李強(qiáng) 曹敏 李凱 勵(lì)捷

【摘要】 目的：探討尿毒清顆粒聯(lián)合厄貝沙坦治療早期糖尿病腎?。―N）的臨床效果及用藥安全性。方法：選取2017年1月-2018年12月中國中醫(yī)科學(xué)院廣安門醫(yī)院南區(qū)腎病科收治的80例早期DN患者為研究對(duì)象。將患者隨機(jī)分為觀察組和對(duì)照組，每組40例。對(duì)照組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用厄貝沙坦，觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上聯(lián)用尿毒清顆粒，兩組均連續(xù)用藥治療3個(gè)月。觀察兩組臨床療效及不良反應(yīng)發(fā)生情況，比較兩組治療前后腎功能、炎癥因子、氧化應(yīng)激指標(biāo)的變化。結(jié)果：治療3個(gè)月后，觀察組治療總有效率為95.00%，明顯高于對(duì)照組的80.00%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。治療前，兩組U-mAlb、BUN、Scr、Ccr、hs-CRP、IL-18、TNF-α、MDA、AOPP、SOD水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。治療3個(gè)月后，兩組U-mAlb、BUN、Scr、hs-CRP、IL-18、TNF-α、MDA、AOPP水平均低于治療前，且觀察組上述指標(biāo)均低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。治療3個(gè)月后，兩組Ccr、SOD水平均高于治療前，且觀察組上述指標(biāo)均高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。觀察組的不良反應(yīng)發(fā)生率為15.00%，與對(duì)照組的17.50%比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。結(jié)論：尿毒清顆粒聯(lián)合厄貝沙坦治療早期糖尿病腎病效果顯著，可明顯改善患者腎功能、降低炎癥因子水平、改善氧化應(yīng)激指標(biāo)，且安全性高，值得臨床推廣應(yīng)用。

【關(guān)鍵詞】 尿毒清顆粒 厄貝沙坦 早期糖尿病腎病 炎癥因子 氧化應(yīng)激指標(biāo)

Observation on the Effect of Niaoduqing Granules Combined with Irbesartan in the Treatment of Early Diabetic Nephropathy/LI Qiang， CAO Min， LI Kai， LI Jie. //Medical Innovation of China， 2021， 18（16）： 0-020

[Abstract] Objective： To investigate the clinical effect and safety of Niaoduqing Granules combined with Irbesartan in the treatment of early diabetic nephropathy （DN）. Method： A total of 80 patients with early DN who were admitted to the nephrology department of Guang anmen Hospital， China Academy of Chinese Medical Sciences from January 2017 to December 2018 were selected as the research objects. The patients were randomly divided into observation group and control group， 40 cases in each group. The control group was treated with Irbesartan on the basis of conventional treatment， and the observation group was treated with Niaoduqing Granules on the basis of the control group， the two groups were treated with drugs continuously for 3 months. Clinical efficacy and the incidence of adverse reactions in the two groups were observed. The changes of renal function， inflammatory factors and oxidative stress indexes were compared between the two groups before and after treatment. Result： After 3 months of treatment， the total effective rate of the observation group was 95.00%， which was significantly higher than 80.00% of the control group， the difference was statistically significant （P<0.05）. Before treatment， there were no significant differences in the levels of U-mAlb， BUN， Scr， Ccr， hs-CRP， IL-18， TNF-α， MDA， AOPP and SOD between the two groups （P>0.05）. After 3 months of treatment， the levels of U-mAlb， BUN， Scr， hs-CRP， IL-18， TNF-α， MDA and AOPP in both groups were lower than those in before treatment， and the above indexes in the observation group were lower than those in the control group， the differences were statistically significant （P<0.05）. After 3 months of treatment， the levels of Ccr and SOD in both groups were higher than before， and the above indexes in the observation group were higher than those in the control group， the differences were statistically significant （P<0.05）. The incidence of ADR in the observation group was 15.00%， compared with 17.50% in the control group， there was no statistical significance （P>0.05）. Conclusion： Niaoduqing Granules combined with Irbesartan has a significant effect on the treatment of early diabetic nephropathy， which can significantly improve the renal function of patients， reduce the level of inflammatory factors， and improve oxidative stress indicators， with high safety and worthy of clinical promotion and application.

