王文吉

(復(fù)旦大學(xué)附屬眼耳鼻喉科醫(yī)院眼科 上海 200031)

鞏膜是球殼的最外層，色白，由結(jié)締組織組成；前起自角膜緣，后終于視神經(jīng)周圍；具有支撐與保護(hù)眼內(nèi)容的作用，并作為眼外肌的附著點(diǎn)。鞏膜本身無血管，其營養(yǎng)來自位于其上的表層鞏膜組織的淺層與深層血管網(wǎng)以及深部的脈絡(luò)膜。淺層血管網(wǎng)位于鞏膜與結(jié)膜間，鮮紅色，走形較直，呈放射狀；深層血管緊貼鞏膜表面，暗紅色，交錯(cuò)排列。鞏膜在前方與角膜接壤，深部與葡萄膜及其相鄰結(jié)構(gòu)，如玻璃體、視網(wǎng)膜、視神經(jīng)相鄰。鞏膜炎癥波及這些組織，或發(fā)生青光眼、白內(nèi)障等并發(fā)癥時(shí)，視力將受損。

鞏膜炎的臨床表現(xiàn)與預(yù)后差別很大，輕的如表層鞏膜炎不影響視力且可自愈，重癥如壞死性鞏膜炎不僅嚴(yán)重影響視力，導(dǎo)致失明甚至喪失眼球，而且還因伴有的全身嚴(yán)重自身免疫性疾病可能致命[1-3]。這些患者因早發(fā)的眼部癥狀可能先就診于眼科。眼科醫(yī)師如能掌握鞏膜炎的各種臨床表現(xiàn)，早期做出正確診斷并給予合理處理，可挽救患者視力或延長患者壽命。本文復(fù)習(xí)文獻(xiàn)并結(jié)合個(gè)人經(jīng)驗(yàn)對(duì)鞏膜炎做一介紹。

1 表層鞏膜炎

鞏膜表層的炎癥，單眼或雙眼發(fā)病。癥狀有眼紅，輕度畏光或流淚，無痛，也無視力下降。檢查可見鮮紅色、放射狀的表層鞏膜血管網(wǎng)充血(圖1)，充血血管在眼球上可被移動(dòng)，滴2.5%苯腎上腺素(phenylephrine)后，充血立即隱退。視力及其他眼部檢查基本正常。一般2～6周痊愈，愈后不留瘢痕，也無并發(fā)癥。治療可觀察，滴人工淚液。癥狀重者可口服(或滴用)非甾體類藥物或滴用糖皮質(zhì)激素 (簡稱激素)，通常無需全身激素治療[1-3]。

但對(duì)反復(fù)發(fā)作或持久不愈者，宜進(jìn)一步檢查病因，感染性如結(jié)核、梅毒，非感染性如自身免疫性疾病都有可能。

圖1 表層鞏膜炎

2 鞏膜炎

鞏膜炎指鞏膜的炎癥，Watson等[4]將其分為前鞏膜炎和后鞏膜炎。兩者的區(qū)分以直肌附著點(diǎn)為界，位于其前的為前鞏膜炎。前鞏膜炎又分為彌漫性、結(jié)節(jié)性及壞死性(包括壞死伴炎癥及壞死不伴炎癥)3大類。其中以壞死性鞏膜炎最為嚴(yán)重、難治，常因并發(fā)癥失明，或伴嚴(yán)重自身免疫性疾病而累及生命，因此預(yù)后最差[5]。彌漫性或結(jié)節(jié)性鞏膜炎可單獨(dú)發(fā)病或伴自身免疫性疾病，也可因感染引起。后鞏膜炎是后部鞏膜的炎癥，外眼可無表現(xiàn)，最難診斷，也因常伴后節(jié)視網(wǎng)膜、視神經(jīng)病變而影響視力。

