艾福帥 雨桐 李冠睿 包潔 顏家渝

【摘要】 口腔扁平苔蘚（oral lichen planus， OLP）作為臨床上口腔黏膜第二大常見疾病，其病因病機目前尚不明確。目前廣泛認為，免疫、感染、精神、內分泌等因素均有可能導致OLP的發(fā)生，并促進其病理發(fā)展過程。甚至有人直接將OLP視為一種自身免疫性疾病。因此，本文就目前OLP與免疫因素之間關系的相關研究做一綜述，以供參詳。

【關鍵詞】 口腔扁平苔蘚 免疫 T淋巴細胞 細胞因子

Research Progress on Immune Factors of Oral Lichen Planus/AI Fushuai， YU Tong， LI Guanrui， BAO Jie， YAN Jiayu. //Medical Innovation of China， 2021， 18（16）： -184

[Abstract] Objective： Oral lichen planus （OLP） is the second most common disease of oral mucosa in clinical practice， and its etiology and pathogenesis are still unclear. At present， it is widely believed that immune， infectious， mental， endocrine and other factors may lead to the occurrence of OLP and promote its pathological development. Some even see OLP directly as an autoimmune disease. Therefore， this paper reviews the current studies on the relationship between OLP and immune factors for further reference.

[Key words] Oral lichen planus Immune T lymphocyte Cell factor

First-author’s address： Chengdu University of TCM， Chengdu 610075， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2021.16.043

口腔扁平苔蘚（oral lichen planus， OLP）是發(fā)生在口腔黏膜的慢性淺表性炎性疾病，在臨床上十分常見，有0.1%～4%的人群患有此病，女性較男性更容易發(fā)病，是臨床上第二大常見的口腔黏膜疾病，僅次于復發(fā)性阿弗他潰瘍[1]。若OLP的糜爛病損經(jīng)久不愈，會有惡變的傾向，因此，WHO已經(jīng)將其列為一種癌前狀態(tài)[2]。關于OLP起病的病因，目前臨床上暫無定論，且對其發(fā)病機制也無明確闡述，推測免疫因素、感染因素、精神因素、內分泌因素、微循環(huán)障礙因素、微量元素缺乏等因素可能與OLP的發(fā)生有關，且某些全身性疾?。ㄈ缣悄虿?、全身感染、高血壓等）患者中OLP的發(fā)病率較正常人更高，因此認為這些全身性疾病也有可能導致OLP的發(fā)生發(fā)展[3-4]。目前，臨床上有人直接將OLP視為一種自身免疫性疾病來進行討論和治療。因此，積極探討OLP與免疫因素之間的關系，對了解OLP的發(fā)生發(fā)展，提高治療OLP的臨床效果，改善其預后等方面具有重要意義。目前研究顯示，免疫誘導OLP發(fā)生發(fā)展可能與以下幾個因素密切相關。

1 T淋巴細胞

T淋巴細胞是產(chǎn)生于骨髓，并在胸腺中發(fā)育成熟的免疫細胞?？蓪淋巴細胞分為CD4+ T細胞和CD8+ T細胞2個亞群，劃分依據(jù)是這兩種T淋巴細胞表面的抗原決定簇存在的差異[5]。其中CD4+ T細胞為輔助性T細胞（T helper cells， Th），通過分泌細胞因子促進細胞免疫和體液免疫，CD8+ T細胞又叫細胞毒性T細胞（cytotoxic T cell， Tc），顧名思義，Tc具有細胞毒作用，可對相應靶細胞起殺傷作用[6]。T淋巴細胞在體液免疫和細胞免疫中發(fā)揮著十分重要的作用，是人體不可或缺的特異性免疫細胞，參與機體抗細胞內感染、抗腫瘤、人體自身免疫性疾病、遲發(fā)型超敏反應、移植排斥等多種免疫反應過程。

