程海超，賈聿明，李勝超，彭利

（河北醫(yī)科大學(xué)第四醫(yī)院 肝膽外科，河北 石家莊 050000）

Oddi括約肌（sphincter of Oddi，SO）位于膽管和胰管末端與十二指腸結(jié)合部，是膽汁和胰液的最終流出道，是人體膽胰腸結(jié)合部最為重要的解剖結(jié)構(gòu)。SO運動受激素、內(nèi)外源神經(jīng)、肌源性控制等影響[1]。SO主要功能有調(diào)節(jié)膽汁胰液排泄、協(xié)助膽囊儲存膽汁以及防止腸液反流三大功能。膽囊結(jié)石及膽囊息肉在我國發(fā)病率分別為7.0%和2.2%～9.5%，并且發(fā)病率呈逐年上升的趨勢[2-3]。而腹腔鏡膽囊切除術(shù)（laparoscopic cholecystectomy，LC）是目前治療膽囊結(jié)石和膽囊息肉的“金標(biāo)準(zhǔn)”，但膽囊切除術(shù)后膽囊和Oddi括約肌原有的協(xié)調(diào)作用喪失，可導(dǎo)致Oddi括約肌功能障礙、運動節(jié)律和收縮幅度發(fā)生改變，進而導(dǎo)致膽管擴張和膽汁排泄節(jié)律紊亂，引起膽源性腹痛、胃腸道功能紊亂、繼發(fā)膽管結(jié)石及膽囊切除術(shù)后綜合征等一系列臨床癥狀?，F(xiàn)就膽囊切除術(shù)后Oddi括約肌在術(shù)后并發(fā)癥中的作用進行簡要綜述，期待臨床工作者重視Oddi括約肌和膽囊的生理功能，嚴(yán)格把握膽囊切除術(shù)的適應(yīng)證，提高膽囊切除術(shù)后患者的生活質(zhì)量。

1 Oddi括約肌的運動規(guī)律

無論是進食后還是禁食狀態(tài)下，SO都處于一個動態(tài)、有規(guī)律的周期性變化過程，其運動與胃腸移行運動復(fù)合波（migrating motor complex，MMC）相一致[4]。SO的運動收縮主要包括緊張性收縮和時相性收縮。緊張性收縮使SO呈關(guān)閉狀態(tài)，維持一種持續(xù)的基礎(chǔ)壓力，基礎(chǔ)壓高于膽總管及十二指腸，其作用是調(diào)節(jié)膽汁和胰液排入十二指腸，維持膽道的壓力，從而利于來自肝臟分泌的膽汁流入膽囊，同時也阻止腸內(nèi)容物向膽道和胰管的反流。SO的時相性收縮是一種相對規(guī)律的自發(fā)運動，類似胃腸的蠕動性收縮運動，為節(jié)律性收縮，具有周期性、節(jié)律性和擴播性的特點，約35%沿SO的近側(cè)向遠端的順行性收縮，約11%逆行性收縮，約53%自發(fā)性收縮，其運動無明顯方向性。時相性收縮除對保持SO基礎(chǔ)壓力起輔助作用以防止腸液反流外，還通過這種運動及時排出SO部位的細菌和組織碎片，保持膽胰管末端的通暢和整個膽胰系統(tǒng)的相對無菌狀態(tài)，同時也可對膽道和胰管的壓力進行調(diào)節(jié)[5]。

