武文婧，陳 康，黎海濤，張 楊，楊偉業(yè)

(1.陸軍軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院放射科，重慶 400038；2.重慶市中醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，重慶 400011)

腦微出血(cerebral microbleeds,CMBs)是指被正常腦組織或接近正常腦組織所包圍的小點(diǎn)狀慢性血液代謝產(chǎn)物(含鐵血黃素)[1]，屬于放射學(xué)概念，是腦小血管病典型影像學(xué)表現(xiàn)之一[2]，在磁共振影像上表現(xiàn)為一種小而圓的血管周圍間隙的低信號(hào)灶，可通過梯度回波序列(gradient echo，GRE)或磁敏感加權(quán)成像(susceptibility weighted imaging，SWI)檢測(cè)。隨著高場(chǎng)強(qiáng)磁共振成像系統(tǒng)和專用成像序列的廣泛應(yīng)用，CMBs的檢出率大幅提高，可被偶然發(fā)現(xiàn)或在特定病理學(xué)中觀察到，其分布特點(diǎn)、數(shù)量及臨床意義各有不同。研究顯示，CMBs與出血性和缺血性卒中有關(guān)，也與認(rèn)知功能惡化和癡呆的風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)，可能在血管性認(rèn)知障礙中起著關(guān)鍵作用[3-4]。目前CMBs對(duì)認(rèn)知功能損害的機(jī)制尚不明確，其引起的認(rèn)知損害，不同研究的結(jié)論也存在差異，CMBs導(dǎo)致的認(rèn)知功能障礙已引起了人們的廣泛關(guān)注[5-6]。臨床醫(yī)師對(duì)CMBs的理解還不夠深入，對(duì)其臨床意義的認(rèn)識(shí)也存在爭(zhēng)議。本文就CMBs的臨床及影像學(xué)研究進(jìn)展作如下綜述，旨在為伴發(fā)腦微出血灶的臨床相關(guān)疾病的治療及決策提供一定參考。

1 CMBs的發(fā)生機(jī)制

腦小血管病是與遠(yuǎn)端軟腦膜和腦內(nèi)血管病理改變相關(guān)的腦實(shí)質(zhì)損傷，CMBs屬于腦小血管病變。有研究發(fā)現(xiàn)，CMBs可發(fā)生于腦內(nèi)任何部位，且不同部位的發(fā)生機(jī)制可能不同[7]。顱內(nèi)少量的CMBs一般不會(huì)引起明顯的臨床癥狀，但隨著CMBs增多，可逐漸引起短暫性局灶神經(jīng)功能障礙、認(rèn)知功能障礙及癡呆等，可能與微出血部位腦組織直接損傷及鄰近腦組織功能紊亂有關(guān)[7]。CMBs的發(fā)生與高齡、高血壓、低膽固醇、手術(shù)等危險(xiǎn)因素密切相關(guān)，年齡越大，CMBs檢出率越高；高血壓因易引起血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，是CMBs最相關(guān)的危險(xiǎn)因素；高密度脂蛋白膽固醇增加可導(dǎo)致CMBs的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加；而三酰甘油與CMBs的發(fā)生呈負(fù)相關(guān)；心腦血管手術(shù)可增加CMBs的發(fā)生率[7-8]。載脂蛋白E(apolipoprotein E，ApoE)ε4等位基因是促進(jìn)CMBs發(fā)展的主要遺傳學(xué)因素[9]。CMBs的發(fā)病機(jī)制目前尚未完全明確，現(xiàn)階段關(guān)于CMBs的實(shí)驗(yàn)研究主要是基于腦小血管病與腦卒中的關(guān)系，尚缺乏對(duì)CMBs的獨(dú)立研究。新發(fā)的CMBs在急性缺血性卒中后發(fā)展迅速，基線CMBs和嚴(yán)重的腦小血管病是新發(fā)CMBs發(fā)展的預(yù)測(cè)因子。研究認(rèn)為血腦屏障受損、內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙、新生血管形成、基因多態(tài)性等與CMBs的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，炎癥、氧化應(yīng)激等也參與其中[10-11]，推測(cè)CMBs復(fù)雜的發(fā)生機(jī)制間可能存在相互交叉。未來可通過擴(kuò)大臨床研究樣本量，聯(lián)合動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、神經(jīng)影像學(xué)、腦脊液病理學(xué)等方法來進(jìn)一步明確CMBs的病理生理機(jī)制。