[Key words] Niaoduqing Granules Irbesartan Early diabetic nephropathy Inflammatory factors Oxidative stress index

First-authors address： South District of Guanganmen Hospital， China Academy of Chinese Medical Sciences， Beijing 102600， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2021.16.004

糖尿病腎病（diabetic nephropathy， DN）是糖尿病患者最常見、治療最棘手、致死率極高的微血管并發(fā)癥。近年來，隨著國內(nèi)糖尿病發(fā)病率逐年上升，糖尿病腎病發(fā)生率也在迅速攀升。DN呈漸進(jìn)性、不可逆地發(fā)展成為慢性腎功能衰竭（CRF）。美國一項(xiàng)調(diào)查研究表明，病程超過25年的糖尿病患者25%～40%發(fā)生DN，約40%DN患者進(jìn)展到終末期腎病[1]。在我國維持性血液透析患者中，DN所占比例高達(dá)30%，僅次于慢性腎小球腎炎[2-3]。早期診斷、早期治療，可延緩DN病情進(jìn)展，改善患者預(yù)后。西醫(yī)治療早期DN，主要采取改進(jìn)生活方式、飲食調(diào)節(jié)、控糖、降壓、調(diào)脂等手段[4]。ACEI或ARB作為治療早期DN的首選用藥，具有降壓、減少尿蛋白、改善腎臟纖維化的確切療效[5]。但部分患者經(jīng)過單純西醫(yī)治療仍難取得滿意效果。中醫(yī)在治療DN方面積累了豐富的經(jīng)驗(yàn)，其臨床優(yōu)勢(shì)日益顯現(xiàn)。中醫(yī)界普遍認(rèn)為，在西醫(yī)治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合中藥復(fù)方制劑如尿毒清顆粒等能夠延緩DN患者病情進(jìn)展，對(duì)ACEI或ARB具有協(xié)同增效作用[6-7]。本研究通過觀察尿毒清顆粒聯(lián)合厄貝沙坦對(duì)早期DN患者的腎功能、炎癥因子及氧化應(yīng)激指標(biāo)的影響，探討中西醫(yī)結(jié)合治療早期DN的臨床效果及用藥安全性。現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2017年1月-2018年12月中國中醫(yī)科學(xué)院廣安門醫(yī)院南區(qū)腎病科收治的80例早期DN患者為研究對(duì)象。（1）納入標(biāo)準(zhǔn)：均符合1999年世界衛(wèi)生組織（WHO）專家咨詢報(bào)告與國際糖尿病聯(lián)盟公布的糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)以及國際公認(rèn)的Mogensen診斷分期標(biāo)準(zhǔn)[8-9]。早期DN即Mogensen分期的Ⅲ期為1個(gè)月內(nèi)連續(xù)3次尿微量白蛋白（U-mAlb）測(cè)定為30～300 mg/24 h;腎功能相對(duì)正常（Scr<100 μmol/L，伴或不伴BUN升高）;年齡40～80歲;血壓正?；蜉p度升高;無精神疾病及認(rèn)知障礙，可正常交流。（2）排除標(biāo)準(zhǔn)：合并原發(fā)性或繼發(fā)性腎臟疾病;合并嚴(yán)重呼吸、循環(huán)系統(tǒng)、消化系統(tǒng)及血液系統(tǒng)等原發(fā)疾病;合并惡性腫瘤;合并泌尿系感染或泌尿系結(jié)石;合并嚴(yán)重感染、酸中毒、水電解質(zhì)平衡紊亂且控制不佳者;妊娠及哺乳期患者;對(duì)治療藥物過敏或不能耐受者;在納入本組研究前1～2周內(nèi)使用過ACEI或ARB類藥物者。將患者隨機(jī)分為觀察組和對(duì)照組，每組40例?；颊呔炇鹬橥鈺撗芯恳勋@中國中醫(yī)科學(xué)院廣安門醫(yī)院倫理學(xué)委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 方法 對(duì)兩組患者進(jìn)行糖尿病健康知識(shí)教育，給予低鹽、低脂、糖尿病飲食，控制飲食量，餐后進(jìn)行適量運(yùn)動(dòng);根據(jù)病情給予抗血小板聚集、降脂、抗炎、糾正電解質(zhì)紊亂及酸堿平衡失調(diào)等對(duì)癥治療;監(jiān)測(cè)患者血糖情況，酌情調(diào)整降糖方案，將空腹血糖控制在6～7 mmol/L，餐后血糖控制在10 mmol/L以下;監(jiān)測(cè)患者血壓情況，暫停原降壓藥物，改服安慰劑進(jìn)行洗脫，時(shí)間為5個(gè)半衰期，將血壓穩(wěn)定在140～100/90～60 mm Hg。