目前廣泛認為，T淋巴細胞介導的基底細胞液化變性和溶解的免疫反應可能會引起OLP口腔黏膜病損的發(fā)生發(fā)展。研究表明，對OLP患者的病損黏膜進行病理學檢查，多數(shù)可發(fā)現(xiàn)T淋巴細胞浸潤帶，T淋巴細胞聚集是其特征性表現(xiàn)[7-8]。有學者認為，CD4+ T細胞及CD8+ T細胞之間的平衡失調可能是導致OLP發(fā)病的重要因素[9]。正常狀態(tài)下T細胞各群維持一定比例，CD4+/CD8+可直接反應兩者之間相互平衡關系以及細胞免疫狀態(tài)，其比值穩(wěn)定和平衡是機體發(fā)揮正常免疫功能的關鍵因素[10]，當機體內CD4+ T細胞及CD8+ T細胞的數(shù)量發(fā)生改變，或者CD4+/CD8+發(fā)生異常變化時，就會出現(xiàn)免疫功能紊亂。有學者通過抑制T淋巴細胞的活化，進而抑制T淋巴細胞活性和各種細胞因子產(chǎn)生的方式，來治療OLP，在臨床上取得了肯定療效[11]。楊令云[12]對外周血T淋巴細胞CD4+/CD8+升高的OLP患者進行針對性的免疫抑制治療后，患者臨床癥狀明顯改善，復發(fā)率顯著降低。這表明OLP的發(fā)生及發(fā)展過程有T淋巴細胞參與其中，臨床上對T淋巴細胞各亞群進行檢測，分析CD4+ T細胞和CD8+ T細胞的數(shù)量及比值，進行針對性治療，有助于減輕OLP患者的臨床癥狀，降低復發(fā)率。

2 細胞因子

2.1 趨化因子 趨化因子（chemokines）是一種能夠使細胞向高濃度刺激物定向移動的具有誘導附近反應細胞定向趨化能力的小細胞因子[13]。趨化因子有四個位置保守的半胱氨酸（Cys）殘基，依據(jù)其前兩個Cys相對位置的不同，可以將趨化因子分為CXC（α）、CC（β）、C（γ）和CX4C（δ）四型[14]。趨化因子主要作用可分為：（1）基礎歸巢作用，起基礎歸巢作用的趨化因子是一種穩(wěn)態(tài)趨化因子，包括CCL14、CXCL12和CXCL13等，在胸腺和淋巴組織中產(chǎn)生，參與淋巴細胞的發(fā)育、成熟、歸巢和再循環(huán)，在這些生物學過程中起著至關重要的作用，也支持白細胞定向遷移[15];（2）炎癥歸巢作用，起炎癥歸巢作用的趨化因子是一種炎癥趨化因子，在腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、脂多糖（LPS）、白細胞介素-1（IL-1）等刺激下產(chǎn)生，主要包括CCL2、CCL3、CXCL1、CXCL2和CXCL8等，當機體出現(xiàn)損傷或發(fā)生感染時，這種炎癥趨化因子濃度升高，使炎癥性白細胞定向遷移，起防御作用，但在過度反應時對機體起破壞作用[16]。

對OLP患者的病損黏膜進行病理檢測可以發(fā)現(xiàn)，OLP病損黏膜以表層過度角化，基底層水腫、液化變性，固有層淋巴細胞浸潤帶等病理表現(xiàn)為主[17]。李珊[18]發(fā)現(xiàn)，在CCL5的作用下，OLP患者及正常人外周血T淋巴細胞的增殖水平及遷移率增高，凋亡率減少。由此認為，CCR5-CCL5軸可促進T淋巴細胞的定向遷移，減少T淋巴細胞凋亡，參與了OLP患者口腔黏膜淋巴細胞浸潤的發(fā)生和發(fā)展。此項研究表明，OLP患者口腔黏膜的病理學特征，可由趨化因子通過調節(jié)T淋巴細胞的遷移，導致T淋巴細胞浸潤帶出現(xiàn)而形成。