2 CMBs的神經(jīng)影像學(xué)特點(diǎn)

CMBs是腦小血管病的影像學(xué)表現(xiàn)之一，在T2*加權(quán)梯度回波或磁敏感加權(quán)成像上表現(xiàn)為小的(直徑≤10 mm)、低強(qiáng)度的(黑色)、圓形或卵圓形的影像。CMBs與特定的組織病理學(xué)發(fā)現(xiàn)有密切聯(lián)系，是一種亞臨床的終末期微小血管病變導(dǎo)致的含鐵血黃素沉積[1,12]，代表了之前的出血病灶。CMBs可通過以下MRI影像特點(diǎn)確定：①形狀，T2*加權(quán)梯度回波序列和相關(guān)的MRI序列呈小圓形或卵圓形、邊界清楚、均質(zhì)性、低信號(hào)或信號(hào)缺失灶，對(duì)磁化效應(yīng)敏感；②大小，直徑2～5 mm，最大不超過10 mm；③分布，最常見于大腦皮質(zhì)和皮質(zhì)下區(qū)，其次為基底節(jié)區(qū)、丘腦、小腦、腦干；④T2*加權(quán)梯度回波序列上顯示高光溢出效應(yīng)，即微量出血面積比實(shí)際含鐵血黃素沉積面積大。

以往常規(guī)影像學(xué)檢查很難發(fā)現(xiàn)CMBs病灶，隨著高場(chǎng)強(qiáng)和新的磁共振成像技術(shù)(如三維梯度回波T2*加權(quán)成像和SWI成像)的廣泛應(yīng)用，CMBs的檢出率越來越高。通常，CMBs的檢出率隨著場(chǎng)強(qiáng)的增加而增加，在1.5 T或3.0 T場(chǎng)強(qiáng)MR檢查時(shí)，CMBs的檢出率為48%～89%，在超高場(chǎng)強(qiáng)(7.0 T及以上)時(shí)，檢測(cè)出CMBs的靈敏度進(jìn)一步提高[13-14]。一項(xiàng)研究顯示，在7.0 T場(chǎng)強(qiáng)時(shí)，高達(dá)44%的健康對(duì)照參與者和78%的阿爾茨海默病患者存在CMBs[15]。MRI參數(shù)的選擇不同也可能直接影響CMBs的檢出，包括磁場(chǎng)強(qiáng)度、脈沖序列、序列參數(shù)、空間分辨率、圖像后處理技術(shù)等[16]。盡管MRI是目前檢測(cè)CMBs較有效的手段，但是尚無公認(rèn)的鑒別CMBs的最優(yōu)MRI參數(shù)。SWI是目前體內(nèi)檢測(cè)分析CMBs最敏感的方法，不僅能檢測(cè)出更多的CMBs，而且還能檢測(cè)到較小的CMBs，可與組織學(xué)研究發(fā)現(xiàn)的微小毛細(xì)血管周的含鐵血黃素沉積相互印證，為其提供直觀的影像[12]。原則上，在磁敏感序列上發(fā)現(xiàn)的CMBs低信號(hào)面積應(yīng)該遠(yuǎn)大于在組織病理學(xué)上發(fā)現(xiàn)的相應(yīng)含鐵血黃素沉積面積。盡管SWI較傳統(tǒng)的T2*加權(quán)梯度回波序列提高了對(duì)CMBs的檢出率，但其檢出率是否與CMBs的腦標(biāo)本組織學(xué)檢查結(jié)果一致尚不清楚，因?yàn)槟壳斑€缺少CMBs相關(guān)的腦標(biāo)本組織學(xué)檢查結(jié)果與SWI相關(guān)性的研究，同時(shí)也需要更多的研究明確SWI在腦小血管病診斷中的作用。

目前臨床上常采用CMBs解剖學(xué)評(píng)分量表評(píng)估不同解剖部位CMBs的分布情況，但其未區(qū)分CMBs的大小[17]；而采用CMBs觀測(cè)量表可評(píng)估CMBs大小，但其未將CMBs細(xì)分至具體的腦葉[18]，這2種評(píng)價(jià)方式相互補(bǔ)充。CMBs的嚴(yán)重程度可通過計(jì)算全腦CMBs的總數(shù)來分級(jí)：0級(jí)，無CMBs；1級(jí)，CMBs為1～5個(gè)；2級(jí)，CMBs為6～15個(gè)；3級(jí)，CMBs>15個(gè)，一般CMBs>15個(gè)即為重度CMBs[19]。通過上述評(píng)價(jià)方式，臨床醫(yī)師可對(duì)CMBs的分布及數(shù)量有更具體的認(rèn)識(shí)，有利于進(jìn)一步擬訂治療方案。未來還需要建立更好的CMBs評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)，以滿足日益增加的臨床需求。

