劉光先，陳文飛，林兆福，王德珍

（攀枝花學(xué)院附屬醫(yī)院，四川 攀枝花 617000）

中藥劑型改革應(yīng)在繼承原有制劑特點(diǎn)的基礎(chǔ)上加以提高，藥物因劑型及給藥方式的不同，會(huì)呈現(xiàn)出不同的藥理作用和療效，合理的劑型選擇可增加藥物療效，減少毒副作用［1］。1995年版《中國(guó)藥典》收載中藥外用制劑29 種，2015年版《中國(guó)藥典》增至51 種，包括貼膏劑、酊劑、膏藥、凝膠劑、軟膏劑、露劑、搽劑、散劑、洗劑、涂膜劑、栓劑、鼻用制劑、眼用制劑、氣霧劑、噴霧劑等。目前，申報(bào)改劑型的中藥外用制劑基本包括了上述劑型的互改，如洗液改軟膏、貼膏改軟膏、搽劑改噴霧劑等［2］?？诜后w制劑的劑型改革也較普遍，較常見(jiàn)的有將口服液體制劑改為散劑、膏劑、丸劑、片劑、膠囊劑、顆粒劑等［3］。我院目前擁有24 種有正式批文的中藥制劑，但這些制劑大部分為口服液體制劑，劑型較單一，且攜帶、儲(chǔ)存和使用均不方便［4］。辛白鼻淵合劑由我院中醫(yī)專(zhuān)家根據(jù)經(jīng)典名方加減而得，是由黃芩、梔子、辛夷、薄荷、川芎等16 味中藥飲片制成的復(fù)方口服液體制劑，具有清熱解毒、疏風(fēng)通竅、排膿止痛功效，廣泛用于鼻竇炎的防治。方中，黃芩為君藥，主要有效成分黃芩苷能瀉實(shí)火、除濕熱［5］。辛白鼻淵合劑作為液體制劑，存在攜帶不方便、存放時(shí)間短、口感不佳等缺點(diǎn)［6］。中藥顆粒劑吸收較快，作用迅速［7］，服用劑量小，服用、攜帶、貯藏、運(yùn)輸都較方便，適用于工業(yè)化生產(chǎn)，且產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定［8］。本研究中擬將辛白鼻淵合劑改造成顆粒劑，并對(duì)其制備工藝進(jìn)行系統(tǒng)性研究?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 儀器與試藥

1.1 儀器

LBL-1 型流化床制粒包衣機(jī)（重慶科旭制藥機(jī)械設(shè)備制造有限公司）；YWS150 型藥品穩(wěn)定性試驗(yàn)箱（上海精宏實(shí)驗(yàn)設(shè)備有限公司）；FB224 型電子分析天平（上海舜宇恒平科學(xué)儀器有限公司，精度為0.1 mg）。

1.2 試藥

黃芩苷對(duì)照品（批號(hào)為110715-201318），梔子苷對(duì)照品（批號(hào)為110749-201718），均購(gòu)于中國(guó)食品藥品檢定研究院；95%乙醇（化學(xué)純，成都蜀都實(shí)業(yè)有限責(zé)任公司，批號(hào)為20180602）；冰乙酸（分析純，成都市科隆化學(xué)品有限公司，批號(hào)為2018020101）；三氯化鐵（批號(hào)為2014120601），三氯甲烷（批號(hào)為2014071101），甲醇（批號(hào)為20110727），均為分析純，購(gòu)于成都市科龍化工試劑廠；硫酸（分析純，成都市聯(lián)合化工試劑研究所，批號(hào)為20131115）；黃芩（批號(hào)為190501），梔子（批號(hào)為190901），辛夷（批號(hào)為190401），薄荷（批號(hào)為190801），川芎（批號(hào)為190501）等16 味中藥飲片均購(gòu)于四川省科力立中藥材有限公司。

2 方法與結(jié)果

2.1 藥液提取

在預(yù)試驗(yàn)基礎(chǔ)上，按原合劑提取工藝制備藥液，即16 味飲片按處方投料加水煎煮2 次，第1 次1.5 h，第2次l.0 h，合并煎液，濾過(guò)，濾液濃縮至相對(duì)密度為1.07 ～1.10（80 ℃）的清膏，加入乙醇使含醇量達(dá)65%，靜置10 h，取上清液，回收乙醇至無(wú)醇，調(diào)整藥液至1 000 mL，灌封于100 mL 玻璃瓶中，滅菌，即得。

2.2 噴霧制粒工藝優(yōu)化

2.2.1 正交試驗(yàn)設(shè)計(jì)

擬采用流化床噴霧干燥技術(shù)進(jìn)行制粒［9］。影響流化噴霧制粒的因素很多，確定藥液提取工藝和輔料后，選用進(jìn)風(fēng)溫度（因素A）、噴液轉(zhuǎn)速（因素B）及風(fēng)機(jī)頻率（因素C）進(jìn)行考察［2］。試驗(yàn)因素與水平見(jiàn)表1。

