凡小慶?王德龍?陳學(xué)冉?王瑞婷

【摘要】惡性腫瘤復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移難以控制，麻醉已被認為是潛在的影響因素之一。麻醉藥物和麻醉方法對術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的影響越來越受到臨床關(guān)注。該文主要綜述了麻醉對腫瘤術(shù)后復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的影響，特別是麻醉藥物、麻醉方法和影響圍術(shù)期的相關(guān)因素對腫瘤復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的影響，旨在為惡性腫瘤患者術(shù)中選擇合理的麻醉方案提供參考，同時也將為新型麻醉藥物的研發(fā)和方法的改進與發(fā)展提供依據(jù)。

【關(guān)鍵詞】麻醉;腫瘤;復(fù)發(fā);轉(zhuǎn)移;預(yù)后;免疫抑制

Effect of anesthesia on post-operative tumor recurrence and metastasis Fan Xiaoqing， Wang Delong， Chen Xueran， Wang Ruiting. Department of Anesthesiology， the First Affiliated Hospital of University of Science and Technology of China （Anhui Provincial Hospital）， Hefei 230001， China

Corresponding author， Wang Ruiting， E-mail：13003069919@ 163. com

【Abstract】It is difficult to control the recurrence and metastasis of malignant tumors. Anesthesia has been considered as one of the main influencing factors. The influence of anesthetic drugs and methods on tumor recurrence and metastasis has captivated increasing attention from clinicians. In this article， the effect of anesthesia upon the postoperative recurrence and metastasis of tumors was reviewed， especially， the effects of anesthetic drugs， anesthetic methods and influencing factors during the perioperative period on tumor recurrence and metastasis， aiming to provide reference for formulating reasonable anesthesia regimen for cancer patients and offer experimental evidence for improving and developing new anesthetic drugs and methods.

【Key words】Anesthesia;Tumor;Recurrence;Metastasis;Prognosis;Immunosuppression

臨床上如何控制惡性腫瘤術(shù)后復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移仍然是極為棘手的問題。不同的麻醉藥物對于惡性腫瘤患者的免疫功能、腫瘤復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移有著不同的影響[1]。而且，不同的麻醉方法如硬膜外阻滯、靜脈麻醉、吸入麻醉、靜脈復(fù)合麻醉和肋間神經(jīng)阻滯等，對腫瘤復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移可能有著不同的影響，因此麻醉藥物的使用可能是影響惡性腫瘤患者預(yù)后的因素之一[2]。此外，其他術(shù)中因素如輸血和體溫調(diào)節(jié)，也將會影響惡性腫瘤患者的長期預(yù)后。目前臨床研究已經(jīng)提出了一些有益的措施，包括適當(dāng)選擇誘導(dǎo)藥物、使用小劑量吸入麻醉劑以及阿片類化合物和環(huán)氧酶抑制劑的聯(lián)合使用等方案，以改善惡性腫瘤患者的長期預(yù)后。本文旨在探討麻醉藥物、麻醉方法、術(shù)中因素對腫瘤復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的影響。

一、麻醉藥物對惡性腫瘤復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的影響

1.靜脈麻醉藥物

靜脈麻醉藥物主要針對中樞神經(jīng)系統(tǒng)產(chǎn)生麻醉效應(yīng)，目前它們是麻醉誘導(dǎo)和維持最主要的藥物[3]。國內(nèi)外研究顯示，靜脈麻醉藥物可以通過影響免疫系統(tǒng)功能進而影響惡性腫瘤進展。

1.1 丙泊酚

丙泊酚可以直接激活γ-氨基丁酸A受體、減慢通道關(guān)閉時間和阻斷鈉通道發(fā)揮麻醉作用[4]。Li等[5]報道以丙泊酚為基礎(chǔ)的全憑靜脈麻醉可降低乳腺癌改良根治術(shù)后最初5年內(nèi)的復(fù)發(fā)率。丙泊酚還可以保護免疫系統(tǒng)在圍術(shù)期不受抑制，其引起的炎癥反應(yīng)低于揮發(fā)性藥物，并且可以通過激活不同的信號通路誘導(dǎo)細胞凋亡，抑制腫瘤細胞的生長[6]。