圖2 鞏膜炎后鞏膜葡萄腫

2.1 前鞏膜炎 彌漫性鞏膜炎(圖3)在3種鞏膜炎中最常見[5]。鞏膜表現(xiàn)為局灶或全部彌漫性充血、水腫及增厚，由于炎癥位于深層鞏膜，充血呈暗紅或帶紫色。滴腎上腺素類藥物后充血不消退。眼球有觸痛及轉(zhuǎn)動(dòng)痛。嚴(yán)重者可伴輕度突眼、眼肌運(yùn)動(dòng)障礙及復(fù)視。累及角膜有周邊潰瘍性角膜炎、角膜基質(zhì)浸潤。波及前葡萄膜時(shí)出現(xiàn)前房炎癥，如角膜后沉著物(keratic precipitates，KP)、前房細(xì)胞、前房閃輝及虹膜后粘連。后節(jié)受累有玻璃體細(xì)胞、混濁，脈絡(luò)膜、視網(wǎng)膜增厚、水腫或脫離，視盤炎，黃斑水腫而致視力下降。40%患者伴自身免疫性疾病，以風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎最常見，其他有系統(tǒng)性紅斑狼瘡、抗中性粒細(xì)胞胞質(zhì)抗體(anti-neutrophil cytoplasmic antibodies，ANCA)陽性血管炎、強(qiáng)直性脊柱炎以及銀屑病等。梅毒、皰疹病毒感染亦有報(bào)道[6]。

圖3 彌漫性鞏膜炎

結(jié)節(jié)性鞏膜炎發(fā)病次于彌漫性鞏膜炎。鞏膜局部結(jié)節(jié)狀隆起，伴充血、水腫(圖4)，有觸痛。結(jié)節(jié)多數(shù)1個(gè)，也可幾個(gè)，位于鞏膜任一部位，上方較多。印度有學(xué)者[7]列舉出一些它與彌漫性或壞死性鞏膜炎的不同點(diǎn)，如單眼發(fā)病多，癥狀以眼紅為主，疼痛較輕。角膜炎或葡萄膜炎并發(fā)癥少，眼底多數(shù)正常。伴自身免疫性疾病者少。病因：感染性者有結(jié)核、帶狀皰疹等；非感染性包括各種自身免疫性疾病，如系統(tǒng)性紅斑狼瘡、白塞病等。

圖4 結(jié)節(jié)性鞏膜炎

壞死性鞏膜炎(圖5)是鞏膜炎中最嚴(yán)重、治療最困難、預(yù)后最差的一種。單眼或雙眼發(fā)病，患眼劇痛。局部鞏膜壞死、變薄，透露或暴露其下棕黑色葡萄膜，其上結(jié)膜潰爛。壞死伴炎癥的，壞死周圍鞏膜充血、浸潤、增厚；不伴炎癥的，無疼痛，鞏膜貧血、壞死及鞏膜軟化穿孔(scleromalacia perforans)。壞死性鞏膜炎常伴病變附近月牙形的周邊角膜潰瘍(圖6)，角膜浸潤或變??；累及前葡萄膜時(shí)，出現(xiàn)角膜后KP，前房細(xì)胞、前房閃輝及虹膜后粘連。后節(jié)受累時(shí)，有玻璃體混濁，視網(wǎng)膜、脈絡(luò)膜增厚及脫離等，而出現(xiàn)明顯的視力下降。如無及時(shí)有效的治療，壞死鞏膜最后穿孔可致眼球萎縮。

圖5 壞死性鞏膜炎

圖6 壞死性鞏膜炎伴周邊潰瘍性角膜炎

病因常與全身血管炎，比如肉芽腫性多血管炎(granulomatosis with polyangiitis，GPA，過去稱為Wegener肉芽腫)、復(fù)發(fā)性多軟骨炎及風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等嚴(yán)重自身免疫性疾病有關(guān)[8-9]。