Oddi 括約肌功能的控制是復(fù)雜的，除受激素、外源神經(jīng)、內(nèi)源神經(jīng)和肌源性控制外，還受十二指腸運動的影響。以往有學(xué)者通過動物模型對Oddi括約肌的肌電活動和收縮壓力進行測定[6-7]。隨著內(nèi)鏡技術(shù)的發(fā)展，電子內(nèi)鏡下也可測定人體Oddi括約肌壓力變化[8]。有學(xué)者測定發(fā)現(xiàn)兔膽囊切除術(shù)后Oddi括約肌肌電振幅顯著升高、持續(xù)時間明顯延長和Oddi括約肌基礎(chǔ)壓、收縮峰壓、收縮頻率均顯著升高[6]。內(nèi)鏡測人正常Oddi括約肌基礎(chǔ)壓力不超過35 mmHg，平均15 mmHg，超過40 mmHg為異常，Oddi括約肌障礙，肌電波傳播和/或頻率有多種異常、對膽囊收縮素（cholecystokinin，CCK）產(chǎn)生異常反應(yīng)[1，9]。另報道顯示Oddi括約肌基礎(chǔ)壓力高、收縮幅度強、收縮頻率快、逆向收縮率高，但膽總管壓力未見明顯升高[8]。消化間期SO的周期性運動模式與十二指腸移行運動復(fù)合體（MMC）密切相關(guān)[4]。SO a、b、c和d的四個期分別對應(yīng)于十二指腸MMC I、II、III和IV的四個期。消化間歇期肝臟分泌膽汁大部分流入膽囊。在消化過程中，CKK是引起膽囊舒張和收縮的主要胃腸激素之一。不同食物可引起不同程度的CCK釋放，從而決定了膽囊收縮和舒張的程度。

2 膽囊切除術(shù)后Oddi 括約肌運動的改變

膽囊切除可能改變正常生理調(diào)節(jié)作用，引起一些臨床癥狀。國內(nèi)學(xué)者[10]曾對健康3～4月齡兔行膽囊切除術(shù)，2、4、8周后離體SO肌電頻率及電壓末見明顯變化，基礎(chǔ)壓無顯著改變，而收縮波幅逐漸升高；SO組織中的肌球蛋白重鏈（myosin heavy chain，MHC）表達在術(shù)后2、4、8 周中逐漸升高，MHC是平滑肌細胞中的功能蛋白，是反應(yīng)收縮能力的重要指標(biāo)。劉振華等[6]同樣對兔行膽囊切除術(shù)，1個月后發(fā)現(xiàn)在體SO收縮振幅、基礎(chǔ)壓、收縮峰壓、收縮頻率及持續(xù)時間均顯著升高。通過對比格獵犬行膽囊切除術(shù)，發(fā)現(xiàn)行膽囊切除術(shù)后膽總管壓力較切除前增加[（6.38±3.02）mmHgvs（8.56±2.48）mmHg，P＜0.05]、SO循環(huán)運動周期明顯縮短[（109.13±7.85）minvs（99.75±5.99）min，P＜0.05]；但SO收縮幅度和頻率未發(fā)生顯著變化[11]。根據(jù)內(nèi)鏡下Oddi括約肌測壓，將Oddi括約肌功能失調(diào)分為兩類[12-14]：（1）Oddi括約肌狹窄（器質(zhì)性）；（2）Oddi括約肌運動障礙（功能性）。后者發(fā)生有4種原因：（1）Oddi括約肌運動過速；（2）收縮間期基礎(chǔ)壓升高；（3）逆行收縮過多；（4）Oddi括約肌對CCK的異常反應(yīng)。在生理條件下，CCK的主要作用似乎是神經(jīng)調(diào)節(jié)，它能抑制SO階段性收縮和減少基礎(chǔ)壓力的形成，而在有些患者經(jīng)靜脈注射CCK后，由于抑制性神經(jīng)損傷或缺失，導(dǎo)致CCK直接作用于平滑肌而引起興奮性作用，表現(xiàn)為收縮頻率增加，基礎(chǔ)壓升高[11]。但膽囊切除術(shù)本身可能不是Oddi括約肌功能障礙（sphincter of Oddi dysfunction，SOD）的唯一病因。膽囊切除術(shù)前可能已經(jīng)存在SOD，受膽囊結(jié)石的影響，SOD的臨床癥狀被掩蓋，這可能是部分患者膽囊切除術(shù)后癥狀仍未立即緩解的原因。