表1 噴霧干燥工藝L9（34）因素水平表Tab.1 The L9（34）factor levels of spray drying process

2.2.2 試驗(yàn)結(jié)果

按處方投料和提取工藝要求制得辛白鼻淵合劑（規(guī)格為每瓶100 mL）9 份，每份1 800 mL，作為噴霧黏合劑，輔料取糖粉，每份500 g，過(guò)80 目篩，作為底物，加入流化床噴霧制粒機(jī)進(jìn)行噴霧制粒。選擇上述3 種影響因素，采用L9（34）正交試驗(yàn)進(jìn)行噴霧制粒試驗(yàn)，以噴霧干燥后藥粉的產(chǎn)量（出粉量）為考察指標(biāo)進(jìn)行方差分析，以確定噴霧制粒的最佳工藝條件。

正交試驗(yàn)結(jié)果見(jiàn)表2，方差分析結(jié)果見(jiàn)表3。由表3可知，各因素對(duì)試驗(yàn)結(jié)果的影響大小順序?yàn)锽 ＞A ＞C，風(fēng)機(jī)頻率對(duì)試驗(yàn)影響最小。從生產(chǎn)角度考慮，風(fēng)機(jī)頻率過(guò)小會(huì)導(dǎo)致風(fēng)量提高不及時(shí)，使藥液噴灑不均勻［10］，故選擇風(fēng)機(jī)頻率為45 Hz；進(jìn)風(fēng)溫度對(duì)試驗(yàn)有一定影響，但不顯著，考慮噴霧干燥特點(diǎn)為高溫瞬間干燥，溫度越高干燥效果越好［11］，故進(jìn)風(fēng)溫度選擇90 ℃；噴液轉(zhuǎn)速對(duì)試驗(yàn)影響顯著，噴液轉(zhuǎn)速過(guò)快會(huì)造成塌床，最佳水平為6 r/min。確定最佳工藝為A3B1C3。

表2 L9（34）噴霧制粒工藝正交試驗(yàn)結(jié)果Tab.2 Results of L9（34）orthogonal test for spray granulation process

表3 噴霧制粒工藝方差分析結(jié)果Tab.3 Results of Variance analysis for spray granulation process

2.2.3 驗(yàn)證試驗(yàn)

按處方比例和提取工藝制得辛白鼻淵合劑3 批，每份1 800 mL，糖粉每份500 g，分批加入流化床制粒機(jī)，按最佳工藝條件噴霧制粒，取3 批樣品適量，精密稱(chēng)定，并計(jì)算RSD。結(jié)果3 批合劑出粉量分別為576.36，579.36，578.76 g，平 均 為578.16 g，RSD 為1.34%（n ＝3）?？梢?jiàn)，3 批驗(yàn)證試驗(yàn)數(shù)據(jù)與優(yōu)選的最佳干燥制粒工藝相近，且組間無(wú)明顯差異，穩(wěn)定性較高，重復(fù)性良好。故最后確定噴霧制粒工藝為進(jìn)風(fēng)溫度90 ℃，噴液轉(zhuǎn)速6 r/min，風(fēng)機(jī)頻率45 Hz。

2.3 成品質(zhì)量考察

2.3.1 定性鑒別

黃芩苷:取樣品1 g，加60%乙醇10 mL，60 ℃水浴，溶解，過(guò)濾，濾液濃縮至2 mL，取濾液，作為供試品溶液Ⅱ。取合劑2 mL，加95%乙醇5 mL，搖勻，作為供試品溶液Ⅰ。另取黃芩苷對(duì)照品，加75%乙醇制成每1 mL 含0.2 mg 的溶液，作為對(duì)照品溶液。按2015年版《中國(guó)藥典（四部）》通則0502 項(xiàng)下方法試驗(yàn)，吸取上述3 種溶液各2 μL，分別點(diǎn)于同一聚酰胺薄膜上，以醋酸為展開(kāi)劑，展開(kāi)，取出，晾干。供試品溶液色譜中，在與對(duì)照品溶液色譜相應(yīng)位置上顯相同顏色的斑點(diǎn)。色譜圖見(jiàn)圖1 A。

梔子苷:取樣品1.7 g，95%乙醇15 mL，60 ℃水浴，溶解，過(guò)濾，濾液濃縮至2 mL，作為供試品溶液Ⅱ。取合劑10 mL，蒸干，殘?jiān)?5%乙醇5 mL，溶解，濾過(guò)，取濾液，得供試品溶液Ⅰ。另取梔子苷對(duì)照品，加乙醇制成每1 mL 含0.5 mg 的溶液，作為對(duì)照品溶液。按2015年版《中國(guó)藥典（四部）》通則0502 項(xiàng)下方法試驗(yàn)，吸取上述3 種溶液各10 μL，分別點(diǎn)于同一硅膠G 薄層板上，以三氯甲烷-甲醇（3 ∶1，V/ V）為展開(kāi)劑，展開(kāi)，取出，晾干，噴以10%硫酸乙醇溶液，105 ℃加熱至斑點(diǎn)顯色清晰。供試品溶液色譜中，在與對(duì)照品溶液色譜相應(yīng)位置上顯相同顏色的斑點(diǎn)。色譜圖見(jiàn)圖1 B。