2.2 后鞏膜炎 鞏膜后部炎癥，單眼或雙眼發(fā)病。如不伴有前鞏膜炎，外眼檢查完全正常，很難診斷。不過患者主訴的眼部疼痛、復(fù)視或視力下降癥狀，應(yīng)引導(dǎo)我們懷疑后鞏膜炎的可能。后鞏膜炎也分為彌漫及局灶性。彌漫性者眼底檢查可見滲出性視網(wǎng)膜脫離、脈絡(luò)膜皺襞、視網(wǎng)膜條紋、黃斑水腫、視網(wǎng)膜出血及滲出等[10-11]。由于視盤篩板由鞏膜延伸而來，因此視盤充血、水腫是后鞏膜炎最常見的表現(xiàn)，有時(shí)也是唯一的體征(圖7)。局灶性病變，脈絡(luò)膜、視網(wǎng)膜因鞏膜局部增厚而出現(xiàn)隆起時(shí)可誤診為脈絡(luò)膜腫瘤[12]。后鞏膜炎雖臨床無特異體征，但B超上可見后部鞏膜增厚(≥200 μm)，特別是后部Tenons 囊膜下與視神經(jīng)周圍因積液造成的“T”形暗區(qū)，即“T”征，是診斷后鞏膜炎的可靠佐證(圖8)。若缺乏“T”征，也不能因此加以否定，需要綜合考慮。后鞏膜炎病因以特發(fā)性及自身免疫性居多，也有結(jié)核、梅毒感染引起的[13-14]。

圖7 后鞏膜炎視盤水腫

圖8 后鞏膜炎“T”征

3 其他特殊類型鞏膜炎

雖自身免疫性或特發(fā)性鞏膜炎表現(xiàn)為上述的彌漫性、結(jié)節(jié)性與壞死性類型，但有一些特殊原因引起的，如感染性鞏膜炎、藥物或手術(shù)導(dǎo)致的鞏膜炎也是同樣表現(xiàn)。因此在進(jìn)行鞏膜炎治療前，應(yīng)先將此類疾病排除。下面就這些特殊的鞏膜炎類型做一介紹。

3.1 感染性鞏膜炎 高達(dá)40%～50%的鞏膜炎與自身免疫性疾病相關(guān)，這一想法已深入人心，習(xí)慣上都會(huì)立即使用全身激素進(jìn)行治療，但有5%～10%是由感染引起，不加區(qū)別地使用激素只會(huì)加重病情。因此在使用激素前，務(wù)必將感染因素排除。尤其是發(fā)病前有過外傷史或手術(shù)后的患者[15]。感染源有細(xì)菌(包括結(jié)核分枝桿菌、梅毒螺旋體)、真菌、病毒及寄生蟲?；撔约?xì)菌最常見為銅綠假單胞菌(綠膿桿菌)[16]、金黃色葡萄球菌，其他如諾卡菌屬(Nocardai)等。病毒最常見為水痘-帶狀皰疹病毒，其次為單純皰疹病毒[17-18]。寄生蟲如弓形蟲等。感染可由鄰近組織蔓延而來，如化膿性角膜潰瘍或細(xì)菌性眼內(nèi)炎。外傷或手術(shù)是高危因素[19]，多數(shù)引發(fā)細(xì)菌、真菌感染。因此病前的手術(shù)或外傷史應(yīng)促使我們考慮感染的可能。翼狀胬肉切除手術(shù)，如采用鞏膜暴露術(shù)式，術(shù)中進(jìn)行了廣泛的鞏膜燒灼，或者使用了抗代謝藥物都增加術(shù)后感染的風(fēng)險(xiǎn)。其他手術(shù)如白內(nèi)障、抗青光眼及玻璃體視網(wǎng)膜脫離手術(shù)[20]等都有術(shù)后感染的報(bào)道?；撔约?xì)菌感染大多表現(xiàn)為壞死性鞏膜炎，患眼劇痛并有黏液膿性分泌物。除鞏膜彌漫性充血、水腫外或能見到黃白色的膿頭或膿液。真菌感染多與農(nóng)業(yè)外傷有關(guān)，常見有曲霉或鐮刀菌，病程長。結(jié)核分枝桿菌、梅毒螺旋體或皰疹病毒[21]感染多表現(xiàn)為結(jié)節(jié)性或彌漫性鞏膜炎，臨床上難以與自身免疫性鞏膜炎區(qū)分，只有通過病原菌檢查來確定。感染性鞏膜炎唯有通過針對(duì)病原菌的藥物治療方才見效，不過當(dāng)感染合并免疫因素時(shí)，抗感染結(jié)合免疫抑制藥物可能加強(qiáng)治療效果。

