朱乾渺，吳 偉

(南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院/江蘇省人民醫(yī)院神經(jīng)外科，江蘇 南京 210029)

煙霧病是一種進展性疾病，表現(xiàn)為雙側(cè)頸內(nèi)動脈末端及大腦前、中動脈慢性、進行性狹窄或閉塞，繼發(fā)顱底異常煙霧狀血管形成，由日本學(xué)者于1969年首次提出[1]。實施顱內(nèi)外段血管搭橋術(shù)是治療煙霧病伴腦缺血和/或腦出血的標準術(shù)式，該術(shù)式將顱外系統(tǒng)的動脈血在外科干預(yù)下引向腦內(nèi)缺血區(qū)域，能預(yù)防缺血型煙霧病進一步腦血流量低灌注損傷，降低出血型患者再出血的風險；其中，顳淺動脈(superficial temporal artery，STA)—大腦中動脈(middle cerebral artery，MCA)吻合術(shù)聯(lián)合腦—硬腦膜—動脈血管融合一方面借助直接手術(shù)搭橋改善缺血區(qū)域血供，另一方面聯(lián)合間接搭橋為腦組織的遠期血供提供保障[2-3]。盡管血管吻合形成了相對小流量的血流重建，但仍未能減少術(shù)后高灌注綜合征(cerebral hyperperfusion syndrome，CHS)的發(fā)生。有研究證實，相較于煙霧病術(shù)后缺血型或出血型卒中、吻合血管遠期閉塞、創(chuàng)口愈合不佳及感染等并發(fā)癥，術(shù)后CHS具有較高的發(fā)生率和致殘率，故了解煙霧病血管搭橋術(shù)后高灌注相關(guān)癥狀及發(fā)病機制，同時采取適當有效的預(yù)防措施，對患者的術(shù)后康復(fù)具有積極意義[4]。以往研究對煙霧病術(shù)后CHS的回顧性分析及影像學(xué)中核磁顯像方面未進行深入探討[5-6]，鑒于此，本文就術(shù)后CHS的臨床表現(xiàn)、危險因素、發(fā)病機制、影像學(xué)評估、治療與預(yù)后等方面進行如下綜述，以期為其臨床治療提供參考。

1 煙霧病術(shù)后CHS的臨床表現(xiàn)

煙霧病術(shù)后CHS是基于顱內(nèi)動靜脈畸形切除術(shù)后正常灌注壓突破的理論提出，表現(xiàn)為吻合區(qū)域腦血管血流量的急劇增加，遠超過腦組織的代謝需要[7-8]。日本Uno等[9]首次以病例形式報道煙霧病顱內(nèi)外血管搭橋術(shù)后CHS，1例成年女性煙霧病患者于術(shù)后2 d出現(xiàn)對側(cè)肢體偏癱及失語，影像學(xué)證實術(shù)區(qū)腦組織水腫，血流動力學(xué)提示術(shù)區(qū)局部血流高灌注表現(xiàn)。術(shù)后CHS的臨床表現(xiàn)與手術(shù)吻合部位的腦組織解剖功能分區(qū)相對應(yīng)，主要有短暫性失語、構(gòu)音障礙、對側(cè)面部及上肢麻木，多在術(shù)后1周或更短時間內(nèi)發(fā)作，且2周內(nèi)基本恢復(fù)正常[10]。煙霧病術(shù)后CHS通常會導(dǎo)致局灶性神經(jīng)癥狀，但是這種癥狀并不能明確地歸因于局部腦血流量的過度增加，有可能是腦缺血樣改變導(dǎo)致。局灶性神經(jīng)功能缺損一般預(yù)后較好，但仍有少數(shù)病例發(fā)展為遲發(fā)性腦出血和/或蛛網(wǎng)膜下腔出血[11]。亦有文獻報道，術(shù)后CHS伴癲癇樣發(fā)作在兒童患者中較為常見，且多數(shù)患者因癲癇起病確診為煙霧病，血管搭橋術(shù)后癲癇再發(fā)生率及嚴重程度與術(shù)前癲癇病程有關(guān)[12-14]。據(jù)相關(guān)文獻報道，煙霧病血管搭橋術(shù)后CHS的發(fā)生率為11.3%～22.3%，且包括出血在內(nèi)的腦血流CHS的發(fā)生率成人高于兒童，可能是成人的側(cè)支代償血管相較于兒童脆性增加且彈性下降，當顱內(nèi)外血管即時重建術(shù)后出現(xiàn)較大的血流量改變時，誘發(fā)嚴重的高灌注癥狀[15]。有學(xué)者認為，術(shù)后高灌注癥狀伴術(shù)區(qū)低血流量現(xiàn)象有可能是因為術(shù)后即刻高灌注導(dǎo)致血管源性水腫，而水腫反應(yīng)間接誘導(dǎo)了缺血樣改變并伴高灌注反應(yīng)的癥狀[16-17]。鑒于煙霧病患者術(shù)后血管流量多維度監(jiān)測融合不明確，多中心、大樣本量的臨床研究較少，部分高灌注特征很難與其他并發(fā)癥區(qū)分。