1.2 氯胺酮

氯胺酮對腫瘤組織中肥大細胞、巨噬細胞和淋巴細胞等炎性細胞具有免疫調(diào)節(jié)作用。在異種移植乳腺癌大鼠模型中，硫噴妥鈉、氯胺酮和吸入麻醉劑能夠促進腫瘤轉(zhuǎn)移，這一現(xiàn)象與自然殺傷（NK）細胞活性被抑制有關(guān)[7]。而另一項研究顯示，氯胺酮作為N-甲基-D-天冬氨酸受體拮抗劑能抑制胰腺癌細胞增殖和凋亡[8]。氯胺酮對癌細胞的直接作用及對腫瘤預(yù)后的影響尚需更多的研究驗證。

2.阿片類藥物

阿片類藥物因其鎮(zhèn)痛作用強大，廣泛用于圍術(shù)期鎮(zhèn)痛、術(shù)后疼痛和慢性癌痛的治療。研究表明，除了神經(jīng)元，阿片受體也存在于免疫細胞和多種腫瘤細胞中[9]。阿片受體尤其是μ受體，主要在血管內(nèi)皮細胞上表達。當(dāng)阿片類物質(zhì)與μ受體結(jié)合后，可以促進一氧化氮的生成，參與血管內(nèi)皮細胞的血管生成以及血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）介導(dǎo)的血管再生，影響腫瘤細胞的增殖和轉(zhuǎn)移[10]。此外，研究表明阿片類藥物還可通過激活環(huán)氧酶受體并促進前列腺素E2 （PEG2）的生成來促進乳腺癌細胞內(nèi)皮素-1、VEGF以及血小板源性生長因子的產(chǎn)生，進而促進腫瘤細胞的侵襲與轉(zhuǎn)移[11]。嗎啡的抗腫瘤作用主要體現(xiàn)在對不同類型腫瘤細胞的抗增殖和促凋亡效應(yīng)[12]。目前，有關(guān)阿片類藥物對腫瘤患者的影響爭議較大。

3.吸入麻醉藥物

吸入麻醉因其麻醉效果和麻醉深度調(diào)節(jié)方便，在臨床廣泛應(yīng)用。目前研究顯示，吸入麻醉藥物可能通過影響免疫力和促進腫瘤細胞遷移而對惡性腫瘤患者產(chǎn)生不利影響[13]。

3.1 七氟烷

七氟烷是一種術(shù)中維持麻醉的吸入麻醉藥。一項回顧性研究表明，在乳腺癌、結(jié)腸癌、直腸癌和胃癌手術(shù)中，使用七氟烷麻醉的惡性腫瘤患者臨床結(jié)局比使用丙泊酚麻醉的患者更差[14]。Shi等[15]研究顯示七氟烷通過調(diào)節(jié)缺氧誘導(dǎo)因子（HIF）相關(guān)通路，在體外誘導(dǎo)膠質(zhì)瘤干細胞的自我更新和增殖，進而增強腫瘤的生長。

3.2 異氟烷

異氟烷可用于誘導(dǎo)和維持全身麻醉。Bezonana等[16]研究表明，異氟烷能上調(diào)HIF-1α和HIF-2α以及VEGF的表達，從而促進腎癌細胞RCC4的生長與增殖。在膠質(zhì)母細胞瘤細胞中，暴露于異氟烷可促進癌細胞增殖并抑制細胞凋亡[17]。