1. 供試品溶液Ⅰ 2. 對(duì)照品溶液 3. 供試品溶液ⅡA. 黃芩苷 B. 梔子苷?qǐng)D1 薄層色譜圖1.test solution Ⅰ 2. reference solution 3.test solution ⅡA.Baicalin B. GeniposideFig.1 TLC chromatograms

2.3.2 流動(dòng)性檢查

取流化床噴霧制粒3 批驗(yàn)證試驗(yàn)制得的成品顆粒，采用固定漏斗法測(cè)定休止角（θ），重復(fù)測(cè)定3 次，結(jié)果分別為26.5°，27.9°，27.3°，平均27.2°。3 次測(cè)量數(shù)據(jù)均符合θ ＜30°，說(shuō)明成品的摩擦力小，流動(dòng)性良好。

2.3.3 顆粒粒度檢查

按2015年版《中國(guó)藥典（四部）》通則0982 第二法雙篩分法粒度和粒度分布測(cè)定法考察成品顆粒粒度。取樣品300 g，精密稱(chēng)定，置1 號(hào)篩和5 號(hào)篩中，保持水平狀態(tài)過(guò)篩，左右往返，邊篩動(dòng)邊拍打3 min；取不能通過(guò)1 號(hào)篩和能通過(guò)5 號(hào)篩的顆粒，稱(chēng)定質(zhì)量為35 g，占11.67%。結(jié)果樣品粒度分布小于15%，表明辛白鼻淵顆粒粒度符合要求。

2.3.4 水分檢查

取樣品，按2015年版《中國(guó)藥典（四部）》通則0832項(xiàng)下水分測(cè)定法測(cè)定，水分應(yīng)不超過(guò)8.0%。結(jié)果樣品水分檢查符合要求。

2.3.5 干燥失重檢查

取樣品，按2015年版《中國(guó)藥典（四部）》通則0831干燥失重測(cè)定法測(cè)定，于80 ℃減壓干燥至恒重，減失質(zhì)量應(yīng)不超過(guò)2.0%。結(jié)果樣品干燥失重檢查符合要求。

2.3.6 溶化性檢查

取樣品10 g，精密稱(chēng)定，加55 ℃水200 mL，攪拌5 min，立即觀察。結(jié)果顆粒全部溶化，成品溶化性檢查符合2015年版《中國(guó)藥典（四部）》通則0104 要求。

3 討論

辛白鼻淵合劑的噴霧速率是影響成型顆粒大小、均勻度的關(guān)鍵因素，噴霧速率越快，單位時(shí)間、單位質(zhì)量的底料所需吸收的浸膏量越大，顆粒越易結(jié)塊、黏壁［12］。噴霧干燥制粒生產(chǎn)過(guò)程中設(shè)定適合的噴霧速率尤為重要，也是對(duì)操作人員技術(shù)和操作經(jīng)驗(yàn)的考驗(yàn)［13］。通過(guò)正交試驗(yàn)優(yōu)選，采用噴霧干燥制粒技術(shù)，以出粉量為考察指標(biāo)，優(yōu)選了辛白鼻淵顆粒的最佳噴霧制粒工藝參數(shù)，并對(duì)樣品顆粒的主要成分、流動(dòng)性、粒度、水分、干燥失重和溶化性進(jìn)行了系統(tǒng)考察，結(jié)果表明，該制備工藝穩(wěn)定可行，產(chǎn)品收率高，適宜于辛白鼻淵顆粒的工業(yè)化生產(chǎn)。

將藥物制成適宜、有效、科學(xué)的劑型，使其達(dá)到更好的療效，是中藥劑型改革的核心［14］，最終達(dá)到“三效（高效、速效、長(zhǎng)效），三?。w積小、毒副作用小、服用劑量小），五方便（生產(chǎn)、運(yùn)輸、使用、貯藏、攜帶方便）”的目的［15］。本研究中制備的樣品顆?；痉弦陨弦?。故中藥劑型改革不僅需要?jiǎng)?chuàng)新，也要考慮簡(jiǎn)單、方便、低廉、經(jīng)驗(yàn)等［16］。

作為一個(gè)臨床療效確切的中藥處方，確定劑型后，制訂合理的制備工藝和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)是保證療效最大化的重要環(huán)節(jié)。經(jīng)過(guò)正交試驗(yàn)，篩選出辛白鼻淵顆粒適宜的噴霧制粒工藝，并對(duì)比原合劑進(jìn)行鑒別檢查，制定了一套科學(xué)、合理的制備工藝和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，最大限度地保證了其與原合劑有效成分的一致性。下一步擬將研究辛白鼻淵顆粒與原合劑的臨床療效，評(píng)估不同劑型的療效差異，從而不斷優(yōu)化辛白鼻淵顆粒的生產(chǎn)工藝。