2 煙霧病血管搭橋術(shù)后CHS的危險因素

既往臨床研究中，影響術(shù)后CHS的危險因素一直是臨床研究的熱點。Fujimura等[18]發(fā)現(xiàn)，以出血為首發(fā)癥狀和/或成人煙霧病患者術(shù)后出現(xiàn)CHS的風險較高，建議圍術(shù)期對患者進行腦血流灌注檢查。進一步研究發(fā)現(xiàn)，優(yōu)勢半球的區(qū)域搭橋和過于纖細的受體血管與術(shù)后CHS的發(fā)生有一定關(guān)聯(lián)，同時該研究認為應(yīng)用米諾環(huán)素結(jié)合精準個性化的血壓控制可以很好地預(yù)防術(shù)后CHS的發(fā)生[19]。結(jié)合影像學(xué)評估發(fā)現(xiàn)，術(shù)前腦組織低灌注狀態(tài)及術(shù)后短期內(nèi)相對于同側(cè)小腦半球術(shù)區(qū)急性血流量增長率高于閾值是術(shù)后CHS重要的獨立危險因素[20]。Kazumata等[21]研究發(fā)現(xiàn)，年齡過大是煙霧病術(shù)后CHS的危險因素，且局部腦皮質(zhì)血流量高于基準值15%并伴有血流動力學(xué)不穩(wěn)定能較為準確地預(yù)測CHS。