3.3 地氟烷

地氟烷對腫瘤細胞的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移影響報道不一。人卵巢癌細胞暴露于濃度為10.3%的地氟烷2 h后，VEGF-a、基質(zhì)金屬蛋白酶-11（MMP-11）、CXC趨化因子受體2 （CXCR2） 和TGF-β的表達增加，促進卵巢癌細胞遷移[18]。與此相反，Müller-Edenborn等[19]研究顯示地氟醚可抑制MMP-9從中性粒細胞釋放，進而抑制結(jié)腸癌細胞的轉(zhuǎn)移。地氟烷對腫瘤的影響，但相關(guān)分子機制仍需要進一步探索。

4. 局部麻醉藥物

局部麻醉藥物通過阻斷神經(jīng)細胞膜上的電壓門控鈉離子通道 （VGSC） 發(fā)揮作用，而VGSC也存在于腫瘤細胞膜上。近年的研究主要集中在局部麻醉藥物的抗腫瘤特性。Sakaguchi等[20]研究顯示，高濃度利多卡因?qū)τ杀砥どL因子誘導(dǎo)的人舌癌細胞系CAL27的增殖有抑制作用，利多卡因濃度高于臨床應(yīng)用濃度時，將引起直接的細胞毒性以及抗增殖作用。靜脈注射利多卡因可減弱淋巴細胞的早期凋亡，維持IFN-γ與IL-4的比值，在細胞免疫中起到保護作用，有助于抑制腫瘤復(fù)發(fā)[21]。綜合上述研究，利多卡因具有強效的抗炎作用和對固有免疫系統(tǒng)的保護作用，可以改善部分惡性腫瘤患者的預(yù)后，但還需要進一步驗證并闡明其在惡性腫瘤患者中應(yīng)用的安全性。

二、麻醉方式對惡性腫瘤復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移的影響

麻醉方式對于腫瘤轉(zhuǎn)移和侵襲的影響機制目前尚不清楚。一項回顧性研究報道，區(qū)域阻滯麻醉可降低腫瘤轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)的風(fēng)險，這主要是因為區(qū)域阻滯麻醉能夠減弱手術(shù)誘導(dǎo)的神經(jīng)內(nèi)分泌反應(yīng)，抑制有害的神經(jīng)沖動到達中樞神經(jīng)系統(tǒng)，從而能夠最大限度地抑制圍術(shù)期的免疫反應(yīng)，而全身麻醉能提高NK細胞活性，維持輔助性T淋巴細胞1（Th1）/Th2比值平衡，減少術(shù)中血漿皮質(zhì)醇和兒茶酚胺的水平[22]。有研究顯示，與單純的全身麻醉相比，全身麻醉聯(lián)合硬膜外阻滯可以提高腫瘤患者的臨床生存率[23]。但是，Short等[24]的多中心隨機對照臨床研究卻提示與全身麻醉結(jié)合術(shù)后靜脈鎮(zhèn)痛相比，全身麻醉聯(lián)合術(shù)后硬膜外鎮(zhèn)痛既不能夠降低腫瘤復(fù)發(fā)的風(fēng)險，也不可以延長腹部手術(shù)患者的無瘤生存期。接受丙泊酚聯(lián)合椎旁神經(jīng)阻滯麻醉的原發(fā)性乳腺癌患者與接受標(biāo)準(zhǔn)全身麻醉的乳腺癌患者相比，患者外周血VEGF-C、轉(zhuǎn)化生長因子-β1（TGF-β1）、酸性成纖維細胞生長因子、堿性成纖維細胞生長因子和胎盤生長因子水平降低，而上述生長因子會促進血管生成和腫瘤轉(zhuǎn)移[25]。因此，關(guān)于麻醉方式對惡性腫瘤復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的影響，還需要更多優(yōu)質(zhì)的多中心、大樣本的隨機對照試驗來驗證。

三、麻醉圍術(shù)期相關(guān)因素與惡性腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移

1. 完整的細胞免疫系統(tǒng)