1.2.1 對(duì)照組 厄貝沙坦片（生產(chǎn)廠家：杭州賽諾菲安萬特民生制藥有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國藥準(zhǔn)字J20080061，規(guī)格：150 mg/片），150 mg/次，1次/d，晨起空腹口服。

1.2.2 觀察組 在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上聯(lián)用尿毒清顆粒（無糖型）[生產(chǎn)廠家：康臣藥業(yè)（內(nèi)蒙古）有限責(zé)任公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國藥準(zhǔn)字Z20073256，規(guī)格：5 g/袋]，其主要成分為大黃、生黃芪、制何首烏、桑白皮、苦參、丹參、茯苓、生白術(shù)、白芍、川芎、姜半夏、生甘草等，溫開水沖服，每日四次，6、12、18時(shí)各服1袋，22時(shí)服2袋，每日最大量8袋，也可酌情調(diào)整服藥時(shí)間，但兩次服藥間隔不超過8 h，連續(xù)4周為一療程。兩組患者均連續(xù)服藥治療3個(gè)月，3個(gè)月后評(píng)價(jià)臨床療效。

1.3 觀察指標(biāo)及判定標(biāo)準(zhǔn) （1）比較兩組的臨床療效，療效判定標(biāo)準(zhǔn)參照2002年衛(wèi)健委頒布的《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》：癥狀、體征減輕或消失，內(nèi)生肌酐清除率（Ccr）增加>15%，血肌酐（Scr）降低>15%為顯效;癥狀、體征減輕或消失，Ccr增加5%～15%，Scr降低5%～15%為有效;癥狀、體征無減輕甚至加重，Ccr不增加或降低，Scr不降低或增加為無效[10]。總有效率=（顯效例數(shù)+有效例數(shù)）/總例數(shù)×100%。（2）比較兩組治療前后腎功能指標(biāo)和炎癥因子指標(biāo)及氧化應(yīng)激指標(biāo)，分別于治療前后收集兩組患者晨起清潔中段尿液標(biāo)本10 mL，離心處理，取上層清液，采用免疫透射比濁法測(cè)定U-mAlb;分別于治療前后采集兩組空腹?fàn)顟B(tài)下肘部靜脈血6 mL，離心（速度3 000 r/min，半徑10 cm，離心時(shí)間10 min）處理，分離血清，以全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)尿素氮（BUN）、血肌酐（Scr）、內(nèi)生肌酐清除率（Ccr）等腎功能指標(biāo);采用放射免疫法測(cè)定超敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）、白細(xì)胞介素-18（IL-18）;采用酶聯(lián)免疫吸附法測(cè)定腫瘤壞死因子（TNF-α）;采用紫外分光光度法檢測(cè)超氧化物歧化酶（SOD）、丙二醛（MDA）;采用高效液相色譜法檢測(cè)晚期蛋白質(zhì)氧化產(chǎn)物（AOPP）。（3）記錄兩組患者治療期間出現(xiàn)的不良反應(yīng)，包括胃腸道反應(yīng)、高鉀血癥、低血糖反應(yīng)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 20.0軟件對(duì)所得數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料用（x±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用配對(duì)t檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，比較采用字2檢驗(yàn)。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較 觀察組40例，男24例，女16例;年齡42～75歲，平均（63.24±11.36）歲;糖尿病病程6～15年，平均（9.47±3.21）年;空腹血糖（8.41±2.36）mmol/L。對(duì)照組40例，男27例，女13例;年齡43～76歲，平均（64.55±11.24）歲;糖尿病病程6～14年，平均（10.13±3.75）年;空腹血糖（8.65±3.64）mmol/L。兩組一般資料比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