所有的順磁性物質(zhì)均可引起磁敏感偽影，一些病變的大小和形態(tài)與CMBs高度相似而需加以鑒別。SWI磁化率圖像上小的鈣化灶也可以呈黑點(diǎn)樣表現(xiàn)，臨床上可通過相位圖來加以鑒別，因?yàn)殁}是反磁性，鐵是順磁性，兩者具有相反的相移。MRI上需要與微出血灶鑒別的主要有兩大類病變：富含血液和血液降解產(chǎn)物的病變及無血液成分的病變。臨床工作中，我們需要將CMBs與微小血管斷面、微動(dòng)脈瘤、小動(dòng)脈假性鈣化等加以鑒別，可聯(lián)合CT及MRA等多種檢查手段獲取更多的信息，從病變的大小、形狀、解剖學(xué)定位綜合分析判斷。

3 CMBs的臨床相關(guān)疾病

腦小血管病包含出血性和缺血性病變，雖然出血性病變是許多腦小血管病變的一部分，但是沒有純粹的出血性腦小血管病，所有的出血性腦小血管病均可能同時(shí)存在缺血性顱內(nèi)病變，因此，目前臨床對(duì)缺血性病變更為關(guān)注，對(duì)出血性病變關(guān)注相對(duì)較少。近年來歸因于腦小血管病的病變數(shù)量逐漸增多，其分類也隨之?dāng)U大。臨床上，CMBs常見于高血壓性動(dòng)脈病和腦淀粉樣血管病患者，也可見于其他疾病患者及少數(shù)正常人群。

高血壓作為臨床常見的疾病之一，易導(dǎo)致皮質(zhì)和皮質(zhì)下小動(dòng)脈/微動(dòng)脈硬化，引起脂透明質(zhì)增多癥和纖維透明質(zhì)增多癥，損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞，與CMBs的發(fā)生、發(fā)展尤其相關(guān)。在MRI上，高血壓通常與深部腦出血、CMBs、基底節(jié)區(qū)擴(kuò)大的血管周圍間隙、梗死(尤其是腔隙，易發(fā)生于基底節(jié)區(qū)和腦干)和腦白質(zhì)高信號(hào)有關(guān)。有研究顯示，CMBs傾向于發(fā)生在深部灰質(zhì)和腦干中，較少發(fā)生在小腦或呈腦葉分布[7，20]。

腦淀粉樣血管病是由β-淀粉樣蛋白在皮質(zhì)動(dòng)脈和軟腦膜動(dòng)脈壁上積聚引起。在MRI上，腦淀粉樣血管病與腦葉的出血、腦葉CMBs、腦皮質(zhì)表面鐵沉積、梗死、半卵圓中心血管周圍間隙擴(kuò)大、皮質(zhì)/皮質(zhì)下萎縮和腦白質(zhì)高信號(hào)有關(guān)[21]。CMBs早期主要存在于大腦皮層，隨病情進(jìn)展可累及深部灰質(zhì)和腦干，較少累及小腦，小腦CMBs可在終末期觀察到，磁共振T2WI或SWI顯示為廣泛的皮質(zhì)微出血或?qū)嵸|(zhì)出血。有研究發(fā)現(xiàn)，CMBs優(yōu)先聚集在腦淀粉樣血管病患者淀粉樣蛋白濃集區(qū)域，無癥狀老年受試者的β-淀粉樣蛋白沉積與腦葉CMBs顯著相關(guān)，通過檢測(cè)腦淀粉樣血管病患者的β-淀粉樣蛋白沉積及CMBs，可能對(duì)疾病檢測(cè)和未來治療策略具有重要價(jià)值[22-23]。