朱丹丹[19]發(fā)現(xiàn)OLP患者中CCL20、CCR6以及IL-17 mRNA的表達高于正常組，且IL-17與CCL20及CCR6均存在正相關。由此推測，OLP的發(fā)生發(fā)展、病情遷延以及反復發(fā)作，可能與CCL20、CCR6及IL-17 mRNA的高表達存在聯(lián)系。CXCL12是一種能夠調控組織穩(wěn)態(tài)、自身免疫和干細胞歸巢，并參與胚胎發(fā)育、腫瘤發(fā)生發(fā)展以及免疫監(jiān)控的多效性趨化因子[20]，研究者普遍認為與CXCL12具有配對關系的是CXCR4[21]。研究發(fā)現(xiàn)，在OLP患者的病損黏膜中，CXCL12與CXCR4的表達濃度相對于正常人群的口腔黏膜來說，呈現(xiàn)高表達趨勢[20]，推測CXCL12和CXCR4在OLP病理過程中的作用與其對間充質干細胞的影響以及對具有免疫調節(jié)作用的細胞因子的影響關系密切，認為臨床尋找治療OLP的理論支持可通過對CXCL12與CXCR4的研究進行。

2.2 白細胞介素 白細胞介素（interleukin， IL）又被稱為白介素，是一類能夠對多種細胞產(chǎn)生生物學作用的細胞因子。許多種類的細胞都可以分泌IL。目前已經(jīng)基本明確了IL的分子結構以及生物學功能。IL對機體多種生物學過程均有十分重要的調節(jié)作用，比如傳遞信息，或者激活免疫應答，亦或調節(jié)免疫細胞以及促進T淋巴細胞及B淋巴細胞的活化、增殖及分化。同時在人體的炎癥反應過程中，IL也發(fā)揮著十分關鍵的作用。

多項研究顯示，IL在OLP患者血清中呈高表達，推測IL介導的炎癥反應可促進OLP的發(fā)生發(fā)展。王玉[22]研究發(fā)現(xiàn)，在OLP患者的齦溝液及血清中，IL-35濃度較正常人呈高表達。提示隨著OLP患者口腔黏膜炎癥反應的加重，IL-35在機體內的表達水平呈現(xiàn)增高趨勢。據(jù)此推測，IL-35與OLP的炎癥發(fā)生發(fā)展存在緊密聯(lián)系。王偉[23]的研究表明，OLP患者體內C3、C4水平較正常人降低，而IgG、IgM、IgA則升高。認為機體免疫功能與OLP的發(fā)生及發(fā)展存在相關性。并進一步指出OLP患者血清中IL-13和1L-17水平的升高促進了炎性反應的發(fā)展，導致機體內體液調節(jié)紊亂。

以上研究均提示IL與OLP的發(fā)病存在相關性，IL的促炎作用可能加重OLP的病理損傷。對OLP病損組織中IL濃度進行檢測，有助于臨床上對OLP患者的病情進行評估。

2.3 腫瘤壞死因子 腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor， TNF）是一類可以作用于多種腫瘤細胞，使這些腫瘤細胞出現(xiàn)出血性壞死的細胞因子。許多種類的細胞都可以產(chǎn)生TNF，如T淋巴細胞、B淋巴細胞、自然殺傷細胞、肥大細胞、巨噬細胞、成纖維細胞、平滑肌細胞、星形膠質細胞、枯氏細胞、上皮細胞、顆粒細胞等多種細胞，主要由T淋巴細胞、自然殺傷細胞及活化的巨噬細胞產(chǎn)生[24]。目前可以把TNF分為兩個亞群，包括TNF-α以及TNF-β，兩者的結構及來源存在差異。其中由T淋巴細胞、單核細胞以及活化的巨噬細胞產(chǎn)生TNF-α，由活化的T淋巴細胞和NK細胞產(chǎn)生的淋巴毒素（lymphotoxin，LT）為TNF-β，雖然TNF-α和TNF-β的生物學作用在某些方面存在差異，但總體來說，兩者的生物學作用相近。研究者一般所說的TNF大多是TNF-α，因為TNF 70%～95%的生物學活性可由TNF-α承擔[25]。TNF可以抑制或者殺傷腫瘤細胞，同時在提高中性粒細胞吞噬能力、抗感染、促進細胞增殖和分化等方面也起著十分重要的作用，也可以作為內源性致熱源引起機體發(fā)熱[26]。TNF-α本身可以促進機體炎癥反應，也能夠促進其他種類炎性細胞因子的釋放，在免疫防御反應和抗感染過程中起著重要作用[27]。此外，TNF-α還能介導廣泛的生物學作用，包括調節(jié)炎癥反應，控制細胞分化、組織再生，參與細胞凋亡、壞死、自噬等[28]。TNF可以參與多種自身免疫性疾病和炎癥反應性疾病，包括銀屑病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、風濕性關節(jié)炎等[29]。