2.2 兩組的臨床療效比較 治療3個(gè)月后，觀察組治療總有效率為95.00%，明顯高于對(duì)照組的80.00%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（字2=4.000，P=0.040），見表1。

2.3 兩組治療前后腎功能指標(biāo)比較 治療前，兩組U-mAlb、BUN、Scr、Ccr水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;治療3個(gè)月后，兩組U-mAlb、BUN、Scr水平均低于治療前，且觀察組均低于對(duì)照組（P<0.05）;治療3個(gè)月后，兩組Ccr水平均高于治療前，且觀察組高于對(duì)照組（P<0.05）。見表2。

2.4 兩組治療前后炎癥因子指標(biāo)比較 治療前，兩組hs-CRP、IL-18、TNF-α水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;治療3個(gè)月后，兩組

hs-CRP、IL-18、TNF-α水平均低于治療前，且觀察組上述指標(biāo)均低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表3。

2.5 兩組治療前后氧化應(yīng)激指標(biāo)比較 治療前，兩組MDA、AOPP、SOD水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;治療3個(gè)月后，兩組MDA、AOPP水平均低于治療前，且觀察組均低于對(duì)照組（P<0.05）;治療3個(gè)月后，兩組SOD水平均高于治療前，且觀察組高于對(duì)照組（P<0.05）。見表4。

2.6 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 觀察組的不良反應(yīng)發(fā)生率為15.00%，與對(duì)照組的17.50%比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（字2=0.115，P=0.756），見表5。

3 討論

DN是糖尿病患者最常見的慢性微血管并發(fā)癥之一。DN患者因長期高血糖，導(dǎo)致腎臟的高灌注和高濾過，造成尿蛋白排泄率增加、腎功能進(jìn)行性下降[11]。DN的主要臨床表現(xiàn)為蛋白尿、水腫、高血壓和氮質(zhì)血癥[12]。糖尿病患者一旦出現(xiàn)微量蛋白尿，提示DN已經(jīng)發(fā)生。相關(guān)臨床研究顯示，通過早期診斷并積極治療，約60%DN患者的微量蛋白尿可得到逆轉(zhuǎn)，并延緩病情進(jìn)展[13]。

多種因素綜合作用導(dǎo)致DN發(fā)病，一般認(rèn)為與血流動(dòng)力學(xué)改變、糖脂代謝紊亂、氧化應(yīng)激反應(yīng)、炎性反應(yīng)及遺傳因素等相關(guān)[14]。腎小球硬化是DN主要病理改變。血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）可導(dǎo)致血壓升高及細(xì)胞外基質(zhì)增殖，直接參與DN病理變化過程。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，DN患者長期高血糖可引起腎臟局部的RAAS系統(tǒng)活化，使AngⅡ生成增加，促進(jìn)入球小動(dòng)脈收縮，增加腎小球毛細(xì)血管壓[15]。因此在早期DN治療中，降壓尤為關(guān)鍵。厄貝沙坦作為臨床上廣泛應(yīng)用的血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑，能夠減少細(xì)胞外基質(zhì)沉積，抑制血管收縮，減少醛固酮釋放，從而延緩腎臟纖維化，降低腎小球內(nèi)壓，改善腎小球?yàn)V過膜通透性，抑制尿蛋白的排泄率而減少蛋白尿，保護(hù)腎功能[16];另外，循證醫(yī)學(xué)證實(shí)，厄貝沙坦能夠抑制可導(dǎo)致腎小球硬化及腎小管間質(zhì)損害的相關(guān)細(xì)胞的活性及炎癥介質(zhì)的生成[17]，從而降低血壓和減少蛋白尿，保護(hù)腎功能。西醫(yī)治療雖然能在一定程度上改善DN患者臨床癥狀及體征，但是仍不能完全控制病情進(jìn)展。中醫(yī)學(xué)在長期的DN醫(yī)療實(shí)踐中積累了豐富的經(jīng)驗(yàn)，形成獨(dú)特優(yōu)勢(shì)，因此在臨床上可采用中西醫(yī)結(jié)合治療的方式來取得更好療效。

