楊雅玲，劉華斌，林慶金

0 引 言

帕金森病(Parkinson′s disease, PD)是一種復(fù)雜的神經(jīng)退行性疾病，影響多達(dá)2%的65歲以上人群。左旋多巴和多巴胺受體激動(dòng)劑仍是PD最為有效的治療方法，能夠有效持續(xù)的控制運(yùn)動(dòng)癥狀。但隨著疾病進(jìn)展，以及對(duì)左旋多巴更高的需求量，絕大多數(shù)患者開始出現(xiàn)左旋多巴相關(guān)的運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥，包括左旋多巴誘導(dǎo)的異動(dòng)癥(levodopa-induced dyskinesias, LID)和癥狀波動(dòng)(motor fluctuation, MF)。其中，LID可表現(xiàn)為無節(jié)律、不自主的舞蹈樣運(yùn)動(dòng)或肌張力障礙，可加重患者病情，引起運(yùn)動(dòng)功能受損、社交障礙、生活質(zhì)量下降甚至致殘等嚴(yán)重不良后果。臨床上也將異動(dòng)癥分為峰期異動(dòng)癥、雙相異動(dòng)癥和肌張力障礙，目前指南推薦通過減量復(fù)方左旋多巴，增加服用次數(shù)或加用多巴胺受體激動(dòng)劑或加用兒茶酚-氧位-甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑，加用金剛烷胺，加用非典型神經(jīng)安定劑以及手術(shù)治療以改善癥狀[1]。然而，臨床療效并不明確，所以急需尋找新的藥物治療方法。枸櫞酸坦度螺酮是一種5-羥色胺(5-Hydroxytryptamine, 5-HT)受體激動(dòng)劑，選擇性地作用于腦內(nèi)5-HT1A受體，抑制亢進(jìn)的5-HT神經(jīng)元活動(dòng)，發(fā)揮抗焦慮作用[2-3]。已有許多PD動(dòng)物模型實(shí)驗(yàn)研究表明5-HT1A激動(dòng)劑可以減弱紋狀體中左旋多巴誘導(dǎo)的細(xì)胞外多巴胺的增加和減少紋狀體谷氨酸水平，減輕LID的嚴(yán)重程度[4-5]。本研究旨在觀察枸櫞酸坦度螺酮治療PD患者LID的療效及不良反應(yīng)。

1 資料與方法

1.1 臨床資料回顧性分析2015-2018年我院門診及病房有連續(xù)就診的PD患者，所有患者均為神經(jīng)內(nèi)科專業(yè)主任醫(yī)師或副主任醫(yī)師確診的病例，基礎(chǔ)治療為多巴絲肼片125 mg每日3次～187.5 mg每日4次(商品名：美多芭，規(guī)格：250 mg/片，上海羅氏制藥有限公司)和鹽酸普拉克索片0.25～0.5 mg每日3次(商品名：森福羅，規(guī)格：0.25 mg/片，德勃林格殷瀚藥業(yè)有限公司)。入選標(biāo)準(zhǔn)：①所有患者均符合英國(guó)腦庫原發(fā)性帕金森病臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)；②Hoehn-Yahr分級(jí)Ⅱ～Ⅲ級(jí)；③出現(xiàn)異動(dòng)癥。排除標(biāo)準(zhǔn)：①未使用復(fù)方左旋多巴或使用復(fù)方左旋多巴無效的PD患者；②前2周接受枸櫞酸坦度螺酮或氯氮平治療的患者；③合并嚴(yán)重心肝腎功能不全、惡性腫瘤者。共納入符合標(biāo)準(zhǔn)者182例，其中男115例，女67例，平均年齡(61.17±7.26)歲。根據(jù)是否服用枸櫞酸坦度螺酮或氯氮平分為4組：聯(lián)用組：同時(shí)使用枸櫞酸坦度螺酮(5 mg每日3次，1周后改為10 mg每日3次)(商品名：希德，規(guī)格：10 mg/片，Sumitomo Dainippon Pharma Co., Ltd)和氯氮平12.5 mg每晚1次(規(guī)格：25 mg/片，齊魯制藥有限公司)；枸櫞酸坦度螺酮組：僅使用枸櫞酸坦度螺酮；氯氮平組：僅使用氯氮平；對(duì)照組：未使用枸櫞酸坦度螺酮和氯氮平。