而在OLP的發(fā)病以及病理發(fā)展過程中，TNF-α能引起口腔黏膜組織修復細胞及膠原蛋白減少，使口腔黏膜組織受損;還能加重OLP的炎癥反應，此項作用可能與TNF可以提高中性粒細胞的吞噬能力、促進中性粒細胞黏附到內皮細胞上和機體局部炎癥反應有關。董子昱等[30]發(fā)現(xiàn)TNF-α在不同人群中表達的情況不同，TNF-α在健康人群、網(wǎng)紋型OLP患者及糜爛型OLP患者血清及唾液中的表達呈現(xiàn)出一種穩(wěn)定升高的趨勢，且在唾液中的表達與血清中的表達呈現(xiàn)正相關關系，并指出如果臨床上想對OLP患者病情進行客觀、量化的評價，可以檢測唾液和血清中的TNF-α表達水平，并將其作為觀察指標。說明OLP各階段的發(fā)展過程可能有TNF-α參與，TNF-α的促炎作用加重了OLP患者的黏膜損傷。石展鷹等[31]通過試驗也得出了相似結論：OLP患者唾液中TNF-α的濃度較正常人明顯增高，而OLP患者在治療后其唾液中TNF-α水平則與正常人唾液中TNF-α水平相當。這些研究均表明TNF-α能夠促進OLP的發(fā)病及病理發(fā)展過程，且TNF-α在OLP患者體內表達的濃度與其病情的嚴重程度呈正相關。

3 小結

OLP作為臨床上第二大常見的口腔黏膜病，其危害性越來越受重視。目前，針對OLP，臨床上暫無療效確切的治療方案[32]。臨床上治療OLP主要從消除患者恐癌心理、去除局部不良刺激、局部治療（包括維A酸類藥物、腎上腺皮質激素、抗真菌藥物、環(huán)孢素、CO2激光治療、微波治療等）、全身治療（包括免疫抑制劑、免疫調節(jié)劑、免疫增強劑、高壓氧治療、枸櫞酸鉍鉀聯(lián)合白芍總苷等）幾個方面進行[33-34]。目前臨床上針對OLP的治療，存在著遠期療效較差，以及副作用大、易復發(fā)、易耐藥及易產(chǎn)生藥物依賴性等問題。且此病病情易反復，給患者的身心帶來了極大的痛苦和壓力，嚴重影響患者生活質量。因此，積極研究OLP的發(fā)病原因以及病理發(fā)展過程，尋找針對OLP的行之有效的治療方案已刻不容緩。

目前臨床上各項研究均指出OLP的發(fā)病及病理發(fā)展過程與免疫因素密切相關。T淋巴細胞、各種細胞因子（如趨化因子、IL、腫瘤壞死因子等）參與了OLP的病理損傷過程。通過測定患者細胞免疫功能及各種細胞因子的濃度，有助于判斷OLP患者的病情及預后，指導臨床進行針對性治療。但關于免疫因素介導的OLP發(fā)病及病理發(fā)展的具體過程，仍需進一步研究。

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（收稿日期：2020-11-12） （本文編輯：姬思雨）