完整的細胞免疫系統(tǒng)對于抵抗腫瘤轉(zhuǎn)移發(fā)展是至關(guān)重要的。免疫反應(yīng)受下丘腦-垂體-腎上腺軸（HPA）軸和交感神經(jīng)系統(tǒng)（SNS）調(diào)節(jié)。HPA軸和SNS系統(tǒng)的激活將抑制細胞介導(dǎo)的免疫（CMI），兒茶酚胺和PEG2的釋放，這些因素會進一步增加免疫抑制細胞因子、可溶性因子（如IL-4、IL-10、TGF-β和VEGF）和促炎性細胞因子（例如IL-6和IL-8）的釋放。吸入型麻醉藥物和阿片類藥物會抑制CMI，促進腫瘤細胞增殖和血管生成，而丙泊酚抑制腫瘤血管生成，不會抑制CMI，通過減弱HAP軸和SNS反應(yīng)中傳入神經(jīng)的傳導(dǎo)，減輕手術(shù)誘發(fā)的神經(jīng)內(nèi)分泌反應(yīng)[26]。所以，減少阿片類藥物的使用和吸入麻醉藥物的劑量可降低腫瘤復(fù)發(fā)的風(fēng)險。

2. 術(shù)中輸血

與沒有接受術(shù)中輸血的患者相比，術(shù)中輸血患者確實存在較低的無病生存率和總生存率[27]。因此，輸血有可能作為判斷惡性腫瘤患者預(yù)后的獨立危險因素。但是也有研究表明輸血或輸血引起的免疫抑制并不會引致術(shù)后不良結(jié)局[28]。出現(xiàn)上述差異的原因，主要與輸血反應(yīng)的復(fù)雜性以及腫瘤自身生長、轉(zhuǎn)移特性的復(fù)雜性有關(guān)，也與各研究對象的種群差異和實驗分組等不同有關(guān)。

3. 低體溫

低體溫是全身麻醉和術(shù)中常見并發(fā)癥。體溫過低會對身體產(chǎn)生一些不良影響，包括影響惡性腫瘤患者的預(yù)后。Bezonana等[16]報道，與正常體溫相比，Wistar大鼠體溫過低可抑制NK細胞活性，增強肺轉(zhuǎn)移的風(fēng)險。Du等[29]研究顯示，低體溫可降低Th1型細胞因子水平，提高Th2型細胞因子水平，抑制免疫細胞功能，加速腫瘤的進展。

四、總結(jié)與展望

麻醉對于腫瘤術(shù)后復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的影響是多方位、多層次的。一些麻醉藥物和麻醉方式可能會對惡性腫瘤患者的免疫功能存在著不利的影響，增加腫瘤復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的風(fēng)險，因此需關(guān)注麻醉藥物對惡性腫瘤的作用。既往在臨床操作上，麻醉醫(yī)師是在不確定麻醉藥物是否影響腫瘤的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的情況下進行鎮(zhèn)靜、麻醉和術(shù)后鎮(zhèn)痛。近年研究證實了麻醉藥物對惡性腫瘤復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的特異性作用，因此未來的研究應(yīng)集中于研究和闡明麻醉藥物與惡性腫瘤之間的生物學(xué)關(guān)系、麻醉過程中的相互作用以及在細胞和分子水平上評估麻醉效果和腫瘤復(fù)發(fā)與轉(zhuǎn)移的分子機制，這將有助于提高惡性腫瘤患者的生存率。同時，優(yōu)化麻醉方法、麻醉藥物和麻醉管理（體位、體溫、輸液、輸血、生命體征的調(diào)控、麻醉深度調(diào)控等）有助于減少腫瘤術(shù)后復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移。

參 考 文 獻

[1] Anderson SL， Duke-Novakovski T， Singh B. The immune response to anesthesia： part 2 sedatives， opioids， and injectable anesthetic agents. Vet Anaesth Analg， 2014， 41（6）：553-566.