尿毒清顆粒是中藥復(fù)方制劑，其主要成分為大黃、生黃芪、制何首烏、桑白皮、苦參、丹參、茯苓、生白術(shù)、白芍、川芎、姜半夏、生甘草等，具有健脾利濕、活血化瘀、通腑降濁之功效，臨床上凡屬于脾腎兩虛兼挾血瘀、濕濁證的糖尿病腎病、CKD早中期以及尿毒癥早期患者，均可辨證應(yīng)用[18];其中生黃芪益氣健脾，制何首烏補(bǔ)腎益精，大黃通腑降濁，生白術(shù)、姜半夏燥濕健脾、溫胃和中，茯苓、桑白皮、苦參清熱化濕、利尿消腫，丹參、川芎、白芍活血化瘀、通絡(luò)止痛，生甘草調(diào)和諸藥;組方合理，配伍精當(dāng)，與DN中醫(yī)病機(jī)相契合，故而臨床療效顯著。

本研究結(jié)果顯示，觀察組治療總有效率明顯高于對(duì)照組（P<0.05），說明尿毒清顆粒與厄貝沙坦聯(lián)合治療早期DN可發(fā)揮協(xié)同、互補(bǔ)、增效效應(yīng)，達(dá)到標(biāo)本兼治的目的。腎功能指標(biāo)對(duì)早期DN的病情及療效判斷有指導(dǎo)作用：Scr及BUN是毒素物質(zhì)，Ccr體現(xiàn)毒素清除效率，可有效反映腎功能損害程度;U-mAlb是小分子量的微球蛋白，在DN病變?cè)缙诩纯沙霈F(xiàn)異常表達(dá)，是判斷DN病變程度的敏感指標(biāo)[19]。本研究結(jié)果顯示，治療3個(gè)月后，觀察組U-mAlb、BUN、Scr均明顯低于對(duì)照組，Ccr明顯高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），表明該方案可顯著改善腎功能。炎癥反應(yīng)是DN持續(xù)進(jìn)展的重要因素之一。本研究結(jié)果顯示，治療3個(gè)月后，觀察組患者的hs-CRP、IL-18、TNF-α等炎癥因子指標(biāo)均明顯低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），提示該方案能有效降低炎癥因子水平，主要與尿毒清顆粒中多種藥物成分有抗炎作用有關(guān)。氧化應(yīng)激反應(yīng)是DN的發(fā)病機(jī)制之一，糖尿病患者由于長期高血糖，可刺激腎小球系膜細(xì)胞與腎小管上皮細(xì)胞產(chǎn)生氧化自由基，導(dǎo)致SOD等抗氧化物活性下降，MDA、AOPP等脂質(zhì)與活性氧自由基反應(yīng)后產(chǎn)物增加，機(jī)體抗氧化平衡機(jī)制被破壞，產(chǎn)生氧化應(yīng)激狀態(tài)，參與DN的發(fā)生與發(fā)展[20]。本研究結(jié)果顯示，治療3個(gè)月后，觀察組SOD明顯高于對(duì)照組，MDA、AOPP均明顯低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），提示該方案能有效緩解氧化應(yīng)激狀態(tài);究其原因，應(yīng)與尿毒清顆粒中多種藥物成分具有抗氧化作用相關(guān)。本研究結(jié)果顯示，兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），表明該方案具有較高安全性。

綜上所述，尿毒清顆粒聯(lián)合厄貝沙坦治療早期DN效果顯著，能明顯改善腎功能、降低炎癥因子水平、減輕氧化應(yīng)激反應(yīng)，且安全性良好，具有較高臨床推廣價(jià)值。

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（收稿日期：2021-02-02） （本文編輯：姬思雨）