喬十二郎內(nèi)心發(fā)狠：無須借他人之手，我自己來！他不是厲害嗎？冷水泡茶慢慢濃，最厲害的對(duì)手留到最后，看我怎么收拾他。

3.2 藥物引起鞏膜炎 藥物引起鞏膜炎與藥物引起葡萄膜炎相比，相對(duì)少見。引起鞏膜炎的藥物，以治療骨質(zhì)疏松或治療原發(fā)/轉(zhuǎn)移性骨惡性腫瘤的藥物雙膦酸鹽(bisphosphonate)居多[22-24]。用藥后數(shù)周發(fā)生鞏膜炎，靜脈途徑多于口服用藥，且出現(xiàn)早，僅48 h[25]。藥物引起鞏膜炎的特點(diǎn)是使用藥物后出現(xiàn)單眼或雙眼鞏膜炎，停藥后好轉(zhuǎn)，再次使用又出現(xiàn)同樣情況，因此可以確定炎癥與該藥物密切相關(guān)。治療與藥物引起葡萄膜炎的方法相同,即停用藥物并局部或全身使用激素控制炎癥，一般數(shù)周可痊愈。因此，追究鞏膜炎病因時(shí)，不能疏忽藥物史。

3.3 手術(shù)后壞死性鞏膜炎 這是一組病因尚不完全清楚的鞏膜炎，可能是對(duì)鞏膜抗原的遲發(fā)性變態(tài)反應(yīng)。眼部手術(shù)后數(shù)周或數(shù)十年(最長40年)后發(fā)生壞死性鞏膜炎。女性好發(fā)，有過多次手術(shù)史者更多發(fā)生。患者或有自身免疫性疾病如風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，或有全身性疾病如哮喘、甲狀腺疾病、糖尿病等。以往眼部手術(shù)以翼狀胬肉切除[26-27]、白內(nèi)障手術(shù)多見[28-29]，其他如斜視[30]、青光眼以及視網(wǎng)膜玻璃體手術(shù)[31]等均有報(bào)道。病變都在原手術(shù)切口附近，絕大多數(shù)為壞死性鞏膜炎，少數(shù)表現(xiàn)為結(jié)節(jié)性。常伴鄰近周邊潰瘍性角膜炎、角膜變薄等，甚至可出現(xiàn)前房積膿。本病需與感染性壞死性鞏膜炎鑒別。雖然兩者都有眼部手術(shù)史，臨床表現(xiàn)也相似，但治療方法迥異。感染性者用抗菌藥物，本病則需大劑量激素及免疫抑制劑。如何鑒別？Doshi等[32]認(rèn)為發(fā)病與手術(shù)時(shí)間間隔的長短不能作為鑒別點(diǎn)。但以下幾點(diǎn)有一定價(jià)值：手術(shù)后鞏膜炎多見于白內(nèi)障手術(shù)后，尤其是合并自身免疫性疾病的女性患者，翼狀胬肉切除后則好發(fā)感染。感染多伴黏膿性分泌物，伴有前房積膿時(shí)更傾向感染；免疫性為水樣分泌物，且涂片、培養(yǎng)均不見病原菌。最后，觀察治療反應(yīng)，經(jīng)過合適、足夠時(shí)間的抗感染治療始終不見好轉(zhuǎn)時(shí)，應(yīng)考慮免疫因素。

4 診斷

與任何疾病一樣，鞏膜炎診斷也包括病史采集(注意病前的眼部外傷、手術(shù)史，全身自身免疫性疾病，還包括用藥史)與眼部檢查；有一初步印象后，再安排必要的實(shí)驗(yàn)室、影像學(xué)以及病理檢查進(jìn)行確診。