1.2 方法

1.2.1 研究方法首先，比較4組在性別、年齡、病情程度、病程、左旋多巴劑量、異動(dòng)癥評(píng)分及異動(dòng)癥持續(xù)時(shí)間等基線資料是否存在差異；其次，比較4組治療12周后日常生活能力(UPDRS-Ⅱ)、運(yùn)動(dòng)功能(UPDRS-Ⅲ)、異動(dòng)癥(UPDRS-Ⅳa)分值相比治療前的變化，并進(jìn)行組間比較；最后，計(jì)算4組總有效率及不良反應(yīng)發(fā)生率。

1.2.2 評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)療效評(píng)定：①顯效：治療12周后分值減少為原來評(píng)分的61%以上；②有效：治療12周后分值減少為原來評(píng)分的30%～60%以上；③無效：治療12周后分值減少為原來評(píng)分的30%以下；安全性觀察主要包括血尿常規(guī)、肝腎功能、消化道癥狀、頭暈及精神癥狀等。

2 結(jié) 果

2.1 各組基線資料及治療前后UPDRS評(píng)分比較4組在性別、年齡、病情程度、病程、左旋多巴治療時(shí)間、左旋多巴等效劑量、治療前UPDRS各項(xiàng)評(píng)分比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。所有組治療12周后日常生活能力、運(yùn)動(dòng)功能評(píng)分較基線水平均有顯著改善(P<0.05)。聯(lián)用組、枸櫞酸坦度螺酮組及氯氮平組治療12周后的異動(dòng)癥評(píng)分及異動(dòng)癥持續(xù)時(shí)間相對(duì)基線水平均顯著下降(P<0.05)；3組組間比較，聯(lián)用組較枸櫞酸坦度螺酮組及氯氮平組治療12周后異動(dòng)癥評(píng)分及異動(dòng)癥持續(xù)時(shí)間分值進(jìn)一步降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；前3組分別與對(duì)照組相比，異動(dòng)癥分值及持續(xù)時(shí)間均進(jìn)一步改善，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表1、表2。

2.2 療效比較聯(lián)用組、枸櫞酸坦度螺酮組及氯氮平組分別與對(duì)照組總有效率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，而前3組總有效率組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表3。

表1 各組帕金森病異動(dòng)癥患者的臨床參數(shù)比較

表2 各組帕金森病異動(dòng)癥患者治療前后UPDRS量表評(píng)分比較

表3 各組帕金森病異動(dòng)癥患者臨床療效比較

2.3 安全性評(píng)價(jià)聯(lián)用組發(fā)生嗜睡5例，粒細(xì)胞減少3例，惡心嘔吐3例，頭痛1例；枸櫞酸坦度螺酮組發(fā)生嗜睡4例，惡心嘔吐6例，頭痛3例；氯氮平組發(fā)生嗜睡5例，惡心嘔吐3例，便秘3例；對(duì)照組發(fā)生頭暈5例，幻覺3例，惡心嘔吐2例。4組的藥物不良反應(yīng)發(fā)生率分別為28.6%、23.6%、24.4%和25.0%，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

3 討 論

LID是帕金森病左旋多巴治療常見的不良反應(yīng)。國(guó)外有文獻(xiàn)報(bào)道，左旋多巴治療4～6年后運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥的發(fā)生率約為40%～60%，而治療10年后運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥的發(fā)生率高達(dá)90%以上[6]。其發(fā)生機(jī)制目前尚未完全闡明，但已有許多研究表明黑質(zhì)紋狀體變性和多巴胺受體脈沖樣刺激引起的谷氨酸受體、非谷氨酸受體等激發(fā)性改變，最終導(dǎo)致直接和間接的紋狀體-蒼白球通路失衡從而產(chǎn)生LID[7-8]。在基底節(jié)神經(jīng)環(huán)路，5-HT能神經(jīng)元通過左旋芳香族氨基酸脫羧酶將外源性左旋多巴脫羧為多巴胺。而在多巴胺的突觸再攝取過程中，5-HT能神經(jīng)元缺乏負(fù)反饋機(jī)制調(diào)整突觸間隙多巴胺數(shù)量，使突觸間隙多巴胺水平呈波峰，因此易誘發(fā)異動(dòng)癥[9-10]。因此，抑制左旋多巴衍生的多巴胺過度升高可能是治療LID的理想方法。目前除了調(diào)整給藥劑量及方案外只有少數(shù)藥物推薦用于控制LID，所以尋找新的藥物治療對(duì)于改善PD患者病情具有重要意義。

氯氮平是一種非典型神經(jīng)安定劑，能選擇性阻斷腦內(nèi)5-HT受體和多巴胺D1受體，降低5-HT對(duì)紋狀體的傳遞，從而減輕肌緊張[11]。目前氯氮平已被推薦用作臨床治療PD患者致殘性震顫和LID的有效策略。然而由于其不良反應(yīng)，尤其是粒細(xì)胞缺乏癥，在臨床上仍有局限性。