3 術(shù)后CHS的病理機制

煙霧病患者由于長期腦缺血缺氧、腦皮層表面原生血管萎縮、新生微血管數(shù)量明顯代償性增加及異常擴張分布，使得周圍血管阻力降低，一定程度上改善了腦局部血流灌注，但總體的腦血流量相對不足[10]。因此，缺血型煙霧病患者的病程長短對術(shù)后高灌注現(xiàn)象的發(fā)生起到一定的預(yù)測作用[4，22]。此外，代償血管自身調(diào)節(jié)能力受損可影響微血管血流循環(huán)通過時間，引起血管源性水腫及血管通透性增高，從而誘發(fā)術(shù)后CHS發(fā)生。既往研究發(fā)現(xiàn)，術(shù)前腦氧攝取分數(shù)及腦血容量指標相對較高，提示術(shù)后高灌注癥狀發(fā)生，從側(cè)面可以推斷出腦組織已啟動2種主要的代償機制進行代償，即通過擴張阻力血管管徑及增加腦氧攝取能力以適應(yīng)長期低灌注，進一步證實血管搭橋術(shù)后血流灌注量差值已超出了受體血管的承載能力[10，23-24]。而影像學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，煙霧病血管搭橋術(shù)后高灌注患者常常出現(xiàn)術(shù)區(qū)對側(cè)小腦半球代謝性血流量降低，可預(yù)測術(shù)后高灌注反應(yīng)的嚴重程度，作為預(yù)測CHS的影像學(xué)指標[25]。另外，一氧化氮的生物活性維持對于腦血管的自身調(diào)節(jié)具有重要的作用，而缺血后高灌注所引發(fā)的氧化應(yīng)激抵消了一氧化氮的生物活性，同時也在一定程度上導(dǎo)致血管內(nèi)皮細胞功能障礙和血管自我調(diào)節(jié)能力的受損。氧自由基清除劑曾被報道用于治療血管搭橋術(shù)后引發(fā)的不良反應(yīng)，推測氧化應(yīng)激及炎癥反應(yīng)可能參與腦缺血再灌注損傷，間接導(dǎo)致血管通透性改變，引發(fā)短暫的神經(jīng)癥狀及相關(guān)術(shù)后高灌注癥狀；而腦缺血高灌注損傷通過釋放多種炎癥因子和趨化因子觸發(fā)炎癥級聯(lián)反應(yīng)，導(dǎo)致血腦屏障受損，尤其是白細胞介素-1的增加可影響血管的舒張和收縮，誘發(fā)術(shù)后高灌注時血管的調(diào)節(jié)障礙[18，26]。

4 CHS的臨床研究進展及預(yù)測機制

CHS伴微血管內(nèi)皮細胞功能受損、炎癥及氧化應(yīng)激現(xiàn)象，細胞水平表現(xiàn)為血腦屏障的易損性。一項單中心回顧性分析發(fā)現(xiàn)，煙霧病患者術(shù)前血液中較高的血小板數(shù)與血管搭橋術(shù)后CHS存在一定的相關(guān)性，但仍需大樣本量加以佐證[27]。

有研究發(fā)現(xiàn)，煙霧病患者術(shù)前較高的血細胞比容及較低的血清總蛋白水平可作為預(yù)測術(shù)后CHS發(fā)生的血清學(xué)指標，較高的血細胞比容導(dǎo)致橋血管吻合區(qū)域出現(xiàn)微循環(huán)靜脈充血，繼而出現(xiàn)短暫性的腦血容量增加及局部充血，從而誘發(fā)CHS；而血清總蛋白水平的改變直接影響血管內(nèi)滲透壓，誘導(dǎo)血清中基質(zhì)金屬蛋白酶-9及血管內(nèi)皮生長因子聚集，影響血腦屏障的穩(wěn)定性，從而導(dǎo)致CHS[28-29]。亦有研究發(fā)現(xiàn)，相對于對照組，煙霧病患者血清中基質(zhì)金屬蛋白酶-9高表達，提示一種膠原酶參與腦血管血腦屏障的破壞，此項機制的發(fā)現(xiàn)為后續(xù)的藥物治療提供相關(guān)依據(jù)[11，30]。此外，煙霧病術(shù)后短暫性神經(jīng)功能衰減的發(fā)生率在更年期絕經(jīng)女性群體中相對較高，提示雌激素水平可能是影響術(shù)后CHS的因素之一，分析原因可能為血管的舒張收縮效應(yīng)取決于b-雌激素受體的基因組作用，該受體激活一氧化氮合酶并促進一氧化氮的產(chǎn)生，從而調(diào)節(jié)血管的反應(yīng)性，而更年期女性患者術(shù)后CHS的血管內(nèi)皮反應(yīng)性較差，從而加劇血流重建術(shù)后的灌注紊亂[10，31]。