目前研究發(fā)現(xiàn)，除了高齡、高血壓、腦淀粉樣血管病易導(dǎo)致CMBs外，其他內(nèi)科疾病、藥物(如抗栓藥物等)及手術(shù)因素(如頸動(dòng)脈支架術(shù)等)也可導(dǎo)致CMBs。一些遺傳性腦小血管病(如COL4A1和COL4A2基因突變、法布里病、彈性假黃瘤)、家族性多發(fā)性海綿狀血管瘤綜合征以及Tangier病等均可有微出血的表現(xiàn)；CMBs少見報(bào)道于心臟黏液瘤、體外膜肺氧合、血管炎、凝血病與抗凝治療、危重病相關(guān)CMBs等[24-25]。顱內(nèi)若是發(fā)現(xiàn)多發(fā)的微出血灶，可能會(huì)增加抗凝、抗聚集和溶栓治療過程中出血的風(fēng)險(xiǎn)，需要加以警惕和重視。近年與CMBs相關(guān)的各種少見病因文獻(xiàn)報(bào)道，部分病變臨床特征如下：常染色體顯性遺傳病合并皮質(zhì)下梗死和白質(zhì)腦病(cerebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy，CADASIL)是一種遺傳綜合征，表現(xiàn)為由NOTCH3蛋白突變引起的血管病變或癡呆。CADASIL通過內(nèi)皮血栓升高蛋白水平導(dǎo)致內(nèi)皮功能障礙，從而引發(fā)CMBs，其發(fā)生率為31%～73%，易發(fā)于40歲以上的患者，通常位于丘腦，CMBs的分布和負(fù)荷可能是CADASIL患者癥狀性卒中風(fēng)險(xiǎn)的重要影像標(biāo)志物[26]。法布里病是一種由α-半乳糖苷酶的A基因突變引起的X連鎖溶酶體儲(chǔ)存障礙性疾病，其CMBs無特定的MRI表現(xiàn)，影像上可在幕下(腦干或小腦)和/或幕上(基底節(jié)區(qū)、丘腦、腦室周圍白質(zhì)、皮質(zhì)下區(qū))觀察到[27]。彈性假黃瘤是一種遺傳性疾病，以進(jìn)行性鈣化和彈性纖維變性為特征，主要影響皮膚、眼睛、胃腸道和心血管系統(tǒng)，其腦部MRI特征包括腔隙性梗死、白質(zhì)高信號(hào)和CMBs[28]。50%以上的感染性心內(nèi)膜炎患者可能有CMBs，CMBs在腦內(nèi)分布位置不定，以腦葉多見，形狀和大小各異，可能代表化膿性血管炎或微血管亞急性炎癥過程,與感染性心內(nèi)膜炎增加血管的易損性有關(guān)[29-30]。心臟黏液瘤的神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥包括栓塞性梗死(由黏液瘤本身的碎片栓塞或表面血栓引起)、腦出血或微出血、慢性支氣管炎、動(dòng)脈瘤形成和腦轉(zhuǎn)移并形成腫塊[31]。顱腦外傷引起的CMBs常見于胼胝體、深部白質(zhì)纖維束和灰白質(zhì)交界處。白質(zhì)纖維束的微出血可能與彌漫性軸索損傷有關(guān),腦外傷后CMBs的存在可能是彌漫性軸索損傷的重要影像學(xué)標(biāo)志，與預(yù)后相關(guān)，可作為造成損傷的影像標(biāo)記物[32]。放療可導(dǎo)致彌漫白質(zhì)病變、腦萎縮以及血管損傷等多種腦部并發(fā)癥，血管損傷包括大血管損傷和毛細(xì)血管擴(kuò)張，會(huì)引起腦出血；放療所致的細(xì)胞毒性和血管源性水腫也可引起內(nèi)皮損傷，增加毛細(xì)血管的滲透性，導(dǎo)致CMBs[24]?？赡嫘院蟛磕X病綜合征(posterior reversible encephalopathy syndrome，PRES)本質(zhì)上是一種可逆性的血管源性水腫，伴急性神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，常由急劇的血壓波動(dòng)或細(xì)胞因子對(duì)血管壁的直接作用致內(nèi)皮損傷，血腦屏障被破壞，繼而引起腦水腫，顱內(nèi)出血的風(fēng)險(xiǎn)也相應(yīng)增高，在PRES患者腦內(nèi)?？蓹z測(cè)到微出血灶[25]。Moyamoya病(Moyamoya disease，MMD)是一種罕見的特發(fā)性閉塞性腦血管疾病，其特征是頸內(nèi)動(dòng)脈遠(yuǎn)端或近端分支的進(jìn)行性狹窄或閉塞，以及大腦底部廣泛的側(cè)支血管網(wǎng)，與腦梗死、腦出血和CMBs有關(guān)，因此CMBs可作為MMD未來腦出血的預(yù)測(cè)因子[33]。血管炎的典型特征包括血管不規(guī)則、節(jié)段性狹窄和閉塞，有別于動(dòng)脈粥樣硬化疾病。中樞神經(jīng)系統(tǒng)原發(fā)性血管炎通常累及中小動(dòng)脈，MRI表現(xiàn)為皮質(zhì)、皮質(zhì)下及深白質(zhì)、基底節(jié)區(qū)小或大的局灶性缺血和/或出血性病變(包括CMBs)[24]。一些廣泛的危重病相關(guān)的CMBs可能與呼吸衰竭導(dǎo)致的腦缺氧有關(guān)，腦微出血灶主要分布于皮質(zhì)旁白質(zhì)和胼胝體，其次是內(nèi)囊或后顱窩(腦干或小腦中腳)，皮質(zhì)、深部和腦室周圍白質(zhì)及深灰色核分布較少[34]。