5-HT能神經(jīng)元主要分布于中縫核，中縫核投射的神經(jīng)元幾乎支配了大腦所有區(qū)域，包括大腦皮層、基底節(jié)、邊緣區(qū)、間腦和脊髓。5-HT通過與不同的受體結(jié)合，調(diào)節(jié)中樞神經(jīng)系統(tǒng)認(rèn)知、行為及心理功能[12]，與焦慮、抑郁癥、睡眠覺醒及獎(jiǎng)賞、成癮等精神疾病發(fā)生關(guān)系密切[13]。在所有受體中，5-HT1A受體是第一個(gè)被克隆和測(cè)序的亞型，被認(rèn)為是最重要的。在中縫核5-HT神經(jīng)元的胞體和樹突上，5-HT1A受體作為突觸前的自身受體抑制5-HT的放電速率；而在5-HT神經(jīng)元支配的海馬和杏仁核等突觸后神經(jīng)元上，則作為異受體減弱5-HT神經(jīng)元的放電活性[14-15]。根據(jù)不同的內(nèi)在活性，5-HT1A激動(dòng)劑分為完全激動(dòng)劑和部分激動(dòng)劑。枸櫞酸坦度螺酮是一種對(duì)5-HT1A受體具有高選擇性激動(dòng)作用的氮哌酮衍生物，既是中縫核5-HT1A受體的完全激動(dòng)劑，也是接受5-HT輸入的前腦區(qū)突觸后5-HT1A受體的部分激動(dòng)劑[16]，是近年來研發(fā)的第三代抗焦慮藥，適用于各種神經(jīng)癥及軀體疾病伴發(fā)的焦慮狀態(tài)，亦有研究表明可用于治療抑郁癥[17]。近年來有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)及臨床研究發(fā)現(xiàn)坦度螺酮在抗帕金森病方面的療效。Iderberg等[18]在左旋多巴預(yù)處理的偏癱大鼠PD動(dòng)物模型中發(fā)現(xiàn)5-HT1A受體激動(dòng)劑降低左旋多巴誘導(dǎo)的運(yùn)動(dòng)障礙。Kannari等[19]對(duì)10例日本人PD-LID患者給予坦度螺酮(15～60 mg/d)治療，研究發(fā)現(xiàn)治療12周后50%的患者運(yùn)動(dòng)障礙有明顯的緩解，然而同時(shí)有50%的患者表現(xiàn)出輕微的帕金森癥狀惡化，分析可能是坦度螺酮在5-HT1A受體上的部分激動(dòng)劑活性引起的。林秀潔等[20]在納入110例PD-LID患者的病例對(duì)照研究中發(fā)現(xiàn)，坦度螺酮聯(lián)合恩他卡朋治療組治療12周后異動(dòng)癥評(píng)分較單用恩他卡朋對(duì)照組顯著改善，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。坦度螺酮可調(diào)節(jié)膽堿能和5-HT能神經(jīng)末梢的5-HT1A受體，使多巴胺濃度保持穩(wěn)定，從而控制異動(dòng)癥。本研究結(jié)果顯示聯(lián)用組、枸櫞酸坦度螺酮組和氯氮平組治療后日常生活能力、運(yùn)動(dòng)功能及異動(dòng)癥均得到明顯改善，治療終點(diǎn)與各自基線水平比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且分別與對(duì)照組比較異動(dòng)癥癥狀均顯著改善。聯(lián)用組治療后的異動(dòng)癥評(píng)分及異動(dòng)癥持續(xù)時(shí)間與枸櫞酸坦度螺酮組和氯氮平組相比分值進(jìn)一步降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，總有效率95.2%，不良反應(yīng)發(fā)生率相當(dāng)，提示枸櫞酸坦度螺酮聯(lián)合氯氮平治療PD異動(dòng)癥患者可能取得更佳的臨床療效。本研究中未發(fā)現(xiàn)使用枸櫞酸坦度螺酮后帕金森病癥狀惡化病例，考慮可能和其劑量有關(guān)。

綜上所述，枸櫞酸坦度螺酮對(duì)帕金森病患者異動(dòng)癥是有效的，能改善患者生活質(zhì)量，對(duì)于癥狀嚴(yán)重者，可考慮與氯氮平聯(lián)用。當(dāng)然需要更多良好匹配的大樣本研究來證實(shí)。