5 煙霧病術(shù)后CHS的影像學(xué)評估

圍術(shù)期通過影像學(xué)手段及早發(fā)現(xiàn)高灌注癥狀對預(yù)防嚴重并發(fā)癥的發(fā)生具有重要意義。CHS在影像學(xué)上表現(xiàn)為術(shù)區(qū)血流高灌注伴腦血流量和腦血容量增加，同時腦氧攝取分數(shù)急劇下降和腦氧代謝率的提高，且術(shù)前PET評估腦氧攝取分數(shù)的增加是術(shù)后高灌注的危險因素[32]。雖然局部血流量改變可作為腦血流高灌注的影像學(xué)評估指標，但是在流量數(shù)值的臨界值方面仍存在爭議。既往研究表明，術(shù)后局部血流量相對于術(shù)前基礎(chǔ)值增加超過100%，提示高灌注癥狀發(fā)生[32]。一項研究表明，局部血流量較基線水平增加15%就能出現(xiàn)短暫性的神經(jīng)功能癥狀[21]。2019年，Tashiro等[33]結(jié)合鎮(zhèn)靜條件下的血流增加參考值和相關(guān)研究成果提出，局部血流較基線水平增加50%可作為術(shù)后高灌注癥狀評估的標準。由于大多數(shù)高灌注癥狀發(fā)生于術(shù)后2～6 d，術(shù)后及時進行血流動力學(xué)參數(shù)分析對于CHS機制研究及預(yù)判風險有重要臨床意義，有學(xué)者建議在煙霧病血管搭橋術(shù)后24 h內(nèi)常規(guī)進行腦血流動力學(xué)檢查[11,34]。

5.1 CT灌注成像及核磁灌注加權(quán)成像

目前臨床上較常使用CT灌注成像(CT perfusion，CTP)及磁共振灌注加權(quán)成像(perfusion-weighted imaging，PWI)對煙霧病患者手術(shù)前后腦血流狀態(tài)進行評估。其中CTP通過生成圖像參數(shù)偽彩圖，獲知腦血流量、腦血容量、平均通過時間及達峰時間，進而定量評估圍術(shù)期高灌注情況。而PWI憑借腦血流變化敏感參數(shù)平均通過時間及延遲時間評估圍術(shù)期高灌注，其相對于CTP在評估異常灌注方面更有優(yōu)勢，并且規(guī)避了CTP的輻射危害及碘過敏的使用禁忌，應(yīng)用前景更加廣泛[35]。

5.2 單光子發(fā)射斷層顯像技術(shù)

單光子發(fā)射斷層顯像技術(shù)(single photone mission computed tomography,SPECT)是常用的腦功能評價手段，相較于CTP，其優(yōu)點在于所使用的示蹤劑99mTC-HMPAO或123I-IMP-ARG可單向通過血腦屏障進入腦組織，期間利用伽馬射線測定示蹤劑，并結(jié)合動態(tài)斷層圖像采集及校正，獲得局部腦血流量，從而判斷高灌注現(xiàn)象的發(fā)生，且該放射性物質(zhì)能夠很快代謝，在短時間重復(fù)給藥的情況下不影響圖像質(zhì)量；但其缺點在于圖像的分辨率低，若缺乏骨性標志則難以定位[36]。

5.3 核磁影像

近年來，腦核磁影像技術(shù)不斷發(fā)展，已逐漸成為煙霧病術(shù)后隨訪的主要診療手段，其相較于DSA具有如下優(yōu)勢：①核磁影像數(shù)據(jù)經(jīng)計算機處理可獲取目標區(qū)域的血流動力學(xué)參數(shù)信息從而定量評估，較DSA的黑白單一顯影有優(yōu)勢；②相較于DSA的動脈穿刺，核磁影像僅通過靜脈注射對比劑或不需要注射對比劑的動脈自旋標記灌注成像的無創(chuàng)優(yōu)勢，規(guī)避了穿刺操作可能引發(fā)的并發(fā)癥和X射線電離輻射；③核磁影像的高分辨率結(jié)合相關(guān)平掃信息分析，可獲取更多血流灌注異常區(qū)域的解剖信息。