[2] Vahabi S， Eatemadi A. Effects of anesthetic and analgesic techniques on cancer metastasis. Biomed Pharmacother， 2017， 87：1-7.

[3] Jin Z， Li R， Liu J， Lin J. Long-term prognosis after cancer surgery with inhalational anesthesia and total intravenous anesthesia： a systematic review and meta-analysis. Int J Physiol Pathophysiol Pharmacol， 2019， 11（3）：83-94.

[4] Weir CJ， Mitchell SJ， Lambert JJ. Role of GABAA receptor subtypes in the behavioural effects of intravenous general anaesthetics. Br J Anaesth， 2017， 119（suppl 1）：i167-i175.

[5] Li R， Liu H， Dilger JP， Lin J. Effect of propofol on breast cancer cell， the immune system， and patient outcome. BMC Anesthesiol， 2018， 18（1）：77.

[6] Wang J， Cheng CS， Lu Y， Ding X， Zhu M， Miao C， Chen J. Novel findings of anti-cancer property of propofol. Anticancer Agents Med Chem， 2018，18（2）：156-165.

[7] Melamed R， Bar-Yosef S， Shakhar G， Shakhar K， Ben-Eliyahu S. Suppression of natural killer cell activity and promotion of tumor metastasis by ketamine， thiopental， and halothane， but not by propofol： mediating mechanisms and prophylactic measures. Anesth Analg， 2003， 97（5）：1331-1339.

[8] Malsy M， Gebhardt K， Gruber M， Wiese C， Graf B， Bund-scherer A. Effects of ketamine， s-ketamine， and MK 801 on proliferation， apoptosis， and necrosis in pancreatic cancer cells. BMC Anesthesiol， 2015， 15：111.

[9] Cruickshank M， Henderson L， MacLennan G， Fraser C， Campbell M， Blackwood B， Gordon A， Brazzelli M. Alpha-2 agonists for sedation of mechanically ventilated adults in intensive care units： a systematic review. Health Technol Assess， 2016， 20（25）：v-xx， 1-117.

[10] Singleton PA， Lingen MW， Fekete MJ， Garcia JG， Moss J. Methylnaltrexone inhibits opiate and VEGF-induced angio-genesis： role of receptor transactivation. Microvasc Res， 2006， 72（1-2）：3-11.

[11] Schoos A， Gabriel C， Knab VM， Fux DA. Activation of HIF-1α by δ-opioid receptors induces COX-2 expression in breast cancer cells and leads to paracrine activation of vascular endothelial cells. J Pharmacol Exp Ther， 2019， 370（3）：480-489.

[12] Koodie L， Yuan H， Pumper JA， Yu H， Charboneau R， Ramkrishnan S， Roy S. Morphine inhibits migration of tumor-infiltrating leukocytes and suppresses angiogenesis associated with tumor growth in mice. Am J Pathol， 2014， 184（4）：1073-1084.

[13] Jiao B， Yang C， Huang NN， Yang N， Wei J， Xu H. Rela-tionship between volatile anesthetics and tumor progression： unveiling the mystery. Curr Med Sci， 2018， 38（6）：962-967.

[14] Liu S， Gu X， Zhu L， Wu G， Zhou H， Song Y， Wu C. Effects of propofol and sevoflurane on perioperative immune response in patients undergoing laparoscopic radical hysterectomy for cervical cancer. Medicine （Baltimore）， 2016， 95（49）：e5479.

[15] Shi QY， Zhang SJ， Liu L， Chen QS， Yu LN， Zhang FJ， Yan M. Sevoflurane promotes the expansion of glioma stem cells through activation of hypoxia-inducible factors in vitro. Br J Anaesth， 2015， 114（5）：825-830.