3 膽囊切除術(shù)后相關(guān)性疾病與Oddi括約肌功能障礙的關(guān)系

3.1 膽源性腹痛

膽囊切除術(shù)后部分患者有持續(xù)性或發(fā)作性上腹痛，發(fā)生率約10%，大多為膽源性腹痛，部分患者使用利膽藥物后緩解，此外，LC術(shù)后疼痛與性別、病史、術(shù)前疼痛持續(xù)時間有關(guān)[15]。2018年中華醫(yī)學(xué)會外科學(xué)發(fā)布膽囊切除術(shù)后膽源性腹痛的診斷標(biāo)準(zhǔn)，采用最新發(fā)布的羅馬IV標(biāo)準(zhǔn)[16]，主要包括疼痛主要位于上腹部或右季肋區(qū)，發(fā)作頻率和時長，疼痛影響日常生活，且排便、改變體位和服用抑酸藥不能緩解疼痛，若出現(xiàn)惡心嘔吐等伴隨癥狀、右肩部或背部放射痛和夜間疼痛，更加支持膽源性腹痛的診斷。但需排除膽道殘余結(jié)石、胰腺炎及其他器質(zhì)性疾病，膽囊切除術(shù)后腹痛主要由于SOD造成。羅馬IV標(biāo)準(zhǔn)相對羅馬III標(biāo)準(zhǔn)有較大的更新，SOD分為膽管SOD和胰管SOD兩種類型，羅馬III標(biāo)準(zhǔn)中3種膽管SOD分型被摒棄，羅馬IV標(biāo)準(zhǔn)建議對膽囊切除術(shù)后疼痛和一些肝功能或胰酶升高的患者使用“疑似功能性膽道括約肌紊亂（suspected functional biliary sphincter disorder，suspected FBSD）”這一術(shù)語，再結(jié)合相關(guān)檢查（超聲或內(nèi)鏡）來明確診斷。膽管SOD診斷標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合膽源性腹痛的標(biāo)準(zhǔn)；（2）肝酶升高或膽管擴張；（3）無膽管結(jié)石或其他結(jié)構(gòu)異常。支持依據(jù)：（1）正常淀粉酶/脂肪酶；（2）Oddi括約肌測壓異常；（3）肝膽核素顯像異常。胰管SOD的診斷標(biāo)準(zhǔn)：（1）既往胰腺炎病史（典型疼痛伴淀粉酶或脂肪酶＞3倍于正常和/或急性胰腺炎的影像學(xué)證據(jù)）；（2）排除其他胰腺炎病因；（3）內(nèi)鏡超聲陰性；（4）括約肌測壓異常。而并非羅馬III標(biāo)準(zhǔn)僅以膽源性腹痛的標(biāo)準(zhǔn)和淀粉酶/脂肪酶升高診斷胰管SOD[17-18]。切除膽囊破壞膽囊與Oddi括約肌之間原有的協(xié)調(diào)作用，使Oddi括約肌痙攣，膽汁不易排出致膽總管擴張，進一步引起膽總管壁張力增高，出現(xiàn)右季肋區(qū)痛，其中膽總管壁的張力在疼痛發(fā)生中起“扳機”作用[16]。膽管SOD的部分患者存在器質(zhì)性狹窄，膽管括約肌切開對其有效；但膽管括約肌切開對部分患者無效[1]，仍需要進一步的研究來探究括約肌切開術(shù)治療膽管SOD的適應(yīng)證。此外，胰管SOD的病因仍需進一步的研究證實。