有研究證實，采用相位對比磁共振影像技術(shù)測定頸內(nèi)外動脈、椎動脈及顳淺動脈的平均血流速度、平均血流量及血管壁興趣區(qū)域面積可預(yù)測術(shù)后CHS的發(fā)生[37]。近年來，MR三維動脈自旋標記灌注成像作為新興的檢測手段，通過標記腦血流內(nèi)水分子，經(jīng)過預(yù)設(shè)的延遲時間，同時進行信號采集，完成標記信號間減影處理，軟件處理后形成腦血管灌注成像，從而對高灌注的表征進行定量分析，因該檢查手段無需注射造影劑，可用于對含碘或含軋造影劑過敏的患者，適用面廣，安全無創(chuàng)[38-39]。

5.4 PET輔助成像

PET腦灌注成像技術(shù)主要通過反映細胞代謝水平進而評估腦組織局部氧代謝及血容量水平，為術(shù)后及時發(fā)現(xiàn)CHS提供有效途徑。近年來，有學(xué)者通過PET影像對煙霧病患者進行對照研究發(fā)現(xiàn)，血管搭橋術(shù)后高灌注急性發(fā)作患者較進展緩慢患者存在明顯的認知障礙改變[24]；亦有學(xué)者結(jié)合成像中放射性缺損現(xiàn)象判斷手術(shù)療效并把握手術(shù)適應(yīng)證[40]，為術(shù)后CHS管理提供理論依據(jù)。鑒于該成像技術(shù)對放射性核素示蹤標記的依賴及高成本操作的瓶頸，且顯像缺乏正常組織對照，有待大范圍的臨床研究驗證。

5.5 氙-CT腦血管灌注成像

氙憑借其惰性氣體的特征吸收X射線，被人體吸入后能通過血腦屏障且回血后可被快速吸收，借助CT值計算可反映出腦血流量的參數(shù)變化，多被用于評估腦血流灌注。有學(xué)者借助氙-CT能安全有效地測量出腦組織局部血流變化，客觀反映煙霧病患者術(shù)后側(cè)支血管代償情況，對術(shù)后CHS的評估提供支持[41-42]。但該成像技術(shù)參數(shù)單一，血流量數(shù)值的評估受氙氣吸入濃度影響，部分患者在吸入氙氣后會出現(xiàn)惡心、嘔吐等副作用，且圖像受到顱骨偽影影響導(dǎo)致對顱底后循環(huán)血流量評估欠佳，近年來正逐漸被MR灌注所取代。

5.6 術(shù)中血管超聲及吲哚菁綠顯像造影

早在1985年就有學(xué)者采用經(jīng)顱多普勒超聲無創(chuàng)且實時地對顱內(nèi)外血管搭橋術(shù)后腦表面進行血流動力學(xué)評估，分析大腦中動脈及顳淺動脈的平均血流速度、峰值血流速度及舒張末期血流速度，結(jié)合搏動指數(shù)和波譜形態(tài)，在預(yù)測及診斷術(shù)后血流異常灌注方面有一定的研究前景[43-45]。吲哚菁綠顯像技術(shù)作為術(shù)中即時檢測手段，結(jié)合蔡司FLOW800軟件可用于預(yù)測術(shù)后高灌注。近期，有研究通過術(shù)中超聲及吲哚菁綠顯影評估搭橋前后橋血管血流量變化差值和即時腦皮層表面受體血管灌注面積參考系，結(jié)合一定的數(shù)據(jù)處理，提出血流量變化可預(yù)測術(shù)后CHS的發(fā)生，推動術(shù)中橋血管區(qū)域即時顯像的定量化研究發(fā)展[46-47]。