4 CMBs的防治及預(yù)后

CMBs是一個(gè)腦小血管的出血性病理損傷過程，目前其原因未明，診斷依據(jù)以神經(jīng)影像學(xué)及臨床表現(xiàn)為主，但臨床表現(xiàn)不典型，甚至部分沒有臨床癥狀。CMBs的主要潛在危險(xiǎn)為認(rèn)知功能損害及癥狀性腦出血增加。目前CMBs的防治還在探索中，尚無一個(gè)成熟統(tǒng)一的共識(shí)或標(biāo)準(zhǔn)可循。CMBs的發(fā)生與心腦血管病的危險(xiǎn)因素密切相關(guān)，對(duì)于CMBs的防治關(guān)鍵在于控制相關(guān)危險(xiǎn)因素。從CMBs的發(fā)生機(jī)制上看，潛在的治療策略應(yīng)針對(duì)保護(hù)腦微血管內(nèi)皮功能及其結(jié)構(gòu)的完整性、防治血腦屏障破壞、抑制神經(jīng)炎性物質(zhì)釋放等方面,控制CMBs的危險(xiǎn)因素以及其風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估對(duì)于臨床治療CMBs具有重要的指導(dǎo)意義，早期明確診斷有助于改善患者長(zhǎng)期預(yù)后。

5 展望

近年來，CMBs已成為神經(jīng)學(xué)領(lǐng)域關(guān)注的重點(diǎn)，可能成為腦血管和神經(jīng)退行性疾病潛在的新病理機(jī)制。臨床影像學(xué)檢查方法的改進(jìn)使我們能夠更好地了解CMBs在各種腦部疾病中的發(fā)生情況。CMBs作為腦小血管病的重要影像學(xué)特征，其發(fā)生率、數(shù)目和分布均對(duì)腦缺血性事件相關(guān)腦出血風(fēng)險(xiǎn)具有重要預(yù)測(cè)價(jià)值。認(rèn)識(shí)及了解CMBs的常見及少見病因，不僅有助于更好地了解CMBs發(fā)生發(fā)展過程中的病理生理機(jī)制，也有助于臨床對(duì)相關(guān)疾病的診斷和預(yù)后的判斷，尤其對(duì)腦血管疾病的一級(jí)預(yù)防和二級(jí)預(yù)防至關(guān)重要。CMBs的程度可以作為判斷潛在疾病狀態(tài)的一個(gè)指標(biāo)。盡管人們對(duì)CMBs的研究和興趣不斷增加，但CMBs的確切發(fā)生機(jī)制、臨床意義、預(yù)后和治療等問題仍有待進(jìn)一步闡明。因此，未來還需要大規(guī)模的研究，結(jié)合更先進(jìn)的磁共振成像技術(shù)，系統(tǒng)、定量地評(píng)估預(yù)后。腦小血管病常常是多種影像表現(xiàn)交錯(cuò)存在，目前針對(duì)出血性腦小血管病的功能MRI研究還較少，將結(jié)構(gòu)和功能MRI結(jié)合起來，有助于了解其潛在的病理機(jī)制以及血管損傷和腦功能之間的關(guān)系。另外，7.0 T或更高場(chǎng)強(qiáng)的MRI在臨床的應(yīng)用，為診斷腦小血管病提供了廣闊前景，對(duì)早期診斷CMBs、病程跟蹤和預(yù)后觀察具有重要作用。