[16] Benzonana LL， Perry NJ， Watts HR， Yang B， Perry IA， Coom-bes C， Takata M， Ma D. Isoflurane， a commonly used volatile anesthetic， enhances renal cancer growth and malignant potential via the hypoxia-inducible factor cellular signaling pathway in vitro. Anesthesiology， 2013， 119（3）：593-605.

[17] Zhu M， Li M， Zhou Y， Dangelmajer S， Kahlert UD， Xie R， Xi Q， Shahveranov A， Ye D， Lei T. Isoflurane enhances the malignant potential of glioblastoma stem cells by promoting their viability， mobility in vitro and migratory capacity in vivo. Br J Anaesth， 2016， 116（6）：870-877.

[18] Iwasaki M， Zhao H， Jaffer T， Unwith S， Benzonana L， Lian Q， Sakamoto A， Ma D. Volatile anaesthetics enhance the metastasis related cellular signalling including CXCR2 of ovarian cancer cells. Oncotarget， 2016， 7（18）：26042-26056.

[19] Müller-Edenborn B， Roth-Z?graggen B， Bartnicka K， Borgeat A， Hoos A， Borsig L， Beck-Schimmer B. Volatile anesthetics reduce invasion of colorectal cancer cells through down-regu-lation of matrix metalloproteinase-9. Anesthesiology， 2012， 117（2）：293-301.

[20] Sakaguchi M， Kuroda Y， Hirose M. The antiproliferative effect of lidocaine on human tongue cancer cells with inhibition of the activity of epidermal growth factor receptor. Anesth Analg， 2006， 102（4）：1103-1107.

[21] Zanni MP， Mauri-Hellweg D， Brander C， Wendland T， Schnyder B， Frei E， von Greyerz S， Bircher A， Pichler WJ. Characterization of lidocaine-specific T cells. J Immunol， 1997， 158（3）：1139-1148.

[22] Iwasaki M， Edmondson M， Sakamoto A， Ma D. Anesthesia， surgical stress， and "long-term" outcomes. Acta Anaesthesiol Taiwan， 2015， 53（3）：99-104.

[23] Tseng KS， Kulkarni S， Humphreys EB， Carter HB， Mostwin JL， Partin AW， Han M， Wu CL. Spinal anesthesia does not impact prostate cancer recurrence in a cohort of men undergoing radical prostatectomy： an observational study. Reg Anesth Pain Med， 2014， 39（4）：284-288.

[24] Short TG， Leslie K， Chan MT， Campbell D， Frampton C， Myles P. Rationale and design of the balanced anesthesia study： a prospective randomized clinical trial of two levels of anesthetic depth on patient outcome after major surgery. Anesth Analg， 2015， 121（2）：357-365.

[25] Looney M， Doran P， Buggy DJ. Effect of anesthetic technique on serum vascular endothelial growth factor C and transforming growth factor β in women undergoing anesthesia and surgery for breast cancer. Anesthesiology， 2010， 113（5）：1118-1125.

[26] Lusty AJ， Hosier GW， Koti M， Chenard S， Mizubuti GB， Jaeger M， Siemens DR. Anesthetic technique and oncological outcomes in urology： a clinical practice review. Urol Oncol， 2019， 37（12）：845-852.

[27] Chowdappa R， Tiwari AR， Arjunan R， Althaf S， Kumar RV， Chunduri S. Perioperative mortality in cancer esophagus： a case control study at a high-volume regional cancer center in South India. Indian J Surg Oncol， 2019， 10（1）：83-90.

[28] Ma QM， Han GS， Li BW， Li XJ， Jiang T. Effectiveness and safety of the use of antifibrinolytic agents in total-knee arthroplasty： a meta-analysis. Medicine （Baltimore）， 2020， 99（20）：e20214.

[29] Du G， Liu Y， Li J， Liu W， Wang Y， Li H. Hypothermic microenvironment plays a key role in tumor immune subversion. Int Immunopharmacol， 2013， 17（2）：245-253.

（收稿日期：2020-10-23）

（本文編輯：林燕薇）