5.7 腦電圖及腦血氧飽和度術(shù)中監(jiān)測

腦電圖檢查被廣泛用于腦網(wǎng)絡(luò)神經(jīng)元電活動檢測。鑒于腦血流灌注異常引發(fā)CHS，結(jié)合腦電圖可以輔助推測腦組織血流量變化，對于評估患者預(yù)后及預(yù)測CHS發(fā)生有一定作用。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，血管搭橋術(shù)后，腦影像提示術(shù)區(qū)腦組織局部血流量增加，腦電圖提示β波譜功率和局灶血流變化與患者出現(xiàn)CHS癥狀有關(guān)[48]。腦血氧飽和度指標可用于評估腦血流動力學(xué)研究，有研究發(fā)現(xiàn)術(shù)后CHS常伴局部腦血氧飽和度升高，結(jié)合SPECT影像提供參考系，有一定的敏感性和特異性，該方法便捷且即時、有效，因而在頸動脈分叉處血管血運重建術(shù)中運用廣泛；但由于其探查點局限于前額，極大程度限制了對煙霧病患者大腦中動脈區(qū)域的監(jiān)測，有待后續(xù)研究改良[49]。

6 CHS臨床管理

6.1 血壓管理

煙霧病患者由于長期缺血，其血管自身調(diào)節(jié)能力逐漸喪失，血管搭橋術(shù)后針對高灌注癥狀最直接的處理方法是合理地控制血壓[10]。降低血壓一定程度上能緩解血管搭橋術(shù)后高灌注反應(yīng)，但過度降低血壓及術(shù)后液體量欠缺極有可能導(dǎo)致圍術(shù)期急性腦組織缺血梗死。有學(xué)者建議將收縮壓控制在110～130 mmHg(喚醒狀態(tài)下)，能明顯降低顳淺動脈—大腦中動脈旁路手術(shù)后高灌注的發(fā)生率[11]。

6.2 氧自由基清除輔助用藥及米諾環(huán)素的應(yīng)用

鑒于高灌注癥狀的產(chǎn)生伴氧自由基的大量生成，有學(xué)者認為可適當使用氧自由基清除劑，如圍術(shù)期使用依達拉奉可在一定程度上抑制過度氧化，減輕腦血腫，對血管內(nèi)皮細胞起到保護作用。同時，適當?shù)氖褂妹撍畡┛梢詼p輕CHS誘發(fā)的血管性水腫反應(yīng)[10]。米諾環(huán)素鹽酸鹽是一種神經(jīng)保護類抗生素，其機理在于針對性地阻止基質(zhì)金屬蛋白酶-9的激活，能有效減輕炎癥級聯(lián)反應(yīng)，且基質(zhì)金屬蛋白酶-9是促進腦缺血再灌注后腦組織水腫和出血的重要影響因子。有研究認為在合理控制血壓的前提下，米諾環(huán)素鹽酸鹽用于治療性預(yù)防術(shù)后高灌注，可降低術(shù)后CHS的發(fā)生率和相關(guān)缺血性卒中風險[11]。

6.3 麻醉誘導(dǎo)管理

有文獻報道，煙霧病術(shù)后患者吸入七氟烷能抑制炎癥反應(yīng)及抗氧化應(yīng)激，起到神經(jīng)保護性作用，從而降低術(shù)后CHS的發(fā)生率，但具體的藥物劑量、藥物維持時間、七氟烷的吸入頻率及不同靜脈麻醉鎮(zhèn)定劑的誘導(dǎo)缺乏個性化指標[26]。

7 展望

血管搭橋術(shù)是目前煙霧病患者的主要治療方式，其通過改善腦組織的血流灌注，降低患者遠期卒中的發(fā)生率[3]，但術(shù)后并發(fā)癥的有效預(yù)測及管理等問題仍需要進一步探討。煙霧病診療需要完善多學(xué)科團隊協(xié)作，圍術(shù)期聯(lián)合應(yīng)用多種影像手段及時發(fā)現(xiàn)CHS和術(shù)后有效的臨床管理對預(yù)防并發(fā)癥的發(fā)生有重要意義。相信在不久的將來，煙霧病術(shù)后CHS的臨床表征及量化標準的統(tǒng)一、術(shù)后CHS的臨床流程化管理及相關(guān)認知功能研究的完善將有助于患者的轉(zhuǎn)歸及康復(fù)。