(qiáng)CT結(jié)果決定是否行選擇性頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)清掃術(shù)。

本中心數(shù)據(jù)顯示PTMC多灶者占32.6%(444/1 363)，ETE占5.0%(68/1 363)，多因素分析結(jié)果顯示多灶性和ETE是中央?yún)^(qū)和頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨立危險因素。Zheng等[13]研究發(fā)現(xiàn)多灶性是PTMC患者中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨立預(yù)測因子，與單灶性疾病相比，≥2個病灶時，中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的OR值為1.447 (P<0.001)；≥3個病灶時，中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的OR值為2.978 (P<0.001)。這可能是因為甲狀腺組織內(nèi)含有豐富的淋巴管網(wǎng)，一旦癌灶靠近包膜生長或是突破包膜，很容易侵入淋巴管網(wǎng)造成腫瘤淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。

BRAFV600E基因突變是甲狀腺乳頭狀癌中常見的遺傳事件，發(fā)生率為45.0%～73.4%[14]。甲狀腺乳頭狀癌的發(fā)生主要是由于BRAFV600E突變,RET/PTC重排和RAS基因突變激活RAS-RAF-MEK-MAPK通路所致[15]。研究證實該突變與腫瘤高侵襲性、高復(fù)發(fā)率有關(guān)，可增加患者死亡風(fēng)險，是預(yù)后不良的一個危險因素[16]。本研究中共有376例患者行BRAFV600E檢測，其中315例檢測到突變，占比83.8%。 Ji等[14]將89例PTMC患者根據(jù)BRAFV600E突變情況分為兩組，比較各臨床病理參數(shù)與BRAFV600E突變的相關(guān)性，發(fā)現(xiàn)BRAFV600E突變在PTMC中常見，但與臨床病理因素如年齡、性別、腫瘤多灶性、頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、包膜浸潤、腫瘤TNM分期等無關(guān)。這與本研究結(jié)果相同。但Li等[17]研究發(fā)現(xiàn)在PTMC患者中BRAFV600E突變與腫瘤的多灶性、ETE、頸部淋巴結(jié)和較高的TNM分期顯著相關(guān)，提示BRAFV600E突變可能使腫瘤更具侵襲性。筆者考慮結(jié)果的差異可能與納入研究的樣本量不足有關(guān)，有待后續(xù)多研究中心數(shù)據(jù)支持。

本研究通過對單中心1 363例PTMC臨床資料進(jìn)行整理分析，發(fā)現(xiàn)男性、年齡<55歲、腫瘤直徑>5 mm、多灶性、ETE的PTMC患者容易發(fā)生頸中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，對這類患者應(yīng)常規(guī)行中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃術(shù)，同時結(jié)合術(shù)前頸部B超或增強(qiáng)CT結(jié)果決定是否行選擇性頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)清掃術(shù);其余PTMC患者應(yīng)定期復(fù)查頸部B超，密切監(jiān)測病情變化。