4.1 實(shí)驗(yàn)室檢查 實(shí)驗(yàn)室檢查是確診鞏膜炎病因的重要手段。對(duì)感染性者而言，鞏膜刮片或其膿液的涂片、培養(yǎng)，聚合酶鏈反應(yīng)(polymerase chain reaction，PCR)及藥敏實(shí)驗(yàn)，房水或玻璃體液PCR檢測病毒DNA，或測眼內(nèi)抗體G-W系數(shù)，明確病原菌并指導(dǎo)用藥。懷疑結(jié)核時(shí)做結(jié)核菌素(purified protein derivative，PPD)皮膚試驗(yàn)，血液Quanti FERON或T-SPOT檢測；梅毒、肉樣瘤病、弓形體病都有相關(guān)的血清試驗(yàn)。

非感染性懷疑自身免疫性疾病者，查血、尿常規(guī)，紅細(xì)胞沉降率(erythrocyte sedimentation rate,ESR)、C反應(yīng)蛋白(C-reactive protein,CRP)，肝、腎功能，并做類風(fēng)濕因子、抗核抗體、ANCA、人類白細(xì)胞抗原-B27及其他相應(yīng)的自身抗體檢查。

4.2 影像學(xué)檢查 后鞏膜炎常有熒光素眼底血管造影(fundus fluorescein angiography，F(xiàn)FA)、吲哚菁綠血管造影(indocyanine green angiography，ICGA)上的改變，如視盤、視網(wǎng)膜血管滲漏，黃斑水腫、色素上皮改變及滲漏等。

B超可觀察鞏膜增厚、結(jié)節(jié)，視盤水腫，脈絡(luò)膜皺襞，脈絡(luò)膜及視網(wǎng)膜脫離(圖9)等。特有的“T”征更是診斷后鞏膜炎的特征。

前部光學(xué)相干層析成像(optical coherence tomography，OCT)或超聲生物顯微鏡(ultrasound biomicroscopy，UBM)能顯示表層鞏膜或鞏膜的增厚、水腫(圖10)。后部OCT可檢測黃斑視網(wǎng)膜水腫、脫離，脈絡(luò)膜皺襞，視網(wǎng)膜條紋以及視網(wǎng)膜前膜，脈絡(luò)膜新生血管膜等病變。結(jié)合OCT血管成像(OCTA)、自發(fā)熒光等無創(chuàng)性檢查對(duì)了解發(fā)病機(jī)制、觀察治療反應(yīng)，判斷預(yù)后有很大幫助。

胸部X線片，顱、眶CT、磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)可協(xié)助結(jié)核、肉芽瘤及GPA的診斷。眼眶CT、MRI發(fā)現(xiàn)增厚的鞏膜除能確診鞏膜炎外，對(duì)其他眶內(nèi)病變?nèi)缪奂?、淚腺肥大，眶內(nèi)占位等有助于區(qū)別眼眶疾病與鞏膜炎。

圖9 B超示脈絡(luò)膜、視網(wǎng)膜脫離

圖10 UBM示前鞏膜炎

4.3 鞏膜活檢 主要用于感染性病變的病因探查及排除惡性腫瘤如淋巴瘤、轉(zhuǎn)移癌等?；顧z有利作出最后診斷。

5 治療

5.1 藥物治療 排除感染性病因后，視鞏膜炎類型及其嚴(yán)重程度，投以不同藥物，有非甾體抗炎藥、激素、免疫抑制劑及生物制劑。用藥方式原則上采取階梯式逐步升級(jí)的方法，并可全身或局部，單一或聯(lián)合用藥[33-35]。

對(duì)輕、中度的結(jié)節(jié)或彌漫性鞏膜炎，首選口服非甾體抗炎藥(吲哚美辛等)，合并激素滴眼，多數(shù)取得良好效果，無效時(shí)，改用全身激素。