3.2 膽囊切除術(shù)后綜合征

膽囊切除術(shù)后綜合征（post-cholecystectomy syndrome，PCS）是指膽囊切除術(shù)后原有癥狀沒有消失，或出現(xiàn)新癥狀的一組綜合征，通常表現(xiàn)為上腹部疼痛（主要是右上腹部）和消化不良，伴或不伴有黃疸[18-19]。由于這不是獨立的疾病診斷，籠統(tǒng)又缺乏科學(xué)性，當(dāng)時受到檢查技術(shù)限制，不能夠?qū)πg(shù)后腹痛患者的病因做出詳細的解釋，只能以PCS進行總稱。以往的文獻報道發(fā)生率高達40%[20]，但隨著影像學(xué)的發(fā)展，經(jīng)過仔細的檢查后發(fā)現(xiàn)，既往診斷膽囊切除術(shù)后綜合征的部分患者本身就存在有膽道疾病或胃腸道疾病，所以不主張濫用該診斷名詞。研究顯示，膽囊切除術(shù)后的近三年，消化性潰瘍病、食管裂孔疝和胃食管反流病是PCS最常見的原因，發(fā)現(xiàn)率為11%～100%；從長期來看（膽囊切除術(shù)后三年以上），膽管內(nèi)殘留的導(dǎo)管結(jié)石是最常見的原因，而SOD的患病率為3%～40%[21]。這可能與研究者研究對象和觀察項目不同有關(guān)，或部分患者本身存在心理問題，研究者把術(shù)后的癥狀歸結(jié)于PCS，造成研究偏倚。PCS在女性中的患病率是男性的4～5倍，可能是因為女性更容易出現(xiàn)疼痛癥狀[19]。筆者在查閱文獻時發(fā)現(xiàn)，以往對PCS在不同時期的定義不同，部分學(xué)者仍以相對陳舊的觀念來描述術(shù)后仍存在的臨床癥狀，而并未完善檢查及檢驗，進一步探究病因；或術(shù)前檢查不充分，忽略了超聲對膽囊結(jié)石和膽管結(jié)石的局限性[22]，將并發(fā)癥歸結(jié)于PCS。

3.3 膽囊切除術(shù)后腹瀉和胃腸反流

PCS最常見的癥狀是反復(fù)發(fā)作的上腹疼痛，有些患者會出現(xiàn)非特異性的消化道癥狀，如上腹飽脹不適感、食欲減退、反酸噯氣和腹瀉等，腹瀉常作為腹痛的伴隨癥狀[23]。一項多中心調(diào)查顯示膽囊切除術(shù)后腹瀉發(fā)病率為12.19%，占術(shù)后不良反應(yīng)的首位[24]。膽囊切除后膽囊原本儲存膽汁的作用消失，肝臟每天分泌800～1 200 mL膽汁，失去膽囊濃縮功能后，過多的水分進入腸道可引起腹瀉。在進食后（尤其脂肪飲食），未經(jīng)過膽囊濃縮的膽汁酸鹽排入腸道，不能對脂肪進行完全的消化及吸收，未乳化的脂肪在腸管內(nèi)積存，引起滲透性脂肪瀉。膽酸鹽隨著糞便也排出體外，使得體內(nèi)膽汁酸總量減低，干擾了正常的膽汁酸的腸肝循環(huán)，導(dǎo)致腸肝循環(huán)中的肝X受體（liver X receptor）、法尼樣X受體（the farnesoid X receptor，F(xiàn)XR）、細胞色素P450酶膽固醇7α-羥化酶（cytochrome P450 enzyme cholesterol 7α-hydroxylase）、成纖維細胞生長因子19（fibroblast growth factor 19，F(xiàn)GF19）等重要調(diào)節(jié)因子發(fā)生改變，使得肝臟不斷合成膽汁酸及結(jié)腸蠕動加快；腸腔內(nèi)的菌群使膽鹽羥基化成雙羥膽酸，不僅促進腸蠕動，還能抑制結(jié)腸對水分的吸收[25-27]。膽囊切除后Oddi括約肌對CKK反應(yīng)性改變，使其收縮模式改變，不能規(guī)律性排泄膽汁，導(dǎo)致腹瀉[11，23]。

之前研究顯示膽囊切除術(shù)后對胃食管反流無明顯的影響，但部分患者在術(shù)后新發(fā)反酸等癥狀，且胃排空時間延長[28]，之后有學(xué)者[29]應(yīng)用24 h食管阻抗PH測量法發(fā)現(xiàn)膽囊結(jié)石患者的弱堿性反流發(fā)作事件（P=0.031）和直立性反流發(fā)作事件（P=0.019）明顯多于健康人，健康人PH＜4的次數(shù)較膽囊結(jié)石患者明顯增多（P=0.048）。且伴有膽囊結(jié)石的患者存在術(shù)前堿性反流，盡管沒有相應(yīng)的臨床癥狀，膽囊切除術(shù)后患者的堿性反流較術(shù)前減輕，酸性反流增加。由于膽囊結(jié)石患者的堿性反流高于健康人，膽囊切除術(shù)后堿性反流減少，酸性反流增加，故認(rèn)為膽囊切除術(shù)和膽囊結(jié)石的病理生理可能伴隨著其他因素。膽囊切除術(shù)后，由于缺乏膽汁儲備和Oddi括約肌的收縮節(jié)律改變，流向胃的膽汁回流增加。由于神經(jīng)體液軸的改變，上消化道運動可能改變。這可能導(dǎo)致胃食管反流和十二指腸胃反流。