中到重度的非壞死性前鞏膜炎或后鞏膜炎需全身激素治療。激素?zé)o效或需用大劑量方能控制炎癥且不能減量時(shí)，加用免疫抑制劑。免疫抑制劑有抗代謝藥物甲氨蝶呤(methotrexate，MTX)，硫唑嘌呤(azathioprine)，霉酚酸酯(mycophenolate mofetil，MMF)，T淋巴細(xì)胞抑制劑環(huán)孢素A[35]。其中MTX因其安全、有效常是首選[36]。聯(lián)合使用免疫抑制劑還可減少鞏膜炎的復(fù)發(fā)。頑固病例對(duì)上述治療反應(yīng)不佳或副作用大，進(jìn)一步考慮生物制劑，如利妥昔單抗(rituximab，抗CD20單抗)[37]；抗腫瘤壞死因子(英夫利昔單抗infliximab、阿達(dá)木單抗adalimumab)[38-39]；抗炎癥因子(IL-6 、托珠單抗tocilizumab)等均可考慮。

壞死性鞏膜炎，開始即應(yīng)使用大劑量激素與免疫抑制劑，反應(yīng)不佳時(shí)加用生物制劑。特別對(duì)GPA，傳統(tǒng)及經(jīng)典治療是激素與環(huán)磷酰胺合用，以盡快控制炎癥，減少鞏膜破壞，保存視力。但是長期使用環(huán)磷酰胺會(huì)有骨髓抑制、不育及引發(fā)惡性腫瘤等副作用。近年有學(xué)者[40]認(rèn)為，利妥昔單抗的療效不亞于環(huán)磷酰胺，并能獲得較長的緩解期。

要注意的是，眼科醫(yī)師對(duì)免疫抑制劑與生物制劑的劑量管控與副作用都缺乏經(jīng)驗(yàn)，因此必須在內(nèi)科或風(fēng)濕免疫科醫(yī)師的密切配合下使用。

局部用藥能減少全身用藥物引發(fā)的副作用，并增加眼局部藥物濃度。最常用的是激素，有滴眼、眼周或玻璃體內(nèi)注射的方法。過去認(rèn)為球旁注射激素會(huì)致鞏膜穿孔而被禁用，現(xiàn)證明球結(jié)膜下注射可用于除壞死性鞏膜炎外的其他非感染性鞏膜炎[41]。

5.2 手術(shù)治療 感染性鞏膜炎形成膿腫時(shí)需切開排膿、擴(kuò)創(chuàng)、除去腐爛組織，使抗菌藥物易于滲透到鞏膜內(nèi)，加速愈合。

壞死或彌漫性鞏膜炎有鞏膜或周邊角膜缺損或即將穿孔時(shí)，應(yīng)及時(shí)手術(shù)修補(bǔ)[42]。白內(nèi)障摘除手術(shù)宜在炎癥控制后2～3個(gè)月進(jìn)行，且以角膜切口為妥。

6 預(yù)后

鞏膜炎預(yù)后與炎癥部位、類型、病因、診治是否及時(shí)有效以及并發(fā)癥等因素密切相關(guān)。表層鞏膜炎不影響視力，預(yù)后良好。壞死性鞏膜炎頑固難治，并發(fā)癥多，使用藥物副作用大，預(yù)后較差。不過及時(shí)、有效的治療還是能挽救視力或保存眼球。

7 結(jié)語

鞏膜炎為少見疾病。Watson等[4]40多年前提出的鞏膜炎分類，目前仍然有效地指導(dǎo)著臨床。而且隨著實(shí)驗(yàn)方法的進(jìn)步，影像及治療學(xué)的發(fā)展，使一些難治性鞏膜炎看到了前景。眼科醫(yī)師應(yīng)掌握鞏膜炎的診治，并在此征途上繼續(xù)邁進(jìn)。

志謝：感謝復(fù)旦大學(xué)附屬眼耳鼻喉科醫(yī)院陳倩醫(yī)師為本文提供了大部分圖片。