Oddi括約肌在膽囊切除術(shù)后腹瀉和反流并不發(fā)揮決定性作用，但由于Oddi括約肌節(jié)律性收縮改變，導(dǎo)致膽汁排泄障礙，使得濃縮的膽汁進入腸道內(nèi)，不僅促進腸蠕動導(dǎo)致腹瀉，還可增加反流等風(fēng)險。

3.4 膽囊切除術(shù)后膽管結(jié)石

膽囊結(jié)石患者中有10%～18%為膽囊結(jié)石合并肝外膽管結(jié)石（cholecysto-choledocholithiasis，CCL）[29-31]。目前國內(nèi)外缺少該疾病大型流行病學(xué)數(shù)據(jù)，均為小樣本研究其發(fā)病率不太相同，近幾年報道較前減少。Choi等[32]報道1 938 例腹腔鏡膽囊切除術(shù)后原發(fā)性膽總管結(jié)石發(fā)病率為1.3%，多變量分析發(fā)現(xiàn)高危因素為急性膽囊炎、壺腹周圍憩室和結(jié)石＜0.55 cm，但該研究未納入開腹膽囊切除患者，且發(fā)生膽總管結(jié)石組平均年齡高于對照組。糖尿病、高膽固醇血癥和手術(shù)方式可能為膽囊切除術(shù)后原發(fā)性膽總管結(jié)石形成的危險因素[33-34]；此外，吸煙和飲食習(xí)慣也有可能成為該疾病的危險因素[35]。由于B型超聲對膽囊結(jié)石的診斷率較高，受腸道影響對膽管結(jié)石的診斷率次之，術(shù)后原發(fā)性膽總管結(jié)石可能為術(shù)前漏診所致繼發(fā)性膽總管結(jié)石，或術(shù)中操作（如牽拉膽囊）使膽囊內(nèi)的小結(jié)石進入膽總管內(nèi)所致。Oddi括約肌的功能對形成膽管結(jié)石起重要作用，研究顯示Oddi括約肌的基礎(chǔ)壓力與膽管結(jié)石的發(fā)生呈正相關(guān)，基礎(chǔ)壓力＜10 mmHg是導(dǎo)致膽總管結(jié)石（common bile duct stones，CBDS）復(fù)發(fā)率較低的唯一因素[36-37]，但Oddi括約肌基礎(chǔ)壓力低可導(dǎo)致腸內(nèi)容物反流、細菌定植，并發(fā)膽管炎和結(jié)石形成，可能與學(xué)者的研究樣本數(shù)量較少有關(guān)。此外，縫線、血管夾等異物殘留物為再發(fā)CBDS的原因[38-40]。

綜上所述，膽囊切除術(shù)后可發(fā)生Oddi括約肌功能障礙，但膽囊切除術(shù)并不是導(dǎo)致Oddi括約肌功能障礙的唯一病因，部分患者膽囊結(jié)石術(shù)前已合并Oddi括約肌功能障礙，在術(shù)后出現(xiàn)癥狀。Oddi括約肌基礎(chǔ)壓力升高、收縮幅度和頻率改變等變化，導(dǎo)致膽總管擴張、膽汁排泄節(jié)律改變，并產(chǎn)生膽源性腹痛、PCS、腹瀉、胃腸反流和原發(fā)性膽管結(jié)石。此外，術(shù)前應(yīng)盡可能排除胃腸道疾病及肝外膽管結(jié)石，術(shù)后癥狀仍未緩解再考慮Oddi括約肌功能